tgr5受体介导的信号转导通路的研究进展

R977. 3；R977.6摘要：GPCBAR1也称作TGR5受体，是GPCRs家族成员之

一。TGR5受体在人类 物体内 的表达，是一种位于 细胞膜的模式识别受体，在抗炎免疫调节、能

TGR5受体,介导一

G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）是

、葡萄糖位于细胞上庞大的受体家族，介导多种 转导通路，参：代谢、抗癌等方面都 十分重要的作用。配体一旦激活

与机体的生理和病理活动。GPCRs具有相同的七次跨 域，一旦细胞外的配体（药物、激素、

通路，从发挥不同的生物学效）细胞膜上特转导细胞外的

'应。本文就AKT信号通路、NFoB信号通路、ERK信号通

路、STAT3信号通路、cAMP信号通路、TGR5受体介导信号

的结合位点与GPCRs相互作用，

细胞内，发生一系列的级联放大反应，调节许多不同的信

通路的研究方法与研究成果，以及TGR5受体介导 转导

转导 ，从 机体的 疾病、脂肪、急性慢性的作用⑴，因为通路研究与新药开发展开综述&炎症以及癌症干预 的作用靶点。等方面发挥了

同的GPCRs具有不同的功能，因此成为了许多疾病研究

关键词：TGR5 % AKT % NFoB % ERK % STAT3 % cAMPTGR5受体作为GPCRs 一员，也称为MOAR或GPC- BAR1，于2002年在研究代谢方面的实验时首次发现了

收稿日期:2019 -08 -07,修回日期：2019-11 -26

TGR5受体，也是发现的第二个胆汁酸受体,TGR5受体具有

基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（No 31272605）作者简介：

七次螺旋跨膜结构域，属于典型的GPCRs家族成员。TGR5 受体在人

物体内

表达,如胎盘、心、脾脏、骨骼（1990 -）,男，博士生,研究方向:兽医药理学与毒理学，E-mail：2598959452C qq. com%李培锋，（1955 -），男，硕士，教授，博士生导师，研究方

、肾、肝、小肠、肺外周血白细胞、细胞等，其中TGR5

mRNA的表达在肺、胎盘和脾脏非常高。研究发现,TGR5受

向:兽医药理学与毒理学，通讯作者，E-mail： lipeifengnmg

@ 126. com

体可以被胆汁酸以及TGR5 性激动剂IFT-777激[23] Tack J F,Dochev Y S,Bochenek A,et al. EEicacy of ibodutant,a

selective antagoniss of neurokinin 2 receptoro, in irritable bowel syndrome with diarrhoea (IBS-D) : the results of a double-blind,

Hl-receptor antagonist ebastin on viscerae perception and c/nical

symptoms in IBS [ J ]. Gastroenterology, 2013,144 ( suppI 1 ): S160-randomised, placebo controlled, parallel--roup phase II study ( the IFIS-2)[ J ]. Gastroenterology ,2013 ,144( suppl 1) : S92 - 3.[25 ] Cenae N , Andrews C N, Holzhausen M ,et s/ Role for protease ae-

tivita in viscerae pain in irritable bowel syndrome [ J ]. < Clin In- 4%,2007 ,117(3) ：636 —47.[24 ] Wouteio M M, Balemans D, Van Wanrooy S, et aL Effect of the

Research pro(ress bc role of mast cells H irritable bowel syndromeZHANG Xigx?u,GAO Yuan,QI Yun

(Institute g 血；##!! Plane Development, Chinese Academy of Medical Sciencesand Peking Uniog Medical College,Beijing 100193 , China)Abstrach: Fritable bowel syndrome ( BBS) is one kind of func­tional gastrointes/nal tract disorders with high incidence in the

(MCs) play an important role in the occurrence and develop­

ment of IBS. The present article reviews the role of MCs both in

world. IBS is induced by avariety of factors, such as visceral hy­

persensitivity, abnormal gastrointestinal motility, intestinal bairieo dysfunction, intes/nal inUammation, neuro-immunita disordeo,

the pathogenesis and in the treatment of IBS.Key worCs: imimb/ bowvl syndrome % mast cels % pathogenesis %

therapy % trypsin% histamineeac.ThepaahooenesssoiBBS sscomp eyand dsveose.Masaces

• 154 •中国药理学通报 Chinese Pharmacofgoal 2020 Feb;36(2)活，发生内陷反应以介导第二信使环磷酸腺E ( yy/ aden。- sinc monophosphate,cAMP)的产生⑵；同时，活化的TGR5受

活转录，促进线粒体代谢和脂肪代谢;与对照组小鼠比较，发

体可以介导许多 的 转导通路，如转录交换因子oB现mTORC1基因敲除的小鼠的体型变大，许多器官如心脏、

随之变大且 肪 ⑷；然，mTOR 复合物2 ( mTOR complet 2, mTORC2 )的磷酸化激活AKT1蛋白的 表达,AKT1通过FoC2抑制脂肪细胞的分化，从而抑制了肥

胖(5］，这说明 mTOR 蛋白复合物# mTOR complets , mTORCs)

(nucleas factOT kB , NF-cB )、蛋白激酶 B ( protein kinase B,

AKT )，细胞外调节蛋白激酶(extracellulas reculated protein

km/vs,ERK)和信号转导以转录激活蛋白3 ( /on/ transduc­

er and activatxr of transcription 3 , STAT3 ) &与 ，且直接参与脂肪 & 细胞中,TGR5受1 TGR5与AKT信号通路AKT也称作蛋白激酶B,是一种丝氨酸/苏氨酸特异性

体的激活通过AKT-mTOR信号通路降低趋化因子的表达,

从而抑制炎症反应&2 TGR5与NFB*蛋白激酶,参与细胞凋亡、细胞增殖、细胞周期等生理和生化 过程& TGR5受体通过细胞膜上的Gs t 信号通路细胞外的NFoB蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种

转移到细胞内，

3—激酶(pho/h/my/no/mX3-hydroxy kinaSe,PI3K)催化下，3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇

(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate, PI ( 3,4,5 ) P3 ］生成

3 ,4-二磷酸磷脂酰肌醇［phosphaticlylinositol 3,4-bisphxs-

phate,PI(3,4)P2］和 4,5-三磷酸 ［phoSpha/dyt-nositol 4,5-t/phosphatv, PI(4,5)P3］，其中 PIB3 作为第二信 使与AKT 苏氨酸残基308 发生磷酸化反应，激活AKT蛋白；AKT 以在丝氨酸残基473位 发生磷酸化反应&磷酸化的AKT可以增 素MDM2蛋白的表达，从而抑制p53蛋白表达，参与DNA损伤

修复以及调控细胞周期;此外,磷酸化AKT能够抑制凋亡蛋Bcl-2的表达(图1) & 牛 脉上皮细胞中，牛黄石胆

酸(taurine bilv acid, TLCA)激活 TGR5 蛋白介导 PIB3-DKT 信号通路，磷酸化的AKT蛋白降低了一氧化氮(nmm oxide,

NO)的产生⑶&哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(皿/™// taroct

of rapamycin, mTOR)是已知的AKT下游蛋白，参与蛋白质的

翻译过程， 的合成&当药物或激素与TGR5受体相结合，细胞外的信号通过AKT向mTORC1传递，有活性的

mTOR 蛋白复合物 1 ( mTOR complet 1,mTORC1 )进一步磷

酸化 4EOP1( AEOinding protein 1,4EOP1 )和 p70 S6 激酶,mRNA翻译水平，从 发挥一系列的生物学效应，如激mTORell cycle ApoptosisAFig 1 AKT sigcaDng pathway induced by TGR5

细胞启动子上的NFoB位点相互作用，发生 性结合从

而启动转录的发生& NFoB家族成员包括:NFoB1 ( p50 )、

NFoB2(p52)、p65 ( RelA)、c-Ree Ree、RelB 等& NFoB 家

族蛋白与 FB 蛋白(FB$,、FB&、FB%、BCL3、FB#、P50、

P100)相 合在胞浆内处于静息 ,IKK激酶可以特异性

的激活FB$,、FB&,使NFoB蛋白与FB蛋白分离,从而激NFoB介导的 通路,参与机体的抗炎免疫 (图2) &在小

性 炎疾病中，牛 熊去氧胆酸(taurouosodeoxycholio acid,TUDCA)激活TGR5受体介导的抑制小胶

质细胞分泌干扰素%( interferon %,IFF %)、肿瘤坏死因子—

(tumos necrosis Uctos $,TNFo)等促炎性因子，从而发挥抗

炎作用⑹；在CD14 + 细胞中，石胆酸(lithocholicacicl,LCA)和去氧胆酸(60^10X0 acid,DCA)可以通过TGR5激

活cOxs,cOys调节NFoB p65蛋白的激活，抑制TNFo、白

细胞介素？( interleukin 6, IB?)的分泌⑺& TGR5通过负反

馈调节NFoB以应答肝脏炎 应，这主要是TGR5通过抑制FB$的磷酸化,P65核移位以及NFoB DNA结合活性以 转录活性，发挥了抗炎调节作用& PAs等⑻研究发现，在

巨噬细胞中,TGR5受体被IFT-777激活抑制P65的核移位 和FB$的磷酸化发挥抗炎作用&Fig 2 NF-fB signaling pathway irduced by TGR53 TGR5 与 ERK 号通中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletic 2020 Feb；36(2)ERK是丝裂原活化蛋白激酶家族成员之一，参与许多

-155 -VEGF)的表达,控制了癌细胞的生长与分化［13］;同时，在

机体的生 应，如细胞生存、细胞分化、细胞凋亡、细胞增生 小鼠模型中，TGR5激 剂RNA 干扰(RNA interfere,RNAi)TGR5 的胃癌细胞中，STAT3

殖。最近的研究发现，

INTO?可以通过增

的磷酸化通过抑制凋亡蛋白体Bcl-xL和Cyclin D1抑制癌细

性氧 癌基因的表达介导胆管上胞的凋亡 癌细胞增殖［14］,这 明TGR5受体对癌细皮细胞的增殖，非受体酪氨酸激酶(nonvceptr tyrosine ki-

nasc,cSrc)介导表皮生长因子反式激活以及ERK1/2的磷酸

胞的调节作用与STAT3的表达有关(图4 )。在肺癌细胞中,

TGR5 受体激 显 性的抑 制 了 STAT3 的 酸化 应， 从

化。 纤毛胆管细胞中，激 的TGR5受体可以显著性抑降低了 TNFK诱导的炎症基因TNF-、白细胞介素磷(inter­

leukin 8 , IB-8 )、环氧合酶-2 ( cyclooxygenase 2 , COX-2 )的表

制ERK1/2 的表达，从 细胞的增殖;在纤毛胆管细胞中,TGR5受体的激活显著性的抑制了 cAMP的产生，促 ERK1/2 的 酸化 ［9］(图3)，说明在非纤毛胆管* 4细胞中，激动剂与TGR5相互作用，激 了 Gs蛋白，增加了

达［⑸，抑制了炎症的发生和发展。所以，在胃癌和肺癌的治

疗中,TGR5受体 一个药物 的 &cAMP水平;在纤毛胆管细胞中，激动剂与TGR5相互作用，

激活了 Gi蛋白，从抑制了 cAMP. 的增加， 了ERK1/2 的表达，从 抑制细胞的增殖［10］ *o Laura等［⑴在TGR5八 TGR5 W+的肥胖小鼠中发现，胆汁酸模拟物

TGR5 ++的小鼠中激活AKT蛋白表

ERK1/2的酸化水平，诱导线粒体的分裂， 线 体呼吸，从而增加了色脂肪的消耗，与TGR5八肥胖小鼠相比较,TGR5 ++小

体 下降，体型变小，说明TGR5受体可以介导ERK通路，参与机体的凋亡、增殖以及分化等生命

&Fig 3 ERK signaling pathway induced by TGR54 TGR5与STAT3信号通路STAT3是一类由人类基因STAT3编码的转录因子,STAT3是STAT蛋白家族的只要成员之一，受到细胞因子和生长因子双重调节作用,STAT3可以被ERK激酶激活，形成同源 源二聚体,进一步进入细胞核， 转录。作 一个转录因子,STAT3参与许多机体的生理活动，如免疫应答、生长、凋亡、新陈、炎 应等。机体在病 侵的下,STAT3处于过表达水平，如直肠癌、胸腺癌、皮肤癌、肺癌、胃癌、骨癌等［⑵。在过表达TGR5基因的A549细胞系中,STAT3活性显著的降低，促进了凋亡基因Bcl-xL的表达以及抑制促血管生成因子(vascular endothelial growth factor,STAT3Cyclin AGrowtii Anti-roliferation Ditferentiation inflammationFig 4 STAT3 signaling pathway induced by TGR55 TGR5与cAMP信号通路cAMP作为一个

的第二信使,参与机体的所有生理和病 &当细胞受到应激或胞外一些配体的刺激,就会 细胞膜上受体的

发生变化，是细胞膜受体从

性状激 ， 一 激 上 的 Gs ， 激 的 Gs白进一步激活细胞内的腺E酸环化酶(adenylate cyclase,

AC)，催化 ATP 形成 cAMP 和焦磷酸(pyrophosphoric acid,

PPt) ， .AMP 以 激 A( peoietn ktnaseA， PKA) 发 生磷酸化，磷酸化的PKA进一步激活下游的cAMP反应结合

元件(cAMP response binding element, CREB )，磷酸化的

CREB发生核移位进入细胞核,从而调节细胞的反应(图5)。

我们研究发现，在大鼠肺泡 细胞中，TCDCA可以激活TGR5 受体， 增 cAMP ， 从 PKA CREB 发

生磷酸化，极显 的降低由LPS

的细胞因子TNS-'IL-1

以及COX2的分泌和表达［16］。在TGR5基因敲除小鼠中,cAMP、PKA、CREB的表达显著的低于野生型小鼠［17］, 说明TGR5受体可以介导cAMP，

通路。Rajagopa-等［18］用齐墩果酸(oleanolic acid, OA)研究胃肠道平滑肌时发现,

在野生型(wild type,WT)小鼠上,OA通过激活G$蛋白，增

加cAMP水平,激 PKA激酶磷酸化,抑制RhoA/Roh激酶, 从而引起胃肠道平滑肌细胞舒张;然，OA作用TGR5-/- 小 能

胃肠道平滑肌舒张。说明TGR5受体通过cAMP介导的

通路参与机体的生

&-156 -中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletic 2020 Feb；36(2)用的胰腺&细胞中发现Gas蛋白表达增加，且ELISA检测 结果表明cAMP的含量也显著性的增加，提示TUDCA可以 激 TGR5 受体， 增 cAMP ; 一 的 用 PKA

性抑制剂H89培养胰腺&细胞，再用TUDCA作用细胞，用

Western blot检测PKA以及CREB磷酸化水平，发现TCDCA

在H89的作用下不能增加PKA以及CREB磷酸化,且胰岛

素的分泌也毫无变化，提示TUDCA通过cAMPOKA-CREB通路调节

&细胞

岛素[23]O同样的，作者也用抑制剂， 研究 TCDCA 抗炎免疫体 节作用的 ， 发

现TCDCA可以通过cAMPOKA-CREB抑制免疫细胞中TNF- a、IB?&以及IB?基因和蛋白的表达,提示TCDCA通过

Fig 5 cAMP signaling pathway induced by TGR56 TGR5受体介导的信号转导通路的研究方法胆汁作为一种 的中药，在《内经》中有记载：/肝之余气， 于胆，聚 精。由内 精 ，外视物而得明清 ，能通于眼目”，明胆汁对于人体的健康

治作用(19)&胆汁酸作为胆汁的 一，与药相比较对肝、肾、肺等器官的 作用较小,在生理学和病理学方面发挥了重要的作用，如胆汁酸可以通过胆汁酸受体TGR5

介导cAMPOKA-CREB发挥抗炎免疫调节作用，抑制促炎因

子的分泌;在大鼠巨噬细胞中，TCDCA可以通过TGR5受体 介导PKCDNK/p38?53信号转导通路提高细胞的凋亡

率如，p53作 的癌基因，参与癌症的发生和发展，因此，综TGR5受体介导的 通路的研究方法，对于胆汁酸在疾病

机理方面尤为重要。2003年，日本学者Kawamata 等(21)用牛黄石胆酸(taurine-conjugated lithocholio， TLCA)作用于TGR5-GFP载体过表达稳定中国仓鼠卵巢细

胞系(Chinese hamster ovary cells，CHO)，通过倒置荧光显微

镜观察发现TLCA可以使TGR5受体发生内陷反应并且激活

Gas蛋白的表达;同时,用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA )检测发现,活化的Gas蛋白可以

通过AC的催化作用增加第二 cAMP的水平。刘倩等[22]用共聚焦显 清 察到过表达TGR5的NR8383细胞发生内陷反应，并且用ELISA方法检测到 cAMP含量显著性的增加，这一结果与Kawamata等(21)的研

究结果相一致，提示胆汁酸可以与TGR5相互作用。cAMP 作为第二

以介导PKA-CREB信号通路参与抗炎免疫调节以及葡萄糖代谢等。牛黄熊去氧胆酸(tauroursodeoxy- cholio /(^，\"^(人)以剂量依赖性的方式促进胰腺&细胞分

泌胰岛素,研究发现这与cAMPOKA-CREB信号通路介导有

关;用G蛋白亚单位受体特异性抑制剂NF449培养胰腺& 细胞，再用TUDCA作用细胞，采用Western blot检测发现

Gas蛋白表达降低;然而，在TGR5特异性激动剂IFT-777作

TGR5受体介导cAMPOKA-CREB信号通路发挥抗炎作用。

综上所述,TGR5信号通路的研究方法为TGR5介导的

通路在疾病的研究提供了理论基础以及治疗靶点。7展望目前，世界上各种各样的疾病越来越多，对人类的生命

造成了巨大的危害，新药的研发 眉睫，尤其是在癌症方面的有效药物

；其，胆汁 导 脉 硬化以及癌变[24] & TGR5受体作为GPCRs家族中的一员，由

于在人类和动物体内广泛的表达，参与机体的许多生

病理活动。TGR5受体通过介导AKT、NFoB、ERK、STAT3以

cAMP

通路 节参与机体的抗炎免疫 节、葡萄糖谢、能 、

等。当，癌的免疫 研究在当今越来越火热，以程序性细胞死亡蛋白？ ( programmed cell

death protein 1 ,PDD)抑制剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗

法(chimerio antigen receptor T-cell immunotherapy, CARO )疗

法 表的免疫疗法 种癌症特别是黑色素瘤方 .得了 的 [25];然， 已 明，TGR5受体可以通过STAT3信号通路来干预

癌症的发生和发展，在此大胆假设,TGR5受体是否与PDD和PDO1之间具有一定的联， 能 癌 的研究提供新的 路， TGR5 受体是

新的癌 ，期 未来有更多的研究成果；同时，通过综 TGR5 介导的相 通路以 研究方法，

胆汁酸以及和胆汁酸 相同 的新药研发提供研究思路和方法。参考文献：[1] 马力,杨泽平，母茜，等肾上腺素受体结构改变影响

其生物学活性及生理功能的研究进展[J].中国药理学通报,

2019, 35(6) : 748 -52.[1 ] Ma L, Yang Z P, Mu Q, et al. Advances in studies on the struc­

tural changes of a1-adrenergic receptors a/ecting their biological activities and physiological functions [ J ]. Chin Pharmacol Bull,

2019, 35(6) : 748 -52.[2] Huang S K, Wettlaufes S H, Chuang J, et al. prostaglandin E2

inhibCh specific lung fibroblast functions via selective actions of

PKA and Epao-1 [ J]. Am J Respir Cell MpI Bill, 2008 , 39 ( 4):

482-9.[3 ] Perino A, Pols T W, Nomura M, et al. TGR5 reduces macrophage

migraticw through mTOR-induced C//BP& difUrential translation中国药理学通报 Chinese Pharmacological BullePo 2020 Feb；36(2) ： 158 〜61(J]. J Clio Invest, 2014, 124(12) : 5424 -36.-157 -kin-37 in the suppression oO innate immunity [ J ]. PNAS, 2019 ,

[4] Yao Y X, Milind S, Bryant G D, et aL BSTA promotes mTORC2

mediaied pho,phoeyeaiion ooAKT1 io,uppee,eipee,ion ooFoiC2

3 : 1 -6.[ 17] PooeeDP, GodoeeyC, Caiaeu aaF, eiae.Eipeesion and ounc-

iion ooihebieeacid eecepioeGPBRA1 TTGR5 in ihemueineenieeic

and sOmulate adipocyte dmferentiation [ J ]. See oignal, 2013 , 6

(257) : 1 -25.[5 ] Covarrubias A J, Aksoylar H I, Horng T. Controt oi macrophage

metabolism and activation by mTOR and Akt signaling[ J]. Serio

nervous system] J]. Neurogastroenhrol Moth, 2010 , 22(7) : 814 -e228-[18] RauagopaeS, KumaeDP, MahaaadiS, eiae Aciiaaiion ooGpeo-

iein-coup eed bieeacid eecepioe, TGR5, inducessmooih musceeee- eaiaiion aiaboih Epac-and PKA-mediaied inhibiiion ooRhoATRho kinase pathway [ J ]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2013, 304(5) : G527 -35.Immunll, 27(4) : 286 -96­

[6] Natalia Y C, Manso M A, Manuel N S, et aL TUDCA: an agonistoi the bfe acif receptor GPBAR1/TGR5 with anti-inOammation

in 100x10 cells [ J]. Journal o-cellular ph-ysiolog-y, 2017 ,

232(8) : 2231 -45­

[19] 许 浚•东医宝鉴[M] •北京：中国中医药出版社，1995.[19 ] Xu J. Dong Yi Bao Jian[ M]. Beijing: China Traditionai Chinese

MedicinePees, 1995.[7 ] Wang X X, Michal H E, Uzi G, et ai. G protein-coupled biie

acid eecepioeTGR5 aciiaaiion inhibiiskidneydiseasein obesiiy

and dObeCty[J]. JASN, 2016, 27(5) : 1362-78.[8] Pols T W, Nomura M, Harach T, et al. TGR5 activation inhibits

[20] 王 旭.TCDCA对免疫细胞中TGR5介导的凋亡相关信号转 导通路的影响[D].呼和浩特:内蒙古农业大学,2017.[ 20] WangX.EoeciooTCDCA on TGR5 -mediaied apopiosis-eeaied

signa4ieansduciion paihwayin immuneces[ D] .Hohhoi: Bnnee

aiheoosceeoosisby oeducing macoophage inoeammaiion and eipid

loading [ J]. CeP Metab, 2011 , 14 (6) ,747 -57.[9] Cheng P, Alberts -, Li X. The roie of ERK1/2 in the regulation oOpooeieoaiion and dieoeniiaiion oYasioocyiesin deaeeopingboain

MongoiaAgeicu iueeUniaeesiiy, 2017.[ 21 ] KawamaiaY, FuuiR, HosayaM, eia.AGpeoiein-coup ed ee-

ceptor responsive to bfe acids [ J ]. J BOl Chem, 2003 , 278

[J]. lot J Dp Neurosci, 2013 , 31(8) : 783 - 9.[ 10 ] Reich M, Deuischmann K, Sommeooeed A, eiae.TGR5 isesen-

tiai for biie acid-dependent cholangiocyte proliferation io vivo and

(11) :9435 -40.[22]刘 倩.TCDCA对TGR5介导的信号通路中cAMP含量的影[ D] . 呼 : 内

大学,2014.[ 22] Liu Q.EoeciooTCDCAon cAMPconieniin TGR5 -mediaied sig-

naeingpaihway[ D] .Hohhoi: BnneeMongoeiaAgeicueiueeUniaeesi- iy, 2014.io vitro[ J]. Gut, 2016 , 65(3) : 487 - 501.[ 11 ] LauoaAV, AeesiaP, VeoaL, eiae.TGR5 signaeingpoomoies

miiochondoiaeoision and beigeoemodeeingoowhiieadiposeiisue

[J]. Nat commun, 2018 , 254(9) : 1 - 13.[ 12] YamanakaY, NakauimaK, FukadaT, eiae.Dioeoeniiaiion and

goowih aoesisignaesaoegeneoaied ihoough ihecyiopeasmicoegion oO gp130 that is essentiai for Stat activation[ J]. EMB0 J, 1996 ,

[23 ] Jean F V, Rosane A R, Paticia C B, et aL The bfe acid TUDCA

inceeasesgeucose-induced insuein seceeiion aiaihecAMPTPKAT CREB pathway in pancreatic bate cells[ J]. Metab blio exp, 2016 ,

15(7) : 1557 -65.65(3) : 1 -10-[ 13 ] YoshimuoaA, NakaT, KuboM-SOCS pooieins, cyiokinesigna-

ling and immune regulation [ J ]. Nah Rev Immunol, 2007, 7

[24]赵 晶，陈曼玉，李 磊.胆酸盐外排泵研究的最新进展[J].

中国药理学通报，2017, 33(1) : 18 -22.[24 ] Zhao J, Chen M Y, Li L. Recent advances in research on cholate

XOux pumps [ J]. Chio Phaenacol Bull, 2017 ,33( 1) : 18 - 22.(6) : 454 -65.[14 ] Gloeech M, Bos J L. Epae: defining a new mechanism for cAMP

action[ J]. Annu Rev Phaenacol Toxicol, 2010 , 50 : 355 - 75.[25 ] Shin D S, Ribas A. The evolution oO checkpoint blockade as a

cancer therapy: what，s here, what，s next[ J ]. Cure opim immu-

nl-, 2015, 33: 23 -35.[15 ] Jack D T. The cAMP signai transduction pathway [ J ]. Sciences

si.nalin., 2010, 3(119) : 1 -6­

[16 ] Li S Z, Jesus A A, Charles P N, et ai. Role oO nuclear oO interleu­

Research progress of signaling transduction pathway mediated by TGR5Q【You-chcx, LI Pei-Cena(College eg' Veterinarp Medicine ； Key Lab eg' Clinical Diagnosis and Treatment 16X10001 Cor Animal Disease,Ministrp op Agriculture, Hohhot 010018 , China)Abstract: GPCBAR1, also known as TGR5 receptor, is one member of the GPCRs family. TGR5, a pattern recoxnifon re­ceptoe located on celi membrane, is widely expressed in human

induced by TGR5 upon activated. AKT, NF-3B, ERK, STAT3, cAMP signaling pathways, methods and results of

TGR5 -mediated signaling pathways and the derelopment of new

drugs via TGR5 -mediated signaling pathways were reviewed in

beings and animals, playing numerous significant roles in anti­inflammation and immune regulation, energy metabolism, glu­

cose metabolism and anti-cancee. Many signaling pathways are

ihipapee.Key words： TGR5； AKT； NF磷B； ERK； STAT3； cAMP