肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α)治疗强直性脊柱炎临床不良反应观察

《中国医学创新》第９卷第２８期（总第２３８期）２０１２年１０月　临历　与实践Ｌｉｎｃｈｕａｎｇｙｕｓｈｉｊｉａｎ　肿瘤坏死因子拮抗￣Ｉ］（ＴＮＦ一　）治疗强直性脊柱炎　临床不良反应观察　　．徐刚①　【摘要】目的：了解接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗强直性脊柱炎临床常见不良反应及少见不良反应。方法：本组选取了５０例强直性脊柱炎　患者接受肿瘤坏死因子拮抗剂（本组均选用上海中信科健公司产品益赛普）治疗，同时观察不良反应发生率及常见不良反应症状。结果：接受　肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的５０例患者发生首次不良反应的有８例，中长期不良反应５例。结论：生物制剂治疗强直性脊柱炎是安全有效的，　但应注意不良反应的发生及处置。　【关键词】脊柱炎；　强直性；　肿瘤坏死因子拮抗剂一０【；　安全性；　不良反应　Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　Ｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ－ａｌｐｈａ）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ　Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　Ｏｂｓｅｒｖｅｄ／ＸＵ　Ｇａｎｇ．ＨＭｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ，２０１２，９（２８）：０３７－０３８　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｌｅａｒｎ　ａｂｏｕｔ　ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒａｒｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｔａｋｉｎｇ　ｐｌａｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ　ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｍｅｔｈｏｄ：５０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｅｎｒｏｌｌｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｇｒｏｕｐ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ＴＮＦ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　Ｅｔａｎｅｒｅｅｐｔ　ｆｒｏｍ　Ｓｈａｎｇｈａｉ　ＣＰ　Ｇｎｏｊｉａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ，Ｌｔｄ）ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ　ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｏｆ　ｔｈｅ　５０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ＴＮＦ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ　ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，ｆｉｒｓｔ－　ｄｏｓａｇｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ　ｉｎ　ｅｉｇｈｔ　ｃａｓｅｓ　ａｎｄ　ｍｅｄｉｕｍ　ｏｒ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ　ｉｎ　５　ｃａｓｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ｕｓａｇｅ　ｏｆ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ　ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ　ｉｓ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ　ａｓ　ａ　ｓａｆｅ　ａｎｄ　ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ　ａｐｐｒｏａｃｈ，ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆｔｈｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ｃｏｎｃｅｒｎｅｄ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ；　Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ；Ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－ｃｘ　ｂｌｏｃｋｅｒ；　Ｓａｆｅｔｙ；　Ｕｎｔｏｗａｒｄ　ｅｆｆｅｃｔ　Ｆｉｒｓｔ－ａｕｔｈｏｒ’ｓ　ａｄｄｒｅｓｓ：Ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＸｕｚｈｏｕ　Ｄａｔｕｎ　Ｃｏａｌ　ａｎｄ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃｉｔｙ　Ｃｏｍｐａｎｙ。Ｘｕｚｈｏｕ　２２１６１１，Ｃｈｉｎａ　ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７４—４９８５．２０１２．２８．０２１　强直性脊柱炎（ＡＳ）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶　释放，迅速缓解病情，甚至能够阻止其影像学进展。故其治　髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节　疗ＡＳ患者起效迅速，疗效确切。但是亦应该重视其不良反　炎表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。本病男女发病之比　应监测”】。　约为２～３：１。肿瘤坏死因子拮抗剂能够靶向拮抗ＡＳ炎症因子　①江苏省徐州大屯煤电公司中心医院江苏通讯作者：徐刚　１资料与方法　徐州２２１６１１　１．１一般资料本研究组５Ｏ例患者中，男４０例，女１Ｏ例，　年龄２５～３５岁，病程２￣８年，均符合ＡＳ纽约分类诊断标准。　疗基础上联合ＴＨ，对于改善ＡＣＳ患者心肌缺血具有重要意　义。本组中，对照组治疗后血小板聚集率较治疗前无明显变化，　而观察组治疗后血小板聚集率为（２９．６±１０．８）％，较治疗前及　因素及地尔硫卓治疗效果的分析［Ｊ１＿南京医科大学学报（自然科　学版），２００９，２９（７）：９９２—９９５．　．　白细胞介　［２］崔元勇．急性冠状动脉综合征病人血浆干扰素　对照组治疗后显著降低　）＜Ｏ．０５），进一步证实了ＴＨ药理作用。　本组中不良事件主要是中轻度的出血反应，这也是因药物作　素１Ｏ和ｃ反应蛋白水平的变化［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２０１０，　ｌ８（９）：７４１—７４３．　【３］Ｍａｔｈｅｉｓ　Ｇ，Ｈａａｋ　Ｔ，Ｂａｒｅｔｔｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｂｙｐａｓｓ　ｇｒａｆｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　用机理所致，但两组间不良反应差异无统计学意义　＞０．０５）。　综上所述，ＴＨ是一种高选择性、高效的ＧＰ　１１　ｂ／ＨＩ　ａ受体拮　抗剂，具有机理独特、不良反应少、疗效确切等优点，在与　阿司匹林、肝素合用同时，可显著降低患者终点事件发生率，　Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｅ　Ｓｕｒｇ，１９９５，９（５）：２６９—２７４．　［４］Ｚｏｒｉｏ　Ｅ，Ｆａｌｃｏ　Ｃ，Ａｒｎａｕ　Ｍ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ａ）ｉｎ　ｙｏｕｎｇ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ　ａｓ　ａ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅｍｉｅｈ　ｃａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　不增加心血管并发症发生率，对于救治ＡＣＳ患者具有—定的　临床价值。　参考文献　［１］梁彩虹，章延春，唐建金，等．冠状动脉慢血流现象的相关危险　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｖｏ１．９．Ｎｏ．２８　Ｏｃｔ。２０１２　ｔｈｅ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｏｆ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｌｅｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏ　ｌｏｇｉｃａ，２００６，９１（４）：５６２—　５６５．　（收稿日期：２０１２—０５—２９）（本文编辑：连胜利）　３７—　一临历　与实践Ｌｉｎｃｈｕａｎｇｙｕｓｈｉｊｉａｎ　《中国医学创新》第９卷第２８期（总第２３８期）２０１２年ｌＯｆｔ　１．２治疗方法ＴＮＦ－ｏ￣拮抗剂包括英夫利西单抗静脉给药，　增加，包括常见的呼吸道感染和机会感染，如结核，治疗　重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白、依那西普、　阿达木单抗均为皮下注射。治疗方案：５０例患者均予以依那　西普２５　ｍｇ，每周２次，皮下注射。排除合并用非甾体抗炎药　前筛查结核可明显减少ＴＮＦ一０【拮抗剂治疗相关的结核发　病率，现已成为常规。其它文献报道，如脱髓鞘病、狼　疮样综合征以及充血性心力衰竭，阳痿及口唇面部、眼皮、　的损害，神经病理改变导致位于盆海绵体神经和围绕在血　窦和螺旋动脉周围的平滑肌之间的神经肌肉结点处神经　及和传统的改善病情抗风湿药物ｆＤＭＡＲＤＳ）的患者，均签署　双手震颤（发病机制：抗ＴＮＦ治疗可能增加了神经系统　知情同意书，承诺使用依那西普治疗同时不再擅自使用及更　换其他药物。给药前排除活动性结核、慢性肝炎、急慢性感染、　全身各脏器功能病变者［２］。　１．３首次用药不良反应观察轻度：头痛、皮疹、眩晕、皮　肤瘙痒、恶心；中度：发热、皮肤过敏、心悸、呼吸困难、胸痛、　递质释放的损害就可以导致神经性阳痿）。也有报道，但　发生率很低。用药期间要定期复查血常规、尿常规、肝功　能、肾功能等［７１。　腹痛、血压升高；重度：寒颤伴高热、头痛伴视物模糊、心　悸伴血压升高。应用益赛普治疗ＡＳ后注射部位皮肤反应较　常见，但无需药物治疗，一般可自行缓解［３］。　１．４中长期用药不良反应观察感染性炎症ｆ肺炎、尿路感　染、中耳炎、结核复发）和神经系统病变（反应迟钝，由患者　自述）以及有报道甚至罕见恶性肿瘤（本组未发现）　。　１．５数据分析本组采用依那西普治疗的病例数，不良反应　发生率较少，仅作简单报告，不做统计学分析。　２结果　５Ｏ例接受依那西普治疗的患者，出现轻度不良反应的患　者一般无需处置，观察后症状可在数小时后缓解。中度不良　反应的患者予以地塞米松５　ｍｇ静脉注射，以及予以吸氧等对　症处置，症状可基本缓解。少数中度患者予以监护病房实行　７２　ｈ监护治疗，以上反应均为短期不良反应。不影响患者继　续用药　。　长期用药患者出现不良反应为感染性炎症包括：肺炎２　例，尿路感染１例，中耳炎１例，予以抗感染治疗后好转；　继发性肺结核１例，予以正规抗痨治疗后好转；神经系统不　良反应（反应迟钝）１例。上述患者均暂时停用依那西普，其　他患者均未出现长期用药不良反应　。　３讨论　ＴＮＦ—　拮抗剂是一种靶向拮抗ＡＳ炎症因子释放、能　够有效快速地阻滞病情进展、防止骨质破坏的生物制剂。　然而，随着ＴＮＦ一０【拮抗剂在ＡＳ或类风湿关节炎（ＲＡ）等　风湿病患者中药物使用的数量和时间增加，有研究发现一　些常见和罕见的不良反应，虽然发生率很小，但是有些却　很严重。　ＴＮＦ－ｏｔ拮抗剂是目前治疗ＡＳ较有效药物之一，强效免　疫抑制剂的六种副作用：（１）严重感染，包括播散性结核；（２）　血液学异常，如全血细胞减少；（３）脱髓鞘病变；（４）充血Ｉ生心　力衰竭加重；（５）系统性红斑狼疮相关自身抗体和临床表现；（６）　过敏反应或注射局部反应。理论上存在对恶性疾病发生率增　加的危险。　本研究中，ＴＮＦ—ｏ／．拮抗剂最主要的不良反应为输液　反应或注射点反应，从恶心、头痛、瘙痒、眩晕到低血　压、呼吸困难、胸痛均可见。其他的不良反应有感染机会　一３８一　总之，ＴＮＦ－ｏＬ拮抗剂在ＡＳ患者中使用安全可靠，但要　注意首次用药和长期用药的不良反应的发生。风湿科医生应　该定期监测和随访药物使用的不良反应。首次使用ＴＮＦ－ｄ　拮抗剂的ＡＳ患者，应该在医生和护士的监测和评估下使用　药物，长期使用的患者应加强与医生的沟通，定期随访，及　时调整治疗方案　］。一些说明书上提及或未提及的不良反应，　这些不良反应的发生亦提示应该在有监测条件的情况下使用　ＴＮＦ一　拮抗剂　。　如果ＴＮＦ－ｃ￣制剂或者类似的强效生物制剂都被证实是　相当安全或持续有效的，那么能够预测这些制剂最终将成为　大多数ＡＳ患者的标准治疗ｃ　参考文献　［１］Ａｎｔｈｏｎｙ　Ｓ，Ｆａｕｃｉ　Ｃａｒｏｌ　Ａ，Ｌａｎｇ￣ｒｄ．哈里森风湿病学【Ｍ］．北京：　人民卫生出版社，２００９：１２０．　［２］张奉春．英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎和强制性脊柱炎的参考　意见［Ｊ】．中华风湿病杂志，２００９，１０（４）：２７９—２８１．　［３］朱桂栋．肿瘤坏死因子拮抗剂治疗Ａｓ中出现阳痿及口唇、面部、　眼皮、双手震颤一例［Ｊ】．中华风湿病杂志，２００９，１０（１２）：８６９—　８７０．　丁从珠．依那西普联合强化浴疗康复措施治疗活动性ＡＳ［Ｊ］．中华　风湿病杂志，２０１０，１１（１２）：８５９—８６０．　［５］菲尔斯坦．凯利风湿病学［Ｍ】．北京：北京大学医学出版社，　２０１１：９７２．　【６蒋明．强直性脊柱炎治疗与生物制剂应用［６］Ｊ１．中华风湿病学，　２００９，１０（４）：１０２２－１０２３．　［７］覃文．强直性脊柱炎经依那西普治疗后发现恶性肿瘤两例［Ｊ］．中　华风湿病杂志，２０１　１，３（８）：５８３．　［８］陈杰，吕良敬，鲍春德．肿瘤坏死因子拈抗剂治疗强直性脊　柱炎疗效预测指标的研究进展【Ｊ］＿中华风湿病杂志，２０１１，　１２（１０）：７１３－７１５．　［９ｌ童强．肿瘤坏死因子拮抗剂（ＴＮＦ＿　）治疗中国汉族人强直性　脊柱炎３６０例不良反应初步研究『Ｊ１｜中华风湿病杂志，２０１１，　１２ｒｌ１）：７８５－７８８．　（收稿日期：２０１２—０７—１７）（本文编辑：连胜利）　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｖｏ１．９，Ｎｏ．２８　Ｏｃｔ，２０１２