甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的研究进展

・２６４・　中国现代药物应用２０１５年４月第９卷第８期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｍｏｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｐｐｌ，Ａｐｒ　２０１５，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．８　・综述・　甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的研究进展　郭中豪　葛志敏　高飞　【摘要】甲状旁腺激素（ＰＴＨ）在骨代谢中具有促进骨骼重建、增加骨密度的作用，因此有效的应用　新型的骨形成促进剂ＰＴＨ，将为骨质疏松症等代谢性骨病提供新的药物选择。　【关键词】甲状旁腺激素；骨质疏松症；研究进展　ＤＯＩ：１０．１４１６４／ｊ．ｃｎｋｉ．ｏｎ１　１—５５８１￣．２０１５．０８．１９７　骨质疏松症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ）的特点是骨吸收大于骨形　溶解速度，有助于血钙水平的降低　。　成，进而导致骨折发生的风险性增加，即使是在轻微创伤或　２　ＰＴＨ促进骨形成的机制　无外伤的情况下也容易发生骨折。临床上，在骨折未发生前，　２．１　ＰＴＨ抑制成骨细胞凋亡既往已有大量研究表明ＰＴＨ　骨质疏松症常常没有明显的临床症状，因而也未引起人们的　介导的促骨合成效应是通过抑制成骨细胞凋亡而实现的，Ｊｉｌｋａ　注意，而一旦发生骨折，将严重影响患者的日常活动和生活　等　对ＳＡＭＲ１和ＳＡＭＰ６两种不同品系小鼠用４Ｏ０　ｎｇ／ｋｇ的　质量，大大增加了患者的病残率和死亡率。目前临床上用于　重组人甲状旁腺激素（ｒｈＰＴＨ）（１—３４）皮下注射４周后发现成　治疗骨质疏松症的常用药物有降钙素、双磷酸盐和雌激素类　骨细胞凋亡率明显下降，说明甲状旁腺激素的抗凋亡效应是　药物，虽然取得了一定疗效，但由于这些药物只能抑制骨吸　由于激素对成骨细胞和骨细胞的直接作用，而不是通过增　收，不能促进骨形成，因此只能延缓疾病的发展，无法治愈　加前成骨细胞增殖而实现的。此种效应可以被环磷酸腺苷　疾病。近年来，骨形成促进剂受到广泛关注，而ＰＴＨ是目前　（ｃＡＭＰ）的协调剂ｄｉｂｕｔｙｒｕｌ　ｃＡＭＰ所模拟，但不具有腺苷酸环　唯一由美国食品药品管理局ｆＦＤＡ１批准应用于临床的骨形成　化酶的能力，所以被ＰＴＨ（１—３４）阻断，因此ＰＩ１Ｈ对成骨细胞　促进剂。　的凋亡作用也是通过ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信号传导途径介导的。另外　１　ＰＴＨ结构及功能　在一项成骨细胞体外培养实验中发现，ＰＴＨ在细胞融合前有　甲状旁腺激素是甲状旁腺分泌的，由８４个氨基酸组成　抗细胞凋亡的作用，但当细胞融合后，ＰＴＨ却有促细胞凋亡　的一条多肽链，分子量约为９５００，主要作用于骨骼、肾脏，　的作用　。　是维持钙、磷代谢平衡的重要激素之一。ＰＴＨ对肾脏的作用　２．２　ＰＴＨ促进前成骨细胞向成骨细胞分化骨髓间充质干　是促进钙的重吸收，减少钙从尿中排泄，增加磷的排泄，防　细胞ｆＢＭＳＣ）有较强的自我繁殖和多向分化能力，在不同的　止血液中磷浓度升高，激活ｌ，２５一二羟基维生素Ｄ　的合成，　培养条件下可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等，　问接提高肠道对钙的重吸收。ＰＴＨ对骨的作用是增加骨密度、　研究报道ＰＴＨ促进骨形成和吸收的双重作用取决于ＰＴＨ的　骨强度和骨连接，从而改善骨的微结构，同时增加骨矿物的　作用时间和给药方式　。张玲等　用不同剂量的重组人　溶解速度，增加了钙、磷在血液中的释放，使血钙、血磷水　ＰＴＨ（１—３４），在不同时间作用于兔骨髓基质干细胞，然后用　平提高　。ＰＴＨ对骨和肾脏的作用是相互协同的，当血钙水　ＭＴＴ法和碱性磷酸酶活性测定分别检测人骨髓间充质干细胞　平降低时，ＰＴＨ分泌增加，通过促进肾小管对钙的重吸收及　的增殖及成骨分化能力，结果显示间断的应用ＰＴＨ有利于兔　骨组织溶解骨钙入血等途径来升高血钙，反之，血钙过高会　骨髓问充质干细胞的增殖及向成骨细胞的分化。　使ＰＴＨ分泌减少，肾脏发挥保磷作用，并同时减慢骨矿物的　２．３　ＰＴＨ对成骨细胞的自分泌作用ＰＴＨ能刺激成骨细胞　产生胰岛素样生长因子Ｉ（ＩＧＦ一１）、转化生长因子（ＴＧＦ）等细　胞因子，然而这些细胞因子又通过自分泌或者旁分泌的方　基金项目：Ｉｈ西省科技厅科技发展计划项目（项目编号：２０１３　式对骨代谢进行调节。Ｂｉｋｌｅ等…给予正常小鼠皮下注射　０３１３０２２－４）　作者单位：０３０００１　山西医科大学第一临床医学院　ＰＴＨ（８０￣ｔｇ／ｋｇ），然后对小鼠胫骨的矿物质含量、骨皮质厚度、　通讯作者：高飞　骨形成速率及成骨细胞活性标志物的表达水平进行评估，结　语言开始训练，避免患儿产生厌烦情绪。同时医护人员还要　参考文献　以患儿的喜好、兴趣等为依据，采用患儿易于接受的方式进　行训练，比如患儿喜欢的图片、漫画等等，从而有效的提高　［１］陈勤佩．目标性语言康复训练在脑梗死失语患儿中的应用．齐　患儿的兴趣。此外，训练教师还要指导患儿家长建立家庭训　鲁护理杂志，２０１　１，７（２５）：２７６．　练方式，从而更好的促进患儿康复。　［２］　王增凤．脑梗死后遗症失语患儿的语言康复训练．护理实践与　研究，２０１　１，６（８）：１９８．　本次研究表明本组４０例患儿中３８例患儿痊愈。占　［３］庄惠娟　头体针配合语言康复训练治疗脑卒中后失语症．针灸　９５．０％，２例患儿好转，占５．０％，患儿的治疗总有效率为　临床杂志，２０１０，６（９）：１３２．　１００％。这就说明给予儿童失语症患儿语言康复训练治疗可　［收稿日期：２０１５一叭一０４］　有效的提高治疗效果，促进患儿语言功能恢复，临床效果显　著，值得推广和应用。　中国现代药物应用２０１５年４月第９卷第８期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｍｏｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｐｐｌ，Ａｐｒ　２０１５，Ｖ０１．９，Ｎ【ｌＪ　８　・２６５・　果显示ＩＧＦ一１基因敲除的小鼠上述指标均低于野生小鼠。　副作用也有待做进一步深入研究。随着人口老龄化，骨质疏　２．４　ＰＴＨ使骨衬细胞转化为成骨细胞骨衬细胞是由成骨　松症的用药量和用药金额将逐年增加，目前已有的ＰＴＨ制剂　细胞完成成骨功能后，由立方体变成扁平状并覆在静止的骨　费用比较昂贵，不适于普及，因此使用制造价格便宜、功能　表面形成的。Ｌｅａｆｉｅｒ等　用ＰＴＨ间歇处理卵巢切除的大鼠　单一、疗效显著且副作用小的ＰＴＨ制剂，将会为治疗骨质疏　５　ｄ，结果显示ＰＴＨ处理组骨松质表面的成骨细胞数量增加，　松症等代谢性骨病提供较好的医学前景。　而覆盖在静止骨骼表面的骨衬细胞数量减少，对成骨源性的　细胞核进行计数，发现细胞核数量增加不明显，该研究说明　参考文献　了骨衬细胞可以转化为成骨细胞，导致了成骨细胞数量的增　加，而非成骨细胞自身增殖的结果。　［１］Ｐｒａｎｋ　Ｋ，Ｎｏｗｌａｎ　ＳＪ，Ｈａｒｍｓ　ＨＭ，ｅｔ　ａ１．Ｔｉｍｅ　Ｓ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９５，９５ｆ６）：２９１０．　３　ＰＴＨ治疗骨质疏松症的临床应用　［２］刘娟．王斌，张杰．骨质疏松症治疗新药一甲状旁腺激素的研　ＰＴＨ已经作为一种新的促进骨形成药物，应用于骨质　究进展．药物生物技术，２００４，１　１（３）：２０３—２０６．　疏松症的临床治疗。女性在绝经期雌激素减少，破骨细胞增　【３　Ｊ　Ｊｉｌｋａ　ＲＬ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ　ＲＳ，Ｂｅｌｌｉｄｏ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　殖活化，使骨吸收增加，骨形成减少，最终导致骨质疏松症。　ｂｙ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏｈｌａｓｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ．Ｊ　Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ等　将对绝经后女性进行随机、双盲实验，将其　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９９，１０４（４）：４３９－４４６．　分为口服ｒｈＰＴＨ（１—３１）治疗组、安慰剂组和在非盲情况下皮　［４］　Ｃｈｅｎ　ＨＬ，Ｄｅｍｉｒａｌｐ　Ｂ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　下注射特立帕肽组，２４周后结果显示在ｔｈＰＴＨ（１—３　１）治疗组　ａｎｄ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ——ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｅｒｔ　ｂｏｔｈ　ｐｒｏ—－ａｎｄ　ａｎｔｉ—＿　手臂骨密度（ＢＭＤ）值与基线值相比增长了２．２％，安慰剂组手　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（２２）：　臂ＢＭＤ则没有观察到变化，非盲情况下皮下注射特立帕肽　１９３７４—１９３８１．　组患者手臂ＢＭＤ增加了５．１％，同时在口服ｒｈＰＴＨ（１—３１）治疗　［５］Ｄａｔｔａ　ＮＳ，Ａｂｏｕ—Ｓａｍｒａ　ＡＢ．ＰＴＨ　ａｎｄ　ＰＴＨ　ｒＰ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｂ　组骨形成的标志物骨钙素分别在４、１２、２４周增加了３２％、　ｌａｓｔｓ．Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，２００９，２１（８）：１２４５—１２５４．　２１％、２３％，而骨吸收标志物血清Ｉ型胶原Ｃ端肽ｆＣＴＸ一１）　［６］张玲，陆瑛，李雅娜．重组人甲状旁腺激素（１－３４）影响兔骨髓　的水平没有显著增加，该研究表明给予绝经后女性应用　间充质干细胞增殖及向成骨细胞分化的量效关系．中国临床康　复，２００６，１０（４１）：１０—１２．　ｒｈＰＴＨ（１—３１）导致骨形成，而没有导致骨吸收。男性患者虽　［７］Ｂｉｋｌｅ　ＤＤ，Ｓａｋａｔａ　Ｔ，Ｌｅａｆｙ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　Ｉ　ｉｓ　仅占到全部骨质疏松症患者的２５％，但男性患者髋部骨折的　ｒｅｑｕｊｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａｎａｂｏｌｉｃ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｊｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｏｎ　ｍｏｕｓｅ　发病率和死亡率均不同程度的高于女性患者。目前关于ＰＴＨ　ｂｏｎｅ．Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，２００２，１７（９）：１５７Ｏ—ｌ５７８．　治疗男性骨质疏松症患者已有大量研究，Ｋｕｒｌａｎｄ等¨。。认为　ｆ　８］Ｌｅａｆｆｅｒ　Ｄ，Ｓｗｅｅｎｅｖ　Ｍ，Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ　ＬＡ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＴＨ可以增加男性骨质疏松症患者腰椎、股骨颈ＢＭＤ，且骨　ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ　ｃｅｌｌ　ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｂｙ　ＲＳ－２３５８１，ａｎ　ａｎａｌｏｇ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　转换标志物也能快速增加。Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ等　观察了８３例男　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ）－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｅｔｉｄｅ—ｆ１—３４）．ａｎｄｂｏｖｉｎｅ　ＰＴＨ一　性骨质疏松症患者，其中２８例应用ｒｈＰＴＨ（１—３４）４０　ｐｇ／ｄ治疗　（１－３４）　Ｅｎｄｅｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，ｌ３６（８）：３６２４—３６３１．　６个月后发现腰椎及股骨颈ＢＭＤ明显增加，且比阿伦磷酸钠　［９］Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ　Ｋ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ　ＪＲ，Ｒｉｉｓ　ＢＪ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｉｆｃａｃｙ，　１０ｍｇ组明显。　ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　４　ＰＴＨ应用的安全性　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ［ｒｈＰＴＨ（１—３１）ＮＨ（２）］ｉｎ　ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　特立帕肽是人的ＰＴＨ类似物，经过大量临床试验发现特　ｗｏｍｅｎ　ｗｉｔｈ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｂｏｎｅ，２０１３，５３（１）：１６０—１６６．　立帕肽在治疗过程中存在一些副作用，目前已知的特立帕肽　［１０］Ｋｕｒｌａｎｄ　ＥＳ，Ｃｏｓｍａｎ　Ｆ，Ｄｏｎａｌｄ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．ＰＴＨ　ａｓ　ａ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｍｅｎ：ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｂｏｎｅ　ｍｉｎｅｒａｌ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ａｎｄ　不良反应中最严重的是骨肉瘤的发生，最初的研究表明，长　ｂｏｎｅ　ｍａｒｋｅｒ．Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２０００，８５（９）：３０６９—３Ｏ７６．　期、大剂量特立帕肽作用于大鼠，会导致大鼠骨肉瘤的发生　［１１］Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ　ＪＳ，Ｈａｙｅｓ　Ａ，Ｈｕｎｚｅｌｍａｎ　ＪＬ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　风险增高，故建议有Ｐａｇｅｔ骨病、骨骼植入放疗史等具有骨　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ，ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，ｏｒ　ｂｏｔｈ　ｉｎ　ｍｅｎ　ｗｉｔｈ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．　肉瘤潜在发生风险的患者应避免使用¨　。特立帕肽注射后　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００３，３４９（１３）：１２１６—１２２６．　的其他不良反应包括背痛、恶心、头痛、头晕和肌肉痉挛等，　［１２］Ｙａｈｌｅ　ＪＬ，Ｓａｔｏ　Ｍ，Ｌｏｎｇ　ＧＧ，ｅｔ　ａ１．Ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｇｉｖｅｎ　而这些不良反应的发生与患者年龄及给药剂量无显著关系。　ｄａｉｌｙ　ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆｒｅｃｏｍｂｉｒｌａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　研究已知ＰＴＨ对骨代谢的作用是双重的　，因此应用ＰｒＨ后，　ｈｏｒｍｏｎｅ（１－３４）ｆｏｒ　２　ｙｅａｒｓ　ａｎｄ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｔｏ　ｈｕｍａｎ　ｓａｆｅｔｙ．Ｔｏｘｉｃｏｌ　随着松质骨骨量的增加而来的是皮质骨丢失，如果皮质骨丢　Ｐａｔｈｏ１．２００２．３０（３）：３１２—３２１．　失，那么富含皮质骨的部位就有骨折的危险。除此之外，特　［１３］Ｈｏｄｓｍａｎ　ＡＢ，Ｂａｕｅｒ　ＤＣ，Ｄｅｍｐｓｔｅｒ　ＤＷ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　立帕肽还可以增加尿钙和血尿酸水平，所以有肾结石和痛风　ａｎｄ　ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　病史的患者也应尽量避免使用特立帕肽¨　。　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ￥ｎｉｄｅｉｌｒｔｅｓ　ｆｏｒ　ｉｔｓ　ｕｓｅ．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｖ，２００５，　５小结　２６（５）：６８８－７０３．　［收稿日期：２０１５—０１—２８］　目前ＰＴＨ在临床上的应用还处于起步阶段，关于ＰＴＨ　对各部位骨组织的骨矿含量、骨质量、骨折发生率的影响及