有机化学中用来研究反应机理的方法

有机反应机制的研究方法

有机化学中用来解释反应机理的传统方法主要集中在Kinetics和Dynamics两方面，即理解势能面、深入研究分子运动和碰撞、测定活化参数、测定速率常数、确定某个反应机理中一系列化学步骤的顺序、确定反应限速步骤和决速步骤.

研究机理的关键目的是反应机理知识可以对如何在原子或分子水平上操纵物质给出最快速的洞察,而不是依靠运气来获得偶然性的变化从而获得想要的结果。由于动力学在辨别机理方面起着关键作用，所以动力学是整个有机反应机理研究领域中最重要的分支之一。 传统的反应机理研究方法除了动力学分析之外，还有同位素效应、结构—功能分析等。这些都是研究有机反应机理的标准实验工具,然后实验化学家可以根据其想象力和化学创造性，设计出一些完全不同于之前出现过的研究方法.因此，本文总结了一些最为常见的方法。首先分析最简单的实验,例如产物和中间体的鉴定。但也会分析一些更为微妙、精细的实验,如交叉和同位素置乱（cross—over and isotope scrambling）实验。

1. 改变反应物结构以转变或捕获预想的中间体

有时可以通过合成一种类似于所研究的反应物的新反应物来破译中间体的性质，但是这需要所预测的中间体能以一种可预想的方式进行反应。没有标准的方式来处理这一类实验，所以实验者必须根据具体实验情况来设计实验。下面以酶反应作为此方法的应用实例。 Lin[1］ 等人设计了一种转变中间体的方法.扁桃酸消旋化酶可使扁

桃酸根离子的对映体（2—羟基苯甲酸）互换。位于羧酸跟α位的碳负离子被认为是中间体。为了测试此中间体是否存在，作者合成设计了扁桃酸跟离子的类似物i，并用酶对其进行了外消旋化。其过程是首先形成碳负离子，然后经过溴化物的1，6—消除，最后经过互变异构化，分离得到产物ii。此结果支持了在扁桃酸根离子路径中碳负离子中间体iii的存在。

2.捕获实验和竞争实验

鉴定中间体的一种常见方法是通过加入额外的试剂来捕获中间体。目前存在着几种自由基不伙计，许多好的亲核试剂是半衰期很短的亲电试剂(如碳正离子）的可行的捕获剂。必须以自己的化学知识来设计捕获中间体（如碳正离子、卡宾等）的捕获剂。但是活泼中间体的半衰期很短,所以捕获剂必须是具有很高的活性,并能与活泼中间体的标准反应路径进行竞争。同样，因为捕获反应是典型的双分子反应,所以要求捕获剂具有高的浓度。另外，还可以将捕获剂与反应物共价结合，以便更容易地捕获活泼中间体。

与捕获反应所不同的另一种反应是竞争反应。在一般的动力学实

验的分析中，除了决速步意外的其他步骤对动力学没有显著影响，因此关于这些其他步骤的数据都不能得到。这种缺乏动力学依赖性常常使得在动力学分析中,很大一部分的机理没能弄清楚。一种解决这个问题的有效办法是运用竞争性实验，竞争性实验包含了两种或者多种试剂来竞争与一个或多个中间体反应。这是捕获反应的一种派生办法,它所用的捕获剂不止一种。不同的捕获剂所得到的产物的比率代表了不同的捕获剂与中间体反应速率常数的比率.根据这一比率,可以得到有关中间体的性质.只有在捕获反应遵循动力学控制时,实验才是可行的。

Sarma[2]等人报道的实验中捕获了正膦以证明它的存在。五配位物种(正膦)被认为是RNA和DNA水解过程的中间体.这一物种在被广泛接受前，化学家研究了磷酸酯作为模型体系的化学性质，磷酸能够环化生成正膦，但是室温下根本观察不到中间体的存在。但是往反应溶液中加入乙酰氯后,就可能分别将两种中间体捕获. 3.核对共同中间体 通常，相类似的

［1］。Lin，D.T。，J.Am。Chem。Soc.，110，323（1988). ［2］。Sarma,R.J.Am.Chem。Soc。,100，5391(1978)。 反应历程(机理）:Reaction Mechanism

有机反应按化学反应所经历的全部过程：即为反应机理。反应机理是由反应物转变为产物的途径，若为基元反应，则为一步反应得到产物；若不为基元反应，则可以分解为多步基元反应过程.

反应机理（或反应历程)就是对反应物到产物所经历过程的详细描述和理论解释，特别是对中间体杂化状态、能量变化等的描述.

目前关于反应机理的描述主要是根据一些实验结果及观察到的实验现象和模型而做出的合理的理论假设和判断。限于检测手段及理论研究的局限,迄今为止，尚未有一个反应机理被真正证明过. 依据的实验事实越多,则由此作出的理论解释越可靠。一个反应的历程应经得起实验事实的考验,并应有一定的预见性。

b) 反应类型：按反应机理分为自由基反应（自由基加成、自由基取代)、离子型反应（亲电加成、亲电取代、消除反应、亲核加成、亲核取代）、协同反应；按反应底物和产物的因果关系分

类:取代反应(亲核取代、亲电取代、自由基取代）、加成反应（亲核加成、亲电加成、自由基加成）、消除反应、氧化还原反应 北京大学的徐光宪院士总结了20世纪化学的三大理论成就： 1. 化学热力学.

它可以判断化学反应的方向，提出化学平衡和相平衡理论，可以预见化学反应的可能性,为合成化学指明方向.

2. 量子化学和化学键理论,以及结构和性能关系的初步规律。这对设计合成具有优良性能的化合物是至关重要的。

3. 化学动力学和分子反应动态学的研究，特别是催化理论的发展和计算机设计合成方法的推广，大大推动了合成化学。

热力学：解决反应进行的方向和程度，即反应可进行 到哪里的问题。

动力学：解决反应进行快慢的问题，对反应速率的处理。研究主要有碰撞理论和过渡态理论两种学说。 3。3 有机反应的热力学控制和动力学控制

在一定反应条件下,一个从同一反应物出发的反应可能由于竞争反应而产生不同产物,此时应分析出生成目的产物途径的诸因素，以便控制反应条件，使反应趋向目的产物而获得最佳收率.

如果两个反应都不可逆,则速率快的反应生成的产物多，即C的产量较多.这种反应产物的比率决定于反应速率的过程称之为动力学控制.

反应可逆时,当反应平衡完全建立后产物的比例取决于它们的相对

热力学稳定性的大小，称为热力学控制或平衡控制的反应。 1903年，Lapworth在研究丙酮与氰化氢的反应时，发现反应速率因加碱而加快，因加酸而变慢,提出了第一个有机反应机理. O-HOCNH3CCCH+3HCNOH

α-羟基氰 反应机理的给出需从实验结果出发,通过合理的电子转移图示将底物转化为产物，提出机理时需考虑以下几个方面：

 产物中的每个原子在反应物中都要有来源，即产物和包括底物、试剂甚至溶剂在内的反应物上的原子有对应关系.  找出导致产物形成的反应途径,确定哪些基团或键发生了变化.

 底物的化学结构有无原子重排。

 运用众所周知的基元反应机理，避免不合理的电子转移或出

现高能量的过渡态和中间体。 例：鲁宾逊(Robinson）增环反应

O1234O+65O78O4EtOEtOH-1235678O

含活泼亚甲基的环酮与,-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。

 观察产物与反应物的原子数，确定反应是否增加碳原子。  将产物中相关的碳原子进行编号并与反应物相对应，以便跟踪反应物中碳原子的去向和产物中碳原子的来源.  观察旧键的断裂和新键的形成，推测可能的反应机理。 其反应机理为：本反应分为两步，第一步是迈克尔（Micheal）加成反应，第二步是羟醛缩合反应。 a) Micheal加成反应

OEtO..-O-EtOOH-O..OOEtOHEtO-HEtOO-OEtOHOOb) 羟醛缩合反应

OOEtO..-EtO-OO..O-OEtOHOOHEtOH.O.--OEtOOEtO-EtOHOO..-OH-EtO-..OHHOEtOHOHO反应机理合理性原则

 提出的机理应明确解释所有已知的事实,同时又尽可能简单,易于重复和证明.

 基元反应应是单分子或双分子的,通常情况不必考虑三个分子以上的其他反应。

 机理中每一反应步骤在能量上是允许的，化学上则是合理的,合乎通用性的一般规则，如正性部分总是和负性部分结合.  机理要有一定的预见性，当反应条件或反应物结构变化时，应能对新反应的速率和产物变化作出正确的预测。 反应机理的研究步骤

① 提出一个与已有实验事实及理论知识相符的假设。 ② 设计并进行实验以检验所提出的历程假设. ③ 根据实验结果对假设进行修正或推断。

通常上述步骤要重复多次.对同一实验的解释可能有多种选择,与试验事实相符的反应机理也可能不止一条，为此要认真

细心、去伪存真、反复推敲,以得到较为满意又令人信服的机理历程。 例如：-羟基丙腈

OHOC2H5+推测机理1

HCNOH-OHCN+C2H5OH

OHOC2H5CN-OHC2H5O+CN-

羰基碳易受亲核试剂的进攻，半缩醛上的碳不宜接受亲核试剂的进攻,另外，EtO-亲核性极强,不易离去。推测机理1不合理。 推测机理2:

OHOC2H5-OOH- or CN-O-+OCH25H2O or HCNC2H5O-OOH+-OCNOHCN+OC2H5CN-O-HCN+HCNOH-CN-

醛羰基易于接受亲核试剂的进攻

上述四步反应过程化学上合理，能量上有利,因此认为其机理推测合理。

还有同位素、动力学等研究机理的方法。 (《第三章_有机反应机理和测定方法-1》） 3.3确定有机反应机理的方法 1、产物的鉴定

CH4 + Cl2CH3. +CH3.2、中间体的确定—-— ❖ 中间体的分离

hvCH3ClCH3CH3

N—溴代酰胺

异氰酸酯 R-N=C=O

❖ 中间体的检测：IR、NMR、ESR（EPR） ❖ 中间体的捕获： 3、立体化学方法 4、同位素标记

用标记的水(H2O18)水解丁二酸甲酯，得到普通的甲醇和含有O18的丁二酸,令人信服的证明水解反应是通过酰氧键断裂进行的 。

5、同位素效应(Isotope Effect）

❖ 同位素效应：当反应物分子中的氢被重氢置换后，再发生取代、消除等C—H键断裂反应时,所表现出的H与D的反应速度不同的现象.常以KH/KD之比来表示。

❖ C—H键断裂所需活化能比C—D断裂活化能小，当键断裂发生在决速步时就会出现同位数效应， KH/KD=1—9

❖ 同位素效应有第一同位素效应和第二同位素效应两种.所谓第二同位素效应是指尽管连接同位素的键不参与反应，但却表现有同位素效应现象.一般说，第二同位素效应比第一同位素效应值小,最高只有1。5 。

❖ 14C,18O也存在同位素效应，但数值很小。

❖ 通过同位素效应，可以确定反应机理中的决速步骤。

KH/KD≌12是第一同位素效应，KH/KD’≌1．11是第二同位素效应. ❖ 在大多数芳香族亲电取代反应中，不存在同位素效应，KH/KD=1．0，这就提供了一个明确的指示，在定速步骤中不涉及C-H键的断裂,氢没有失去.因此，反应至少包括两个步骤和一个中间体：

6、化学热力学方法

❖ 热力学方法通过研究一个反应的热效应是放热还是吸热，焓、熵以及自由能的变化来求得相关机理方面的许多信息.

H键能（生成）CH3CH2CH2CH3键能（断裂）

CH3CH=CH-CH3 + H2生成键能 断裂键能2C—H 47.0 KJ.mol-1 H2 24.7 KJ.mol-1 C—C 19.3 KJ.mol-1 C=C 34.7 KJ.mol-166.3 KJ.mol-1H59.4 KJ.mol-1

59.4 - 66.3 = -6.9KJ.mol-17、动力学方法

❖ 通过动力学的研究可以获得有哪些分子和有多少个分子参与了决定速率步骤的信息。 ❖ 自催化反应

OH+OH3CCCH3-OHOH-H+CH3H3CCCH2Br2H3COCCH2BrH+慢H3CCOH3CCCH2-H3CO-慢CCH2慢

(《第三章_有机化学反应机理的研究》） 反应机理包括反应中： ①试剂的进攻

②化学键的断裂与形成、断键顺序、 ③活性中间体的生成、 ④反应的相对速率

分子振动和碰撞的速率10—12～10-14,观测分子和原子的手段尚不完善,主要根据反应中观测的现象来推断反应历程.

飞秒化学:快速闪光照相机:fs(10—15s），Zewail 1999Nobelist慢动作观察化学键的断裂与形成。 一. 有机合成反应的基本类型

绝大多数有机化合物是以共价键结合的。 有机化合物反应的本质是：

即为旧的共价键的断裂和新的共价键生成的过程.因此化学反应可以按新键形成分类: （一）按新键形成分类 可分为:

C—H键形成反应 C—O键形成反应 C-C键形成反应 C—N键形成反应 C—X键形成反应 C—Si键形成反应 此分类方法对于剖析有机化合物结构,研究新键的形 成，创造性提出新的合成路线,具有一定的指导意 义.但此种分类法还仅限于宏观过程的理解与归纳, 缺乏深入的微观分析与理解。

（二）按引入原子和基团或采用的试剂分类

 经化学反应后，

 产物的化学结构中仅引入了卤素原子——称卤化反应  如引入NO2--硝化反应；  采用氧化剂——氧化反应 还原剂 ——还原反应

 采用水、醇、胺做溶剂进行的分解反应—-分别称 为水解反应、醇解反应、胺解反应

 采用催化剂Catalyst存在下，氢化还原NO2、N2+基、 不饱和键、羰基等官能团的反应—-催化氢化反应 (三)按合成反应的机理分类

按机理分类:

亲电取代反应、亲核取代反应、

亲电加成反应、亲核加成反应、 电性消除反应、自由基反应、 重排反应、 周环反应。

按机理分类法，可将众多化学反应,从其本质上归纳起来。对于现实中某一反应,则能从理论上给予判断和预计，对于控制化学反应,研究新的合成方法起到指导作用。 二、有机合成反应机理与分类

一）有机反应机理-—根据键断裂方式分类 （有三种基本类型) 1。 离子反应历程

化学键断裂后，形成正离子或负离子中间体，经过正负离子中间体所进行的反应。此种反应过程称为离子反应历程（Ionic Mechanism）

or 异裂历程(Heterolytic mechanism） or 极性反应历程（Polar mechanism)  X：Y→X：— + Y+  2。 自由基反应历程

化学键断裂后,两个断片各带一个电子形成自由基，通过自由基中间体而进行的反应历程-—称自由基历程（Free radical mechanism)

or 均裂历程（Homolytic mechanism)

X：Y → X· + Y· 3。 协同反应历程（一步反应历程）

断键与成键同时进行，有离子或自由基中间体生成（离子或自由基）.即电子在封闭的环中运动，通常为6个电子，有时为4个电子，通过环状过渡态进行的反应历程——协同反应历程(Concerted mechanism）

（二）有机反应机理--反应结果分类

有机反应数目和范围广,按反应的结果可分为5 类，每一类都可在不同条件下，按上述历程进行反应。 1. 取代反应

（1） 亲电取代反应（Electrophilic substitution reaction）  通式：

AX+YH+NO2NO2HA-Y+XH+NO2

 如芳烃的硝化、磺化、卤代、Friedel—Crafts反应(烃化、酰化）

+HBrXRCOR

 （2）亲核取代反应（Nucleolhilic substitution reaction）  如卤烃的水解,醇的卤代  通式：

AX+YRX+OH

A-Y+XROH+X

 (3）自由基取代反应(Free radical substitution reaction)  如烷烃的卤代，NBS的溴化丙烯型和溴化苄型化合物的制备  通式

:

AX+Y 2。 加成反应（addition reaction）

A-Y+X

(1) 亲电加成反应（electrophilic addition reaction)基本类型

A=B+YW 如C=C双键的加成

YAB+WWYAB

CH2CH2+HBrCH2-CH3+BrCH2Br-CH3

（2） 亲核加成（nucleophilic addition reaction）如羰基加成、Michael加成： (3)自由基加成反应

（free radical addition reaction）

如过氧化物存在下烯烃与溴化氢的加成 （4） 一步加成反应（环化加成反应）

Cycloaddition reaction

 主要指2分子烯烃加成形成稳定的环状化合物的反应,如Diels—alder反应

 有时也将电环化反应——共轭多烯转变成环烯烃反应视为分子内部环加成

3. β-消除反应（β-elimination Reaction )

（1）异裂消除反应(Heterolgtic elimination Reaction） 如醇脱水 卤烃脱卤化氢 Hofmann消除反应等 (2）一步消除反应

(concerted elimination reaction协同消除反应)如脂的热裂： 4。 重排反应(Rearrangement reaction）

 重排反应通常是指一个原子或基团从同一分子中的一个原子转移到另一个原子的反应。 （分子内迁移反应）

 根据迁移原子或基团在迁移时所带电子的多少分为4种类: （1） 带一对电子的转移： (缺电子重排或亲核重排反应） Nucleophilic rearrangement reaction （3）不带电子转移(亲电重排) （4） 一步重排反应(σ重排） Claisen重排

 烯丙基苯基醚类化合物的热重排反应

5. 氧化还原反应

许多氧化还原反应按上述反应历程进行， 有些则不是

（三）按参加反应的分子或质子数分类  1。单分子反应历程

Unimolecular reaction mechanism

 化学反应常常不是一步反应，而是分既不完成。每一步反应速率不同，其中最慢一步决定反应速率，称之为决速步骤。  当此步速率只与一种分子或质子的浓度有关时，（形成活化中间体时只涉及一个分子）即为单分子反应历程(Unimolecular reaction mechanism）

（选自《第二章_有机反应机理与研究方法》）

研究反应机理即是认识在反应过程中，发生反应体系中的原子或原子团在结合位置、次序和结合方式上所发生的变化，以及这种改变的方式和过程。

动力学研究是解决反应历程问题的有力工具，其目的是为了在反应物和催化剂的浓度以及反应速度之间建立定量关系.

 动力学数据只提供关于决定速度步骤和在它以前各步的情况，当有机反应由两步或两步以上的基元反应组成时，则反应速度定律的确定一般比较复杂，通过平衡近似和定态近似法等简化方法可求得反应的表观速度常数。

 动力学研究反应机理的常规顺序是:提出可能的机理，并把实验

得出的速度律与根据不同可能性推导得到的速度律作比较。从而排除与观测到的动力学不相符的机理. 动力学研究反应机理的局限性

 反应机理的动力学上相当和不能提供过渡态的结构方面的信息。

 对于某一反应,有关的几个机理可以推论出同一种速率方程,这些机理是“动力学上相当的\"，所以只根据动力学是不可能作出选择的。

在机理研究中常常用同位素效应和同位数标记来确定反应历程.  4.5。1 同位素效应

 最常用的是用氘来代替氕，当反应底物中的一个原子被它的同位素取代后，对它的化学反应性没有影响，但反应速度有显著的影响.

 同位素效应分一级同位素效应和二级同位素效应。

 一级同位素效应：在决定速度步骤中与同位素直接相连的键发生断裂的反应中所观察到的效应， 其值通常在KH/KD 为2或更高。

二级同位素效应:在反应中与同位素直接相连的键不发生变化，而是分子中其它化学键变化所观察到的效应,其值通常在KH/KD = 0.7—1.5范围内。

 产生同位素效应的原因:由于同位素具有不同的质量，因此具有不同的零点振动能（零点振动能与质量的平方根成反比)，质量

越大,零点振动能越低，对于一个涉及到与同位素相连的键断裂的反应来说,而在过渡态中振动不再造成能量上的差别,所以与质量大的同位素相连的键由于零点能低而就需要较高的活化能，从而表现为较低的反应速度. 有机反应机制的研究方法有： ⒈同位素标记 ⒉手性和立体化学 ⒊动力学 ⒋同位素效应 ⒌酸—碱反应机理 ⒍活化参数的解释 ⒎反应中间体的直接检测 (《有机反应机理测定研究方法》）