新一代广谱抗生素替加环素的专利解析

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新一代广谱抗生素替加环素的专利解析

周　静１，范鑫鑫２

（１．国家知识产权局专利局专利审查协作湖北中心，湖北武汉　４３００００；

２．国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京　１０００００）

摘要：替加环素是美国惠氏制药公司研发的新一代广谱抗生素药物，替加环素是目前治疗超级细菌最新的抗生素品种。本文从原研企

业惠氏制药公司的替加环素专利策略、替加环素专利申请现状角度出发，对替加环素相关技术进行了解析，为国内的制药企业制定专利战略提供参考。关键词：抗生素；替加环素；专利分析中图分类号：ＴＱ４６５　　　　文献标识码：Ａ　　　　文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）０９－００５１－０２

ＰａｔｅｎｔＡｎａｌｙｓｉｓｏｆａＮｅｗＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＢｒｏａｄＳｐｅｃｔｒｕｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＴｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ

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ＺｈｏｕＪｉｎｇ，ＦａｎＸｉｎｘｉｎ

（１．ＰａｔｅｎｔＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ（Ｈｕｂｅｉ）ＣｅｎｔｅｒｏｆｔｈｅＰａｔｅｎｔＯｆｆｉｃｅ，ＳＩＰＯ，Ｗｕｈａｎ　４３００００，Ｃｈｉｎａ；

２．ＰａｔｅｎｔＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）ＣｅｎｔｅｒｏｆｔｈｅＰａｔｅｎｔＯｆｆｉｃｅ，ＳＩＰＯ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００００，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅｉｓａｎｅｗｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＷｙｅｔｈＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ．Ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ

ｉｓｔｈｅｌａｔｅｓｔａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｖａｒｉｅｔｙｃｕｒｒｅｎｔｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｕｐｅｒｂｕｇｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｎａｌｙｚｅｄＴｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｈｒｏｕｇｈｔｗｏａｓｐｅｃｔｓ：ｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｐａｎｙＷｙｅｔｈｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐａｎｙ＇ｓｓｔｒａｔｅｇｙｏｆＴｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅｐａｔｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆＴｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅｐａｔｅｎｔ．Ｔｈｉｓｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｓａｋｅｏｆｏｆｆｅｒｉｎｇｃｏｎｓｕｌｔｔｏｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓｏｎｐａｔｅｎｔｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ；ｐａｔｅｎｔｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅ　　２００５年６月，美国制药巨头惠氏（Ｗｙｅｔｈ）制药公司的新型广谱抗生素药替加环素（Ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ）获美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准上市，２０１０年１１月美国惠氏制药公司获得在中国销售的资格。

替加环素是一种新型广谱活性的静脉注射用抗生素，对有

［１－５］

抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。其化学名称为：（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）－４，７－双（二甲氨基）－９－［（叔丁基氨基）乙酰胺基］－３，１０，１２，１２ａ－四羟基－１，１１－二氧代－１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ－八氢并四苯－２－甲酰胺，化学结构如下：

９９２年１０月３日，其原始权利要求请求保护化合物申请日为１

及制备方法，最终仅化合物的制备方法获得授权保护，授权公

０００年１月１２日，其专利权于２０１２年１０月终止。告日为２

核心专利ＣＮ９３１０８１３４．３的原始申请文件请求保护化合物替加环素、制备方法和组合物，申请日为１９９３年７月１日，化合物替加环素、制备方法和组合物均授权，授权公告日为１９９７年３月１２日，于２０１０年９月专利权终止。

ＣＮ９３１０９８１９．Ｘ的原始申请文件请求保护替加环素主环上

９９３年８的取代基经改造后的衍生物及其制备方法，申请日为１

月１３日，化合物和制备方法均获得授权，授权公告日为２０００年１月２６日，专利权于２０１０年１１月终止。

ＣＮ９３１１６４０３．６请求保护主环上的取代基结构改造后的替加环素衍生物及其制备方法，申请日为１９９３年８月１３日，其化

９９７年３月２６日，专利合物和制备方法均授权，授权公告日为１

权于２０１０年１１月终止。

ＣＮ９３１０７９１６．０原始申请文件请求保护主环上的取代基结构改造后的替加环素衍生物及其制备方法，申请日为１９９３年７月１日，其化合物和制备方法均获得授权，授权公告日为１９９６年１０月２３日，于２０１０年９月专利权终止。

ＣＮ９３１０６６２５．５请求保护一种替加环素的制备方法，申请日为１９９３年６月１１日，授权公告日为１９９８年４月１日，专利权

０１０年６月终止。于２ＣＮ９３１０７４６３．０请求保护替加环素的制备方法，申请日为１９９３年６月１７日，授权公告日为１９９８年３月１１日，专利权于２０１１年６月终止。

惠氏公司除了对替加环素化合物、制备方法、药物组合物、用途等进行了保护外，还对晶体展开研究和专利保护，意在通

替加环素是目前治疗超级细菌最新的抗生素品种，目前高

效低毒的抗生素非常少，因此全世界都在关注此品种。

基于行业发展需求，本文从原研企业惠氏制药公司的替加环素专利策略、替加环素专利申请现状角度出发，对替加环素相关技术进行了剖析。

１　替加环素专利策略

替加环素最早公开在美国氰胺公司（被美国惠氏制药公司收购）的美国专利ＵＳ５４９４９０３、ＵＳ５２８４９６３和ＵＳ５５２９９９０中，分别保护化合物及其制备方法以及治疗用途。

原研企业惠氏公司对替加环素在中国的市场寄予厚望，对其化合物、制备方法、药物组合物、用途等进行了全面的专利保护工作，其最早在中国申请的替加环素专利是ＣＮ９２１１２１３０．Ｘ，

　　收稿日期：２０１８－０３－１９

作者简介：周　静（１９８６—），女，湖北人，助理研究员，硕士，主要从事化学领域发明专利的审查工作；等同第一作者：范鑫鑫（１９８７—），河南人，助理研究员，硕士，主要从事化学领域发明专利的审查工作。

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山　东　化　工

ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ　　　　　　　　　　　　２０１８年第４７卷

素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时

［７］

供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每１２ｈ用一次即可。最常见的不良反应为恶心２９．５％）和呕吐（１９．７％）。（

国内巨大的商业市场，引来诸多国内制药厂商的加入，国内多家制药企业对替加环素进行了中国专利申请，申请数量排名靠前的有：江苏豪森、浙江医药股份有限公司、成都百裕科技制药有限公司、江苏奥赛康药业分别有８、５、４、４件申请。国内企业应密切关注替加环素相关专利的审查过程，重视合成方法、晶体和制剂等专利对市场的影响，避免或减少侵权风险；同时，可加强对替加环素结构改造的研发，寻找新的分子衍生物作为突破。

过晶体专利对该药进行继续保护，该公司于２００６年５月２５日申请的专利ＣＮ１０１２４８０３８请求保护Ｉ～Ｖ型五种晶型。Ｉ晶型可以在二氯甲烷或（水／二氯甲烷的混合溶液）中制备，ＩＩ晶型

晶型在甲醇或（甲醇／二氯甲烷的混合溶液）中制备，ＩＩ可以由Ｉ

晶型的ＤＳＣ显示其为水合物。ＩＩＩ晶型、ＩＶ晶型和Ｖ晶型也分别由Ｉ晶型在不同的溶剂中制备得到。但是，最终获得授权的

晶型及其组合物。仅有Ｉ

ＴＥＶＡ）公司和瑞除惠氏外，目前主要由以色列特瓦制药（

士桑多斯（ＳａｎｄｏｚＡＧ）公司申请了多篇替加环素晶型专利，共有十多种晶型被保护，以色列特瓦制药公司于２００７．０４．２４申请的ＣＮ１０１４７９２３５，已经授权一种晶型；宫宁瑞于２０１１年１０月２７日申请的ＣＮ１０２４１７４６５授权一种晶型及其制备方法；ＣＮ１０２７４６１８３的结晶水合物被授权，江苏奥赛康药业的ＣＮ１０２８９８３２５的晶体Ａ和Ｂ及其制备方法被授予专利权；其他替加环素的国内晶体申请被驳回或已视撤；还有一些晶体专利申请（浙江医药股份有限公司新昌制药厂的ＣＮ１０７３０４１７３，江

ｎ１０６４３１９６３、石药集团的ＣＮ１０３８３３５９０）尚在审查中。苏豪森的ｃ另外，以色列特瓦制药公司的申请ＷＯ２００８０６６９３５，该申请公开了１６种替加环素的晶型；瑞士桑多斯公司分别申请了ＷＯ２００８１５５４０５、ＷＯ２００９０６２９６４、ＷＯ２００９０９２６８０三件专利，一共公开了４种替加环素晶型及制备方法。

参考文献

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（Ｎ，Ｎｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｙｌａｍｉｄｏ）－６－ｄｅｍｅｔｈｙｌ－６－ｄｅｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ，ｉｓｎｅｉｔｈｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄｎｏｒｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｂｙｔｈｅ

＋

ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎＴｎ１０－ｅｎｃｏｄｅｄｍｅｔａｌ－ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ／Ｈａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９５，３９（１）：２４７－２４９．［６］胡　振．抗生素替加环素合成研究［Ｊ］．中国抗生素杂志，

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２　替加环素专利申请现状

替加环素是美国惠氏公司给予前期氰胺公司的研发成果

开发出的新型高效低毒抗生素，包括国内申请人在内的多家企业对其合成方法进行了改进，其合成方法主要是以米诺环素为原料，经过对９位的硝化、还原和酰化反应得到替加环素，主要

［６］

包括：

第一种是ＵＳ５６７５０３０报道的将９－氨基米诺环素或其盐在酸清除剂存在下进行氯乙酰化得到９－氯乙酰氨基米诺环素或其盐，再和叔丁氨反应得到替加环素：

２００６１３０５００报道的将盐酸米诺环素９位一锅第二种是ＷＯ

法消化还原后得到９－氨基米诺环素或其盐，然后在水溶液进行酰基化反应得到替加环素：

上海来益生物药物研究开发中心的ＣＮ１０１４５０９１６Ｂ，江苏奥赛康药业的ＣＮ１０２３９１１４８Ｂ分别于２０１２年１１月２１日、２０１４年１月８日被授权，武汉启瑞药业的ＣＮ１０２２７６４９７Ａ被驳回。我国国内药企在合成方法改进方面具备一定创新实力，因此可能是今后研发的热点。

根据ＥＣＣＭＩＤ的数据显示，单一使用替加环素对全球重症监护病房的住院患者常见的感染具有广谱抗菌疗效。替加环（上接第５０页）９］陈华鑫，李晓明，王秉纲．沥青低温性能评价方法研究［Ｊ］．［

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櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀