概述
全羧化酶合成酶缺乏症(holocarboxylase synthetase deficiency,HLCS)是导致多种羧化酶缺乏(MCD)的病因之一。由于HLCS基因突变导致HLCS活性下降,不能催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合,从而影响多种羧化酶的活性,使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍,与生物素酶缺乏相同,导致异常代谢产物在体内蓄积,出现不同程度的临床症状,大部分患者对生物素治疗效果显著。
病因和流行病学
HLCS是由于编码全羧化酶合成酶的基因HLCS突变导致全羧化酶合成酶活性降低,生物素合成障碍所致的是有机酸血症。日本患病率约1/100000;中国患病率尚不清楚。上海交通大学附属新华医院小儿遗传代谢病研究室近8年在临床高危儿中诊断21例MCD缺乏症,其中HLCS缺乏症19例(占90.5%)。
临床表现
HLCS缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病,北京协和医院报道的11例HLCS缺乏症病患儿发病集中在生后3周~6个月,仅3例1岁后发病;也有晚发型HLCS缺乏症。临床表现与生物素酶缺乏相似,无特异性,主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮,可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑,或皮肤干糙、脱皮等,少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。HLCS缺乏症患者不伴听力或视力障碍,不同于生物素酶缺乏症。
辅助检查
1.血串联质谱酰基肉碱检测血3-羟基异戊酰肉碱(3-hydroxyisovlerylcarnitine, C5-OH)增高,可伴有丙酰肉碱(propionylcarnitine,C3)或C3与乙酰肉碱
(acetylcarnitine,C2)比值增高。
2.尿气相色谱质谱有机酸检测 3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高,可伴有乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物明显增高。
3.酶活性测定常规生化指标、串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析难以区 别HLCS缺乏症与生物素酶缺乏,由于目前国内尚未开展HLCS活性测定,故只有通过生物素酶活性测定进行鉴别,HLCS缺乏症患者其生物素酶活性正常。 诊断
根据临床表现与实验室检查诊断为多种羧化酶缺乏症,然后进一步通过生物素酶活性测定,若生物素酶活性正常,则诊断为HLCS缺乏症。HLCS基因分析从分子水平明确HLCS缺乏症的诊断,并为产前诊断提供依据。
鉴别诊断
1.生物素酶缺乏症患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酰基肉碱谱与生物素酶缺乏症患者类似,目前可通过生物素酶活性测定及基因分析进行鉴别诊断。生物素酶缺乏者生物素酶活性明显降低,基因突变分析可明确诊断。
2.其他主要导致C5-OH增高的有机酸代谢病3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(HMG),3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶(MCC)缺乏症等鉴别详见相关章节。
3.其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴别。 治疗
HLCS缺乏症患者一经诊断,立即补充生物素10~40mg/d,也有报道在新生儿期后发病者,给予小剂量生物素也有效,辅助左卡尼汀100~300mg/(kg·d)。对于重症患者,如合并代谢性酸中毒或高氨血症,尚需限制蛋白质0.5~1.0g/(kg·d),补充大量葡萄糖供能,纠正酸中毒。多数患者生物素治疗数日至2周,临床症状可明显改善,生化指标正常化;治疗1~2周后皮疹、糜烂等明显好转或消失,尿异常代谢产物一般在治疗后1~4周下降至正常;但血C5-OH浓度下降较缓慢,多在治
疗后3~6个月后降至正常。然后少数患者生物素维持剂量30~40mg/d治疗后,血C5-OH浓度仍增高,但尿代谢产物正常,临床无症状。有文献报道部分患儿对一般药理剂量生物素治疗仅部分有效,需要的生物素治疗剂量较大,甚至高达100~200mg/d,因此有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展,需终身治疗。
诊疗流程(图44-1)
临床疑似患者、新生儿筛查阳性
血串联质谱检测 结果正常 尿气相质谱检测
排除HLCS
C5-OH增高 3-羟基丁酸、3-羟基异戊酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸增高
HLCS基因检测到变异
确诊HLCS
治疗
图44-1 全羧化酶合成酶缺乏症诊疗流程
参考文献
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