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南开大学药物化学实验

2023-06-30 来源:易榕旅网
实验一 硝苯地平 (Nifedipine)的合成

一、实验目的

1. 了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及汉斯(Hanstzch)反应在此类药

物合成的应用。

2. 通过硝苯地平的合成,学习环合反应的种类、特点及操作条件。 3. 熟练掌握有机反应基本操作。

二、实验原理

硝苯地平(nifedipine),是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类钙拮抗剂,是广泛应用的抗心绞痛和降压药物。

化学名:2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶 结构式:

分子式和分子量: C17H18N2O6, 346.34

硝苯地平为黄色结晶性粉末,无嗅,无味;遇光不稳定。在丙酮或氯仿中易溶,在乙醇中略溶,在水中几乎不溶。熔点171-175℃。

(一)合成路线

(二)反应原理

硝苯地平的合成采用Hantzsch二氢吡啶合成法制备,反应通式:

反应机理

三、实验方法

在100 mL 圆底烧瓶中,依次加入邻硝基苯甲醛7.7 g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯 13 mL (13.9 g, 0.12 mol)、甲醇13 mL和氨水(25%)6.0 mL,搅拌下油浴加热回流4小时,反应结束后冷却至室温,冰水浴中冷却一小时,抽滤,滤饼以氯仿重结晶,得黄色固体,干燥后,称重,测熔点,计算收率。 注释:

1、氨水具有强烈刺激性气味,操作时应在通风橱内进行;氯仿主要作用于中枢神经系统,重结晶时应在通风橱内进行。

2、反应结束后的混合物冷却放置时间越长,析出的结晶越多,收率越高

四、思考题

1. 重结晶的基本操作以及注意事项。 2. 汉斯反应的基本原理。

实验二 苯妥英钠(Phenytoin Sodium)的合成

一、 实验目的

学习安息香缩合反应的原理及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 二、实验原理

苯妥英钠为抗癫痫药,适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛,及某些类型的心律不齐。

化学名为5,5-二苯基乙内酰脲, 化学结构式为:

苯妥英钠为白色粉末,无臭、味苦。微有吸湿性,易溶于水,能溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。

(一)合成路线如下:

(二)反应机理: 1. 安息香缩合

芳醛在含水乙醇中,以氰化钠为催化剂,加热后发生双分子缩合生产-羟基酮的反应称为安息香缩合(Benzoin condensation)。

机理

由于氰化钠剧毒,因此发展了一系列对环境友好的反应催化剂,如N-烷基-噻吩鎓盐,咪唑鎓盐等。

VB1结构式:

VB1 催化反应机理如下:

2. 二苯基乙二酮----二苯基乙醇酸型重排(Benzil-Benzilic acid)重排

-二酮类化合物用碱处理发生重排,生成-羟基酸盐的反应,成为二苯基乙二酮---二苯基乙醇酸重排。

该重排为亲核重排反应机理。首先碱对羰基进行亲核加成,接着发生重排,重排产物进行侄子转移,生成羧酸盐而使反应不可逆。对称或不对称的芳基乙二酮化合物重排时,不论哪个基团迁移,都生成同样的二芳基乙醇酸。

三、实验方法

1. 安息香的制备

在100mL锥形瓶内加入VB1 2.7 g (8 mmol)、水10 mL、95% 乙醇20 mL。室温搅拌,待VB1溶解,加入2M NaOH 7.5 mL (pH约为9),充分搅拌,溶液渐渐变为黄绿色,加入苯甲醛7.5 mL (74mmol),搅拌反应1-1.5小时,放置一周。抽滤得淡黄色结晶,用冷水洗,得安息香粗品。 2. 二苯基乙二酮的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,一次加入FeCl3.6H2O (14 g,52 mmol), 冰醋酸(15 mL),水(6 mL)及沸石两粒,加热回流10 min,稍冷,加入上步所得的安息香,继续回流50min,稍冷,加水50 mL,加热至沸腾后,将反应液倾入250 mL烧杯中,搅拌,放冷,析出黄色固体,过滤,滤饼用少量水洗,干燥,得二苯基乙二酮,测熔点,计算收率。 3. 苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的250 mL三颈瓶中,投入二苯基乙二酮4 g(19 mmol),脲素1.4 g (23 mmol),20% NaOH 12 mL,50% 乙醇25 mL,加热回流反应30 min。反应完毕,反应液倾入到100 mL沸水中,加入活性碳0.1 g,煮沸10 min,

冷却,抽滤。滤液用10% 盐酸调至pH 6,放置析出结晶,抽滤,滤饼用少量水洗,得苯妥英粗品。 4. 苯妥英钠的制备与精制

将苯妥英粗品置100 mL锥形瓶中,按粗品与水为1:4之比例加入水,水浴加热至40-50℃,缓慢加入20% NaOH至全溶,加活性碳0.1 g,在搅拌下加热10 min,趁热抽滤,滤液于冰浴中冷却,析出结晶,抽滤,干燥得苯妥英钠,称重,计算收率。 注释;

由苯妥英制备苯妥英钠时,加入20%NaOH溶液的操作应在40-50℃下进行。将滤液加入氯化钠至饱和后,再冷却有助于析出结晶。

四.思考题:

1. 试述VB1在安息香缩合反应中的作用(催化机理)。 2. 本品精制的原理是什么?

实验三 苯佐卡因(Benzocaine)的合成

一、实验目的

1. 通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯,化学结构式为:

COOC2H5NH2

苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;mp.88~90℃;易溶于乙醇,极微溶于水。

合成路线如下:

CH3+Na2Cr2O7+H2SO4NO2COOHCOOH+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2ONO2COOC2H5+C2H5OHNO2COOC2H5H2SO4+H2ONO2COOC2H5+Fe+H2ONO2

+Fe3O4NH2

三、实验方法

1. 对硝基苯甲酸的制备

在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中,加入重铬酸钠(含两个结

晶水)23.6 g,水50 mL,开动搅拌,待重铬酸钠溶解后,加入对硝基甲苯8 g,用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕,加热,保持反应液微沸60-90 min(反应中,球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基苯甲酸析出,可适当关小冷凝水,使其熔融)。冷却后,将反应液倾入80 mL冷水中,抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中,加入5% 硫酸35 mL,在沸水浴上加热10 min,并不时搅拌,冷却后抽滤,滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中,在50℃左右抽滤,滤液加入活性碳0.5 g脱色(5~10 min),趁热抽滤。冷却,在充分搅拌下,将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中,抽滤,洗涤,干燥得本品,计算收率。

2. 对硝基苯甲酸乙酯的制备

在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g,无水乙醇24 mL,逐渐加入浓硫酸2 mL,振摇使混合均匀,装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器,油浴加热回流80 min(油浴温度控制在100~120℃);稍冷,将反应液倾入到100 mL水中,抽滤;滤渣移至乳钵中,研细,加入5%碳酸钠溶液10 mL(由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成),研磨5 min,测pH值(检查反应物是否呈碱性),抽滤,用少量水洗涤,干燥,计算收率。 3. 对氨基苯甲酸乙酯的制备

在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中,加入35 mL水,2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g,开动搅拌,加热至95~98℃ 反应5 min,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL,在激烈搅拌下,回流反应90 min。稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3 g和水30 mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。 4.精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中,加入10~15倍(mL/g)50% 乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流20 min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧

杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,用少量50% 乙醇洗涤两次,压干,干燥,测熔点,计算收率。 注释:

1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时,温度应保持在50℃左右,若温度过低,对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。

2. 酯化反应须在无水条件下进行,如有水进入反应系统中,收率将降低。无水操作的要点是:原料干燥无水;所用仪器、量具干燥无水;反应期间避免水进入反应瓶。

3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇,但均不溶于水。反应完毕,将反应液倾入水中,乙醇的浓度降低,对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。

4. 还原反应中,因铁粉比重大,沉于瓶底,必须将其搅拌起来,才能使反应顺利进行,故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理,方法为:称取铁粉10 g置于烧杯中,加入2% 盐酸25 mL,在石棉网上加热至微沸,抽滤,水洗至pH 5~6,烘干,备用。

四.思考题:

1. 氧化反应完毕,将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么? 2. 酯化反应为什么需要无水操作? 3. 铁粉还原反应的机理是什么?

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