肿瘤细胞诱导分化研究进展

ＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＯＮＣＯＩＩ）ＧＹ　Ｖｏ１．１５　Ｎｏ．２　Ａｐｒ．２Ｏｆｆ２　肿瘤细胞诱导分化研究进展　王　涛　，金　戈　，李江滨　综述王淑梅　审校　（　郑州大学第一附属医院呼吸内科；　郑州大学医学院生物化学教研室，河南部州４５００５２）　美键词：诱导分化；信号系统；恶性逆转　中图分类号：Ｒ７３０　文献标识码：Ａ　文章编号：１００３—１４６４（２ｏｏｚ）ｏ２—０１５４—０３　诱导分化（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）是指恶性肿瘤　细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或接近正常　细胞方向分化逆转的现象。癌细胞的诱导分化和分化　治疗作为肿瘤治疗的一条新的途径、近年来研究非常　活跃。国内外文献资料中出现这样的术语，如肿瘤逆　转（ｒｅｖｉｓｉｏｎ）、逆向转化（ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、脱癌　（ｄｅｅａｒｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、去恶化（ｄｅ—ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、再分化（　—　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、正常化（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）、表型逆转　（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｒｅｖｅ￣ｉｏｎ）等．其含义与诱导分化基本一致。　１历史回顾　六十年代初，以色　０　Ｓａｃｈｓ证明正常髓性前体细　胞在其它细胞作为饲养层培养时可形成粒细胞和巨噬　细胞，并发现饲养层细胞释放一种称之为巨噬细胞一　粒细胞诱导物的诱导因子，促进集落细胞的形成和分　化。１９７１年Ｆｒｉｅｎｄ首次报道运用二甲基亚砜（ＤＭＳＯ）　诱导后的小鼠红白血病细胞系分化，合成了血红蛋白。　之后，有研究者将小鼠睾丸畸胎瘤细胞注人小鼠胚囊　培养后再植人假孕的雌鼠子宫内，结果生出完全正常　的小鼠。诸如此类的大量研究报告、体外实验表明，在　一些制剂诱导下，肿瘤细胞可发生分化，有的出现类似　正常细胞的表型，有的恢复ｒ正常细胞的某些功能，这　是对“一旦成为癌细胞，永远是癌细胞”的传统观念提　出的有力的挑战，为抗肿瘤研究开辟了一条崭新的途　径　２研究现状　诱导分化作为恶性肿瘤的一种新型治疗方法，基　本特点在于不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化　为正常或接近正常细胞。８０年代以来，国际分化治疗　会议已举行６届，这足以证明肿瘤诱导分化已成为围　际肿瘤研究的一个热点　血液系统体外瘤细胞系具有数量多、体外监测指　标可靠、易于研究等特点，因此血液系肿增诱导分化的　研究起步早、进展快，相当一部分已进人Ｉ期、ｎ期临　床实验，甚至有些类型白血病的临床治疗已取得』，良　收稿日期：２０００—０４—１７　好的效果　１９８８年，上海维甲酸（ＡＴＩＬ４）坍作组首先使　用全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒细胞自血　病获得显著疗效．五年临床总结显示完全缓解率为　８６％。近年来，随着实体瘤体外瘤细胞系的不断建立　和检测手段的改进，实体瘤的诱导分化研究也逐步增　多。如畸胎瘤、神经母细胞瘤　结肠癌、肾癌、肝癌、胆　囊癌、乳癌和胃癌等。但是由于实体瘤组织来源的多　样性，其分化的具体指标亦各不相同，研究其分化诱导　比较困难，因此相关方面的研究仍多处于体外实验阶　段　３作用机理的探讨　肿瘤细胞最大的生物学特性是无限制增殖和不良　分化，细胞增殖和分化是相互排斥的。一般认为，肿瘤　分化异常有关，肿瘤细胞不能进行正常分化和分化　能力降低。另一方面，肿瘤细胞有可能被诱导分化，使　之向正常转变。这为诱导分化提供了最基础的理论，　但其相关方面的确切机理日前尚无定论。　３．１诱导分化与细胞内、外的信号传递　基因表达由细胞内外环境因素，如生长因子、多肽　激素、神经传导因子等，通过不同信号传递途径，激活　细胞核转录因子而调控。有些细胞外信号，如甾体激　素、维甲酸、维生素Ｄ、甲状腺素等，可以直接激活转录　因子，调控基因转录，细胞内同时存在调控增殖和分化　有关基因的不同的转录因子和信号，因而也存在不同　信号传递途径。ｃＡＭＰ信号传递途径在诱导分化的机　理方面研究较多，许多学者公认ｃＡＭＰ能抑制细胞的　恶性增殖，在形态或生化上重新出现分化特征，因此　ｃＡＭＰ及其衍生物和ｃＡＭＰ的降解阻滞剂如ＡＴＰ、茶碱　等，即成为一类重要的分化诱导剂。ｃＡＭＰ主要是通过　活化ｃＡＭＰ依赖性蛋白激酶而发挥其生物学效应的，　另外它还通过介导体内诸多生化反应的发生而起效。　诱导分化与其他信号传递系统如ＰＫＣ途径、甾体　激素受体途径等之间的关系研究相对较少，ＰＫＣ的重　要生理功能是使基因调控因子磷酸化而被激活，进而　调控靶基因的转录活性，ｃＡＭＰ途径与ＰＫＣ途径的交　叉偶联、甾体激素受体途径与ＰＫＣ途径的交叉偶联，　维普资讯 http://www.cqvip.com

刊壹　型堂　查　ｌ芏　旦塑Ｉ　鲞塑　。１　５５。　使得其间的关系更加复杂，信号传递系统中　等ｌ１　癌基因的作用等在下文进一步的总结。　３．２诱导分化与细胞膜系统　，ｌｕｎ　内，具有结合ＤＮＡ上特异序列和激恬基因转录的恬　性，因而是转录因子。许多资料表明ｃ—ｆｏｓ和ｃ—　ｕｎ　对细胞分化的影响：如佛波酯（ＴＰＡ）诱导人神经母细　癌细胞被诱导分化后，常出现细胞表面的改变，如　接触抑制重现、微绒毛数目的改变、粘附　的变化以及　表面抗原性的改变等，都提示了诱导分化与膜系统之　间存在相关性因素。另外，细胞膜表面受体中ｒｅｂＢ一１　胞瘤细胞株的形态分化时ｃ—ｋ表达升高，同时有ｃ　ｍｙｑ及ｎ—ｍｙｅ基因表达下降。上皮生长因子可诱　导脂肪细胞的ｃ—ｌｏｓ基尉表达　。可见，ｃ一　基因　—的表达与细胞增殖和分化有关；在　畸胎瘤细胞激活　（ＥＧＦ受体娄）、ｆｍｓ（ｅｓｆ一１受体突变体）以及细胞膜结　合Ｇ蛋白中的ｍ家族（可与ＧＤＰ／ＧＴＰ结合．具有ＧＴＰ　酶活性）在诱导分化前后的变化提示改变细胞表血增　的Ｈａ—ｍ基因ｆ　刺激ｃ—ｊｉ］１１基因表达，而对ｃ—ｆｎｓ　基因无影响；ＲＡ可刺激ＰＣＩ２细胞内ｃ—ｉｕｎ基因转　录，也可刺激Ｆ９畸胎瘤细胞分化，并伴有ｃ—ｉｕｎｍＲＮＡ　殖性受体与分化性受体之问的关系　ｊ．有可能　ｌ起恶　性细胞的正常分化。　３　３诱导分化与细胞酶学　水平的增高；二甲基亚砜可导致神经母细胞瘤的ｃ—　ｉｎｎ表达。　３．４．１．３　ｒａ５家族（ｃ—Ｈａ—ｒａｓ、ｃ—Ｋｉｒ—ａｓ和ｃ—Ｎ—　有作者在实验性肝癌诱发过程中，观察到氨甲酰　转移酶和肝组织特异酶、氯甲酰磷酸合成酶Ｉ和鸟氨　酸氨甲酰转移酶基因的协同表达发生改变，这种改变　是特异的，认为与细胞癌变有关　。诱导分化后调节　细胞增殖和分化的酶活性就向正常细胞靠近。维甲酸　（ＲＡ）诱导ＨＬ一６０细胞分化使鸟氨酸脱羧酶活性增加　ｒａｓ）不具有致癌性，但是通过基因密码子２、１３、６１的点　突变引起ｒａｓＰ２１蛋白中氨基酸取代而被激活，具有转　化细胞和致癌的活性。许多实验表明ｒａｓＰ２１表达可降　低细胞的终末分化　。在临床上有些肿瘤常出现异位　性分化（由一种分化形式变成另一种分化形式），如胃　癌的发生与胃上皮化生成小肠上皮有关；大多数肺癌　也是很好的例证，因其可使多氨增高　调节细胞的增殖　和分化。还有报道ＲＡ使ＨＬ一６０细胞的天门冬酰胺　合成酶或Ｌ一天门冬酰胺酶的活性改变，问接介导对　起源于柱状、分泌粘液的、有纤毛的呼吸道上皮，但是　这种上皮引起的肿瘤常是角化的鳞状细胞瘤。这些不　适宜的分化可能是由于潜在的空间限制和决定过程的　作用，而形成不同细胞系统分化能力的再表达。虽然　有些癌基因如ｃ—ｍｙｃ和ｉ１一【ｌｌｖｃ的异常表达与肿瘤的　发展是平行的，但是也有学者认为激活的ｒａｓ癌基因　表达与肿瘤分化的类型和水平相关，而不是与恶性状　态相关。ｍ癌基因的过度表达和（或）激括，在人肿瘤　细胞增殖和分化的调节。另外，实体瘤的诱导分化中，　用ＲＡ处理胃癌细胞发现诱导分化后酶谱趋向正常　化。　３　４诱导分化与癌基因、抑癌基因　３．４．１癌基因虽初是肿瘤病毒转化中存在的致癌挂　基因（ｖ一癌基因），以后发现正常细胞存在ｖ一癌基因　的同类物一细胞癌基因（ｃ一癌基因）又称原癌基因　ｃ　一如胃癌、甲状腺癌　结肠癌、膀胱癌、急性白血病的发生　率较高。这些肿瘤多属内胚层上皮细胞类，因此认为　ｒｌｔ￥基因对分化的影响具有细胞类型特异性。　癌基因产物可通过信号传递途径将外来增殖信号由　细胞膜传至细胞核，引起增殖基因表达。ｃ一癌基因产　物也可刺激细胞分化，增殖和分化是密切联系的　癌　３　４．２抑癌基因（ＴＳＧ）在正常细胞基因组中是隐性　的，只有当ＴＳＧ失活时细胞才能产生癌变。ＴＳＧ具有　诱导终末分化、调控生长的功能。目前对Ｒｂ（视网膜　母细胞瘤）基因和ｐ５３基因的研究较多。　３．４　２．１　Ｒｂ基因位于ｌ３号染色体，在许多正常组织　基因的表达及其产物对肿瘤的发生、发展起着重要作　用，许多实验表明，在肿瘤逆转的同时伴有癌基因水平　的改变。　３．４　１．１　ｃ—ｍｙｃ基因及其产物ｃ—Ｍｙｃ蛋白不具有致　癌性，但ｃ—Ｍｙｃ蛋白的一大特点是其过度表达可引起　肿瘤，且多为淋巴瘤和白血病。ｃ—Ｍｙｃ蛋白住ＴＦ常增　表达，其失活及丢失只引起视网膜母细胞瘤及其他少　数肿瘤，如小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤等，表　明Ｒｂ与肿瘤发生有一定组织特异性。ＲＢ蛋白为分子　量１１０　ＫＤ的细胞核磷蛋白，出现在分化较好的肿瘤细　胞。在基因调控方面，ＲＢ表达能正或负调控ｃ—ｆｏｓ、ｃ　—殖细胞中表达较高，随细胞终末分化而下降，同时失去　促增殖的能力。在一些被分化诱导剂诱导分化的细胞　如白血病ＨＬ一６０细胞株、３１３ＩＪ前脂肪细胞、　畸胎　瘤细胞中，ｃ—ｍｙｅ表达能抑制这些细胞的分化，说明ｃ　—ＺＦＩＶＣ＂、ＴＧ　基因转录，ＲＢ可抑制ｃ—ｆｎｓ表达，对ＴＧ　基因表达的影响取决于靶细胞类型ｌ７　Ｊ。目前能诱导丢　失或失活的Ｒｂ基因表达的诱导分化剂还在寻找中。　Ｍｖｃ蛋白的负调控是这类细胞的分化所需要的，因　此认为　ｃ—ｍｙｃ表达的降低町以诱导细胞的分化　３　４．１　２　ｃ—ｆｏｓ和ｃ—ｉｕｎ属于即时早期基因，受外界　刺馓而转录澈活。ｃ—Ｆｏｓ和ｃ—Ｊｕｎ蛋白位于细胞核　３．４．２　２口５３基因位于染色体１７Ｐ１３．１，野生型ｐ５３　（ｖ，１．ｐ５３）具有抑制生长和抗癌的作用，其失活有利于肿　瘤的形成。其编码一种有３９３个氨基酸组成的棱磷蛋　维普资讯 http://www.cqvip.com

】５６‘　白，分子量为５３ＫＤ，具有转录激活的作用，它是通过控　制ｐ２１这个基因的表达来控制细胞周期中Ｇ１期到ｓ　期的过渡。现发现许多人肿瘤中存在突变性ｐ５３　（ｍｐ５３）基因产物，统计资料　表明６６％结肠癌、乳腺　癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾上腺皮质癌　骨肉瘤以及　３０％脑瘤中ｐ５３丢失或突变。ｗｉｐ５３／ｍｐ５３结合的复合　物，使ｗｔｐ５３的抗癌作用受抑制　ｐ５３与细胞分化密切　相关　，随分化的进展明显降低。ｗｔｐ５３基因表达的正　调控可能是抑制细胞周期进行以及诱导终末分化的先　决条件。ｐ５３转录的负调控发生在分化过程后期．与　细胞形态和细胞周期的改变一致。在人神经母细胞瘤　中，￣ｑ．ｐ５３ｍＲＮＡ和蛋白质水平降低，此细胞则被诱导分　化，ｐ５３量的降低以及细胞生长速度与神经母细胞成　熟有关的形态、生化指标和恶性表型的降低有关。最　近研究发现＿】…，ｗｔｐ５３表达可以诱导人结肠癌细胞株　进行分化，诱导调亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ），抑制肿瘤细胞生长，使　肿瘤消退，不能在软琼脂上生长。正常ｐ５３基因表达　可诱导Ｋ５６２细胞（急性期ＣＭＬ细胞）分化及血红蛋白　升高。　总之，细胞终末分化受阻是引起肿瘤的关键。近　年来抑癌基因的发现更加证明这一点，但不是所有的　分化受阻都引起肿瘤，只有在不断增殖的基础上分化　受阻才能完全引起肿瘤生长调控系统中．癌基因和抑　癌基因产物的相互作用，其他与细胞分化和增殖有关　的因子的作用以及外界环境因素的作用复杂的交织在　一起，当前肿瘤诱导分化的机理研究就是从这些复杂　的关系中找出线索，有目的地调节分化因子和增殖因　子的相对水平，有目的地促进细胞分化，从而控制肿瘤　的发生、发展。　４实体瘤诱导分化研究的展望　４．１寻找高教实用分化诱导剂与分化疗法：从天然产　物及台成化台物中寻找新的分化诱导剂的工作正在广　泛进行，中草药的研究具有巨大的潜力及良好的前景。　在研究中发现，已知诱导分化剂由于作用机理不同，有　效的联台诱导分化不仅减低单药剂量，减少毒副作用，　也可提高细胞分化的百分比。如顺铂与咖啡因对Ｂ１６　一ＢＬ６细胞的协同作用等。寻找高教实用分化诱导剂　与分化疗法的研究目前不仅为基础研究者所重视，也　是临床工作者所关注的重点。　４．２进行诱导分化机理的研究：目前大多认为诱导分　化剂通过促使异常细胞向终末阶段分化趋向最后死亡　来治疗癌症。但由于体内多种因素可影响细胞的分　化，故存在着不同作用途径，不同作用位点的可能性。　虽然应用分子克隆技术研究维甲酸作用机理已有大量　的报道，有学者认为Ｅ１　，维甲酸受体基因定位于急性　ＨＥＮＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＯＮＣＯＩ　Ｊｔ】ＧＹ　Ｖｏ【．Ｉ５　Ｎｏ　２＾　．２ＯＯ２　早幼粒细胞白血病ｔ（１５：１７）易位中１７号染色体断裂　点临近区域。但维甲酸对不同实体瘤的作用机理尚不　明朗，其他诱导分化剂的作用机理更有待继续探讨。　现在一致认为诱导肿瘤细胞逆转，并不简单的是细胞　恶性转变的一个相反方向运动，而是涉及到增殖分化　调节的一个大的网络系统，与信号传递系统、癌基因、　抑癌基因、增殖分化基因等很多方面密切相关。　４．３临床应用研究的进一步深化：维甲酸诱导分化治　疗是白血病治疗上一个突破，亦为肿瘤诱导分化治疗　树立了一组成功的范侧。但诱导分化作为一种治疗手　段在实体瘤中尚未广泛开展。Ｌｉｐｐｍａｎ＿】　ｒ等曾用维甲　类制剂处理口腔粘膜白斑，有正常化的报道。是临床　研究的很好的开端。另外，诱导分化在治疗癌前病变，　防止复发，消除残存病灶等方面都应引起关注。　总之，分化诱导治疗不同于以往的肿瘤治疗途径，　它的目的不在于杀灭肿瘤细胞，而在于“改造”肿瘤细　胞。实体癌诱导分化研究已日益为各方面所重视，实　验室的研究已进入规律性轨道，进一步指导临床应用　的研究已经开展，实体瘤的诱导分化研究将为肿瘤的　防治做出更大的贡献。　参考文献　ｌ　Ｉ　ＦｏＤｔ衄ａ　Ｊ＾．Ｍｉｒ￣ｄａ　Ｄ．Ｍ　即ＡＢ　Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ｉｄ　ｉｎｈｉｂｉｉｔｏｎ　ｈｕ　ｒ—ｂｒｅａ　ｃ￣ｉｎｏｍａ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｃｃ￣ｐａｎ［ｅｄ　ｈ［ｎｈｌｂｌｔｉ￣　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａ　Ｍｒ３９ＯＯｐｒｏ￣ｌｅｎ　Ｊ　Ｊ　ｃ…Ｒｅｓ，１９９０．５ｔ３ｌ７ｊ：１９７７—１９∞　ｌ２　Ｊ　Ｆｅｕｃｉｅｕｏ　Ａ，Ｓｅｇｆｉ４ｄ　Ｍ，Ｌｅｅ　Ｄ，　ａ／ｌｒｈ～ｋｉ－ｇａｓ￣ｅｏｇｅｎｅ　ａｌｔ啪ｃＡＭＰ　ｎｕｃｌ￣ｌｅｇ￣ａｌｉｎｇ　ｂｙ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｌ￣ａｔｉｏｎ　ａｎｄｔｈｅ　ｅｘｐ￣ｉｏｎ　ｏｆ　ｃＡＭＰ－　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ口ｒ０ｔｅｉｎ　ｋ—Ｉ１　ｂｅｔａ［Ｊ］Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．Ｉ９９６，Ｉｌ：　ｌ（４Ｉ）：　２５３∞一２５３∞　【３　Ｊ　Ｌｉｐｐｍｎ　ＳＭ．Ｂｅ￣ｅｒ　ＳＥ．Ｈｏｎｇ　ｗＫ　Ｃａ￣ｅｒ　ｃｈｅｍ。ｐ…ｎｄ０ｎ，Ｊ　Ｃｌｔｎ　Ｏｎｃｏｆ　ｌ　ＪＪ　１９９４，Ｉ２：８５１一盯３．　【４ｊ　Ｋａｇａｙａ　Ｓ，Ｍａｔ￣ｉｎ　Ｒ．Ａｐｏｐｔｏｓｌｓ　ｄ　ｂｙ　ｍｙｃ　ｆａｍｉｌｙ　ｎ　．Ｎｉｐｐｏｎ　Ｒｉｎｓｈｏ【ＪＪ　】９９６．５＿４（７）：１８６５　１８７５　【５　Ｗｅａｖ￣ＡＭ　ＪａｈａｒｅＳ，Ｂｅｎｊａｍｙ　Ｆ，　ｃ　ａｌ　Ｅｐｉｄｅｍｍｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ明ｄ　ｐｌａｔｅ［ｅｔ．ｄｅｒｉｖｅｄ　ｚ［州ｈ　ｆ日ｃｔｏｒ－ＢＢ　ｉｖｄｕ￣ｄ　ａ　ｓｔａｂｌｅ　ｉ…ａ蛐ｉｎ　ｔｈｅ￣ｆｉｖｉｔ￣　ｌｏｗ　ｄｅ￣ｉｔｙ］ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ￣ｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｄｅ　Ｗｃ４ｅｉｎ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｆ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍ￣ｃｌｅ　ｅｅｌｌｓ　ａｌｔｅｒｉｎｇ￣ｅｐｔｏｒ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　￣ｃｙｅｌｉｎｇ　Ｊ　Ｊ　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．１９９６．２７Ｉ（４０）２４８９４—２４９００　【６　Ａｕｅｔｓｐｅｒｇ　Ｎ．Ｒ￣ｋｅｌｌｅｙ　Ｃ　Ｒｅｔｍ￣Ｓｒａｌ　０　ｊｍｅｒ　Ｉｍｌｏｍｈ　Ｐｓ　ｂｅｔｗ￣ｎ　ｎｅｏ　ａｓｌ１ｃ　ｈｍ　ｈｄｍｍ】吼　ｅｅｌ】ｄｉｆｆ￣６ａ６ｏｎ　ｌ　Ｊ　Ｊ．Ｃｒｉｔ　Ｒｅｖ　Ｏｎ￣ｇｅｒｅｓｉｓ．１９９１．２（２】：Ｉ２５　Ｉ６ｏ　［７］　Ｋｉｍ　ＳＪ，Ｌｅｅ　ＨＯ，Ｒｏｂｂｉｎｓ　ＰＤ．　ａ／Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｃｔ　ｂｅｔａｌ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐ￣ｓｅｌｏｎ　ｂｙ　ｔ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｔｈｅ　ｒ￣ｆｉｎｏｂＬａｓｔｏｍ・　￣ｅｐｔｌｂｉｌｉｔｙ　ｇｅｎｅ【Ｊ】】ｈ　Ｎａｔ　Ａｃｅｄ　ｓｃ１　ｕｓ＾．１９９Ｉ，８８（８】：３０５２—　３０５６　［８　Ｊ　Ｍ　ｔｚ　ＳＴ．￣ｉｎ　Ｊ．Ｈｕａｎｇ　Ｙ，　ａ／Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ｈ￣ｚ＇ｙｇｏｓｉｔｙ　ｉｎｗＩｖｉｎｇ　Ｄ５３　ｉｎ￣ｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅ　ｄｅｍｏｎｓｔ，￣ｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｏ［ｙｍ￣ｃｈａｉｎ　ｒＢａｃ『１吼　【Ｊ　Ｐｔｏｃ№Ａｃｅｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９１，８８（Ｉ１）：４９７６—４９８０　９　Ｊ　ｗ　ＴＨ，ｚｈ帅ＧＦ，ｗ蚰Ｂ　Ｔ．　ａ１．ｐ５５，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｙ一…　【Ｊ　Ｊ　Ｆ—Ｍｅｄ　Ａ自　．１９９６，２４（１２７）：３２０—３２４　。１０】Ｍａｔｓｕｉ　ＳＩ．ＤＮＡ　ｄⅡｒＨ　ｐＳ３　ｉｎｄｕｃｔ／￣ｄｏ　ｎｏｔ…２ＤＩ６９４　ｉ￣ｕｅｅｄ　ｅｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　１ｎ　ｈ…０　ｃ…ｍＥｍ　ｅｅｌｌｓ　ｌ　Ｊ　Ｊ．《：∞　ｒ　Ｒｅｓ，１９９６，　１５，５６（２０）：　１５—４７２３．　［Ｉ１］Ｒｉｂｉｎ　Ｍ　９－ｅｌｓ　ｒ￣ｅｌｎｃｌｅ　ａｃｉｄｉｎｈｉｂｉｔｓ口　ｈ　ｂ　…ｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｄ　耵－．ｒｅｇ　ｍ皓　Ｉｍ　ｎ代。　ｌ口ｒＲＮＡ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｌｅｎ［Ｊ］．Ｍｃｌ￣ｌａｒ明ｄ　Ｃｅｌｌ　ＤｉＨ—ｄａｆｔｏｎ．１９９４，Ｉ：４１２　４１９　【１２］Ｌｉｐｐｍａｎ　ＳＭ，Ｂｅｎｎ￣ＳＥ，Ｈｏｐｇ　Ｋ．Ｒｅｆｉｎｏｉ￣ｉｎ　ｄ　ｍ。ｐｒｅｖ啊ＩｌｉｌⅢ　ｌＩｅ　一ｋ　ｅａｒｌｎｏｇｅｎ￣ｉｓ［ＪＪ　ｐ　ｖ　Ｍｅｄ，１９９３，２２（５）：６９３　６９８