抗甲状腺药物致Graves病患者粒细胞减少或缺乏研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com 医学综述２ＯＯ７年４月第ｌ３卷第７期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ａｐｒｉｌ　２００７，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．７　抗甲状腺药物致Ｇｒａｖｅｓ病患者粒细胞减少或缺乏研究进展　周　斌（综述），文格波（审校）　（南华大学第一附属医院，湖南衡阳４２１００１）　中图分类号：Ｒ９７７．１４　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６．２０８４（２ｏｏ７）ｏ７．０５４４．０３　摘要：抗甲状腺药物（ＡＴＤ）是治疗Ｇｒａｖｅｓ病的主要方法之一，但治疗中出现的最常见的不　为急性咽炎、急性扁桃体炎、肺炎、泌　良反应为粒细胞减少和粒细胞缺乏。ＡＴＤ导致粒细胞减少、缺乏的发病机制仍不清楚，本文就　尿道感染，而忽视了白细胞计数的异　近年来ＡＴＤ致Ｇｒａｖｅｓ病患者粒细胞减少、缺乏的发生机制及防治有关的研究进展进行阐述。　常。Ｔａｎａｋａ等　发现，ＧＤ患者中白细　关键词：抗甲状腺药物；Ｇｒａｖｅｓ病；粒细胞减少；粒细胞缺乏　胞减少主要是中性粒细胞显著减少，　Ｔｈｅ　ｌ￣＿ｅｓｅａｄｌ　Ｐｒｏｇｒ￣ｏｆ　Ａｎｆｉｌｈｙｒｏｉｄ　Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ／Ａ掣韧吡　Ｄｃ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　而淋巴细胞总数没有明显改变，甚至　ＷｉｌｈＧｒａｔｅｓ　ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ＺＨＯＵ　Ｂｉｎ，ＷＥＮ　６０．（Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ筋ｚ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｎａｎｈｕａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｈｅｎｇｙｏａｇ　４２１００１，Ｃｈ／ｎａ）　轻微增加。血培养可出现绿脓杆菌、　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｎｌｇ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｇｒａｖｅｓ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｏｆ　大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、厌氧　ｗｈｉｃｈｔｈｅ　ｃＯｉＴｆｆｌｆｏｎ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｌｏｅ　ｇｒａｎｕｌｏｐｅｎｉａ　ａｎｄ　ａｇｒａｎｅｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆｇｒａｎｕｌｏｐｅｎｉａ　ａｎｄ　ａｇｒａｎｅｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ　ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｆｒｏｍＡＴＤｉｓｎｏｔｄｅａｒ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ　ｏｆｔｈｅｓｅ　ａｂｏｕｔｔｈｅｉｒｐａｔｈｏｇｅｎ－　菌　５　。一旦发生感染，则广泛且难以　ｅｓｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｎａｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．　控制，会继发脓毒血症、败血症甚至诱　１　ｗｏｒｄｓ：Ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｒｕｇ；Ｇｒａｖｅｓ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ；Ｇｒａｎｕｌｏｐｏｎｉａ；Ａｇｒａｎｅｎｌｏｃｙｔｏｓｉｓ　发甲状腺功能亢进危象，如不及时诊　据统计每年全球的药物引起的粒细胞缺乏症患者数为　治或治疗不当，常可危及生命，是ＧＤ致死的主要原因之一。　２．４／１００万　１５．４／１００万　Ｉ』，并随着年龄的增加而增加，其致　Ｐｅａｒｃｅ等　在英国统计调查１９８１—２００３年的５２３万例ＧＤ病　死率７．０％［２３，已１３益备受重视。引起粒细胞缺乏症的药物主　患者使用ＡＴＤ治疗患者中，部分患者出现死亡，其死亡原因　要有盐酸塞氯匹定、羟苯磺酸钙、抗甲状腺药（ａｎｔｉｔｈｙｏｒｉｄ　ｄｒｕｇ，　４９％是由粒细胞减少、缺乏所致。　ＡＩＤ）。ＡＴＤ在临床上广泛应用于治疗Ｇｒａｖｅｓ病（Ｇｒａｖｅｓ　ｄｉｓ．　２＿　ＡＴＤ引起Ｇｒａｖｅｓ病患者粒细胞减少、缺乏的发病机制　ｅａｓｅ，ＧＤ），现仅就ＡＴＤ致Ｇｒａｖｅｓ病患者粒细胞减少、缺乏的发　目前，关于ＡＴＤ导致粒细胞减少、缺乏的机制，仍不十分　生机制及防治进展综述如下。　清楚，存在争论。　１　ＡＴＤ致Ｇｒａｖｅｓ病患者粒细胞减少、缺乏的临床情况　２．１免疫因素作用　有研究认为ＡＴＤ导致粒细胞减少、缺　Ｇｒａｖｅｓ病是一种多基因导致的自身免疫性疾病，也是一　乏与免疫因素有关，他们认为ＡＴＤ作为一种半抗原，与患者　种常见的内分泌疾病，抗甲状腺药物治疗是其最基本的治疗　的白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成为全抗原，可　方法，目前常用的ＡＴＤ有丙基硫氧嘧啶（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏｕｒａｃｉｌ，ＰｒＵ），　导致粒细胞破坏增多。Ｗａｎｇ等　的研究观察到ＰｒＵ可诱导　甲硫咪唑和卡比马唑，但它们治疗中最常见的不良反应为粒　产生抗中性粒细胞胞浆抗体（ａｎｔｉｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍ　ａｎｔｉｂｏｄｙ，　细胞减少和粒细胞缺乏，粒细胞减少的发病率为３％一１２％，　ＡＮＣＡ），并可导致自身免疫性血管炎。Ａｋａｍｉｚｕ等　发现　而粒细胞缺乏的发病率为０．１％一０．６％［２３。ＧＤ患者常在用　ＡＮＣＡ可能通过补体途径引起粒细胞缺乏，但具体机制还不清　药２　１２周出现粒细胞减少或缺乏，且有研究表明抗甲状腺　楚。Ｂｏｘ等　研究卡比马唑（甲亢平）引起粒细胞缺乏，可能　药物等引起粒细胞缺乏与年龄有重要关系　Ｊ，随着年龄的增　与血小板内皮细胞黏附分子．１（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　加而增加。在白细胞减少的初期，患者往往无自觉症状，随着　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　１，ＰＥＣＡＭ．１；ＣＤ３，）有一定关系，并在患者血清中检测　疾病的发展，患者常常出现发热、咽喉痛，临床上易单纯诊断　到Ｆｃ－７受体的抗体，但Ｍｏｓｙａｇｉｎ等　并没有发现其与Ｆｃ．７受　［６］ＦｌｙｖｂｊｅｒｇＡ，　ｒ　ＤＳ，Ｊｅｎｓｅｎ　ＩＪ，ｅｔ　ａ１．１１１ｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｒｏｗｔｈ　Ｇｒａｎｔ邶，Ｍａｍｅｓ　ＲＮ，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．　ｅ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅｉｎ　ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）。ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ　ｇｒｏ￣ｈｆａｃｔｏｒｓ（ＩＧＦｓ）ａｎｄ　ｖａｓｏ￣ｌａｒ　ｅｎｄｏ．　ｔｈｅ　ｔＩ】ｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｓｅｖｅＩ　ｎｏｎｐｍｌｆｅｒａｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｅａｒｌｙ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉａｂｅｔ　ｉｃ　ｔｈｅｌｉｌａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅ．ａｓｅ［Ｊｊ．Ｃｕｒｔ　ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｄｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２Ｏｏ０，２３　Ｐｈａｒｍ　Ｄｅｓ。２０ｏ４，ｌＯ（２７）：３３８５—３３９４．　（４）：５　５０９．　１７ｊ　ＲａｚＩ，ａｌｈｔ￣Ｄ，ＰｏｐｏｖｔｚｅｒＭ，ｄ　ａ／．Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅｐｒｅｖｅｎｔｓｔｈｅ　ｅａｒｌｙｉｎ—　Ｂｏｅｈｍ　ＢＯ．Ｌｕｓｔｉｇ　ＲＨ．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｌｉｇａｎｄｓ　ｉｎ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｒｅａ５ｅｉｎ　ｒｅｎａｌｉｎｓｕｌｉｎ．１ｌｋｅ　ｇｒｏ＃．ｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｌ　ｉｎ　ｓｔｒｅｐｔｔ￣：ｏ—　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｃｏｍｐ］ｉｃａｔｉｎａｓ【Ｊ　Ｊ，Ｂｅｓｔ　Ｐｒａｃｔ　Ｒｅｓ　ａｉｎ　Ｇａｓ￣ｔｅｒｏｌ，　ｔｏｃｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ曲【Ｊｊ．Ｄｉｏ］￣ｔｓｅ，１９９８，４７（６）：９２４—９３０．　２ＯＯ２．１６（３）：４９３—５０９．　【８Ｊ　Ｂａｋ　Ｍ，Ｔｈｍｍｅｎ　Ｋ，Ｆｌｙｖｂｊｅｒｇ　Ａ．　Ｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅ　Ｄａｎｉｅｌａ　Ｂ，Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ　Ｆ，Ｂａ　Ｓ，ｅｔ　ｏ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ　ｏｎ　ｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎ　ＣＯｌｌＳＣｉｏｕｓ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａ￡ｓ［ＪＪ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉｌａ　ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｕｓｕｉｎ　ａｎｄ　ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ　ｉｎ　Ｔｙｐｅｌ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａ—　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００ｌ，１６（１Ｏ）：２０ｏ２．２ｏｏ７．　ｔｉｅｎｔｓ【Ｊｊ．ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓＣｌｉｎ　Ｐｒ，２００ｌ，５１（２）：９７一ｌｏ５．　１９Ｊ　Ｃｏｍｅｒ　ＧＭ，Ｃｉｕｌｌａ　ＴＡ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒｅｔｌｎｏｐａｔｈｙｌＪＪ．　Ｃａｒｒｏｌｌ　ＭＦ，Ｂｕｒｇｅ　ＭＲ，Ｓｅｈｅｄｅ　ＤＳ．Ｓｅｖｅｒｅ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ　ｎｉ　ａｄｕｈｓ　ＥＪ］．　Ｃｕｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｏｐｈｔｈａｈ￣ｌ，２ＯＯ４，１５（６）：５０８．５１８．　Ｒｅｖ　Ｅｎｄｏｃｒ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｏｒｄ，２００３，４（２）：１４９—１５７．　１１０ｊ　Ｂｕｒｇｏｓ　Ｒ，Ｍａｔｅｏ　Ｃ，Ｃａｎｔｏｎ　Ａ，　．Ｖｉｔｒｅｏｕｓ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＩＧＢ１，ＩＧＦ　ＹｕｎＹＳ，ＬｅｅＨＣ，Ｐａｒｋ　ＣＳ，　．Ⅲｅ吐ｓｏｆｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ　ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ　ａｌ１．　ｂｉｎｇｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌ，ａｎｄ　ＩＧＦｂｉｎｇｄｌｎｇｐｒｏｔｅｉｎ　３　ｉｎ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ａｌｏｇｕｅ（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ｏｒｍｍｎｉｆｅｓｔ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｋｅｔｏａｃｉｄｏｓｉｓ【Ｊ　Ｊ．Ｊ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．．ａ　ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙｌＪｊ．Ｄｉａｂｅｔｓｅ　Ｃａｒｅ，２ＯＯＯ，２３（１）：８０—　Ｃｏｍｐｈｃａｔ，１９９９．１３（５－６）：２８８．２９２．　８３．　收稿日期：２００６４２４．０２修回日期：２０ｏ７－０２．２０　维普资讯 http://www.cqvip.com 医学综述２００７年４月第ｌ３卷第７期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ａｐｒｉｌ　２００７，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．７　・５４５・　体多态性有关。虽然免疫因素在ＡＴＤ导致粒细胞减少、缺乏　的发病中所起的作用得到很多研究者认同，但其作用机制未　明，依然存在争议。　２．２药物对骨髓直接的细胞毒作用　临床病历观察表明，　ＡＴＤ引起粒细胞缺乏患者的骨髓象绝大部分呈粒系增生低　的发病没有关系，但有条件的话使用Ｇ－ＣＳＦ治疗能缩短恢复　时间　ｌ　。但值得注意的是，当粒细胞＜０．１×１０９／Ｌ时使用　Ｇ－ＣＳＦ－￣效　。Ｇｕｖｅｎｃ等＿ｌ　报道１例５５岁老年女性ＧＤ患者　伴有严重粒细胞缺乏，经血浆置换疗法治疗后粒细胞恢复，为　严重粒细胞缺乏患者的治疗探索一条可能的新途径。待粒细　下，中幼粒以下显著减少。因此有研究者认为，可能是药物对　骨髓直接的细胞毒作用。但Ｙａｍｏｔｏ等＿ｌ。。在应用甲硫咪唑治　胞恢复正常后可换用　Ｉ或手术治疗ＧＤ病，如果换用另一种　ＡＴＤ治疗ＧＤ病，须小心谨慎并密切观察白细胞变化。　４问题与展望　疗ＧＤ时，有的患者发生再生障碍性贫血，在这些患者中，有　严重的粒细胞减少，却伴有浆细胞增多，骨髓检查发现增生低　ＡＴＤ致ＧＤ患者粒细胞减少、缺乏的发生机制目前还不　下，但有浆细胞增多，提示可能有免疫机制参与骨髓抑制。　Ｐａｐａｄａｋｉ等　也在慢性特发性中性粒细胞减少症患者中，发　现活化的Ｔ淋巴细胞具有骨髓抑制的性质，其机制可能是在　骨髓形成免疫反应所导致。究竟是药物直接对骨髓的毒性，　还是免疫反应对骨髓的抑制，以及作用的具体机制依然不清　楚。　‘　２．３粒细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｃｏｌｏｎｙ－ｓｉｔｍｕｌａｉｔｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，　Ｇ－ＣＳＦ）与粒细胞减少、缺乏的关系　目前临床上已广泛使用　重组人粒细胞集落刺激因子（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｃｏｌ—　ｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ｒｈＧ－ＣＳＦ）治疗ＡＴＤ导致的粒细胞减少、缺　乏，大量的临床研究也表明其疗效肯定。因此引发人们怀疑　ＡＴＤ导致的粒细胞减少、缺乏是否与患者体内Ｇ－ＣＳＦ水平有　关。但国内外的许多研究表明，粒细胞缺乏患者体内Ｇ－ＣＳＦ　呈反应性分泌增高，粒细胞减少越严重，体内分泌Ｇ－ＣＳＦ越　多。Ｍｕｒａｋａｍｉ等　使用高敏感化学荧光酶免疫测定法测量　ＧＤ患者粒细胞缺乏患者和粒细胞正常患者血清Ｇ－ＣＳＦ水平，　发现甲状腺毒症不影响Ｇ－ＣＳＦ水平，即Ｇ－ＣＳＦ水平不与游离　甲状腺素Ｔ４（兀　）和循环粒细胞数量相关；Ｇ－ＣＳＦ水平在抗甲　状腺药致粒细胞缺乏的发病中不起重要作用；粒细胞缺乏患　者血清Ｇ－ＣＳＦ最高水平只与骨髓对Ｇ－ＣＳＦ的反应和粒细胞缺　乏恢复时间有关。　２．４个体基因差异随着人们认识的增加，研究发现药物的　药效和毒性存在个体差异的潜在原因，除与致病原、疾病轻重　程度、药物相互作用、年龄、营养状况、肝肾功能、伴发疾病等　因素有关外，这些差异大多源于基因差异。因此有研究提出　“药物基因组学”概念。药物基因组学是基于药物反应的遗传　多态性提出来的，主要在基因水平研究药效的差异＿１　。ＧＤ　病作为一种多基因导致的自身免疫性疾病，已得到大家认同。　但ＡＴＤ导致粒细胞减少、缺乏的相关基因仍不太清楚，目前　仅有日本学者Ｔａｍａｉ等＿１　报道抗甲状腺药物引起粒细胞缺乏　与ⅢＡ．ＤＲＢ１＊０８０３２有关，这些结果是依赖于已知与免疫反　应有关基因来进行的研究，仅能说明二者有关联，对揭示ＡＴＤ　导致粒细胞减少、缺乏机制存在较大的局限性，尚无法解释其　发生机制。　３　ＡｒＩＤ致Ｇｒａｖｅｓ病患者粒细胞减少、缺乏的预防和治疗　目前在应用ＡＴＤ前缺乏特异性的检测方法以明确是否　能用ＡＴＤ，且一旦出现粒细胞减少、缺乏的情况，也缺乏特异　性的治疗。因此，Ｔａｊｉｒｉ等　建议在使用抗甲状腺药物治疗　ＧＤ患者时至少前３个月密切观察白细胞计数，尤其当白细胞　为（３、０—３．９）×ｌ　／Ｌ的时候更应注意。一旦出现粒细胞减　少的情况，应立即停药，使用升白细胞药物，并防治感染。有　研究表明，虽然Ｇ－ＣＳＦ与ＡＴＤ致ＧＤ病患者粒细胞减少、缺乏　清楚，在查阅近年来的相关文献的过程中，发现大多数的研究　往往只是针对ＡＴＤ中一种药物进行研究。但常用的ＡＴＤ如　丙基硫氧嘧啶、甲硫咪唑等均能引起粒细胞减少、缺乏，且临　床上常见ＡＴＤ致ＧＤ患者粒细胞减少、缺乏患者粒细胞恢复　后换用另一种ＡＴＤ治疗也出现粒细胞减少、缺乏的情况，可　能提示各种ＡＴＤ引起粒细胞减少、缺乏有着某些共同的作用　环节，有待于进一步系统、全面的研究。另外，随着药物基因　组学的形成和发展，人们认识到药物的药效和毒性差异大多　源于基因差异，因此筛选并构建ＡＴＤ致ＧＤ患者粒细胞减少、　缺乏的差异表达基因谱，找出其差异表达蛋白，将为ＡＴＤ致　ＧＤ患者粒细胞减少、缺乏的预防和新的治疗药物设计提供基　础。随着分子生物学技术的发展，相信在不远的将来，必将弄　清ＡＴＤ致ＧＤ患者粒细胞减少、缺乏的发生机制，并找到更好　的预防方法和新的治疗药物。　参考文献：　［１］Ａｎｄｒｅｓ　Ｅ，Ｍａｌｏｉｓｅｌ　Ｆ．Ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃ　ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｉｎｔｅｒｎｅ，２０Ｏ６，２７（３）：２０９　２１４．　［２］Ｉｂａｎｅｚ　Ｌ，Ｖｉｄａｌ　Ｘ，Ｂａｌｌａｒｉｎ　Ｅ，ｍ　ａ１．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．ｂａｓｅｄ　ｄｒｕｇ．ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２００５，ｔ６５（８）：８６９－８７４．　［３　Ｊ　ｂｌｏｓｙａ￣Ｉ，Ｃａｓｃｏｒｂｉ　Ｉ，Ｓｃｈａｎｂ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａ￣ａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ：　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｆｃｇａｍｍａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ？［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｓｙ－　ｅｈｏｐｌｍｍｍｅｏｌ，２ＯＯ５，２５（５）：４３５－４４０．　［４］Ｔａｎａｋａ　Ｔ．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　ｅｅＵ　ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎｉｐｐｏｎ　Ｎａｉｂｕｎｐｉ　Ｇａｋｋａｉ　Ｚａｓｓｈｉ，　１９８５，６１（７）：７１１－７２３．　［５　Ｊ　ＳｈｅｎｇＷＨ，Ｈｕｎｇ　ＣＣ，Ｃｈｅｎ　ＹＣ．Ａｎｔｉｔｈｙｍｉｄ－ｄｒｕｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙ－　ｔｏｓｉｓ　ｃ￣ｎｐｌｉｃａｔｅｄ　ｂｙ　ｌｉｆｅ－￣ｅｎｉｎｇ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＱＪＭ，１９９９，９２（８）：　４５５－４６１．　［６］Ｐｅａｒｅｅ　ＳＨ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ　ｏｆ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｔｏ　ｃａｒｂｉｍａｚｏｌｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｙｈｈｉｏｕｒａｃｉｌｉｎ　ｔｈｅ　ＵＫ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ（Ｏｘｔ），２ＯＯ４，６１　（５）：５８９－５９４．　［７］Ｗａｎｇ　ＬＨ，ＴｓａｉⅣＵ，Ｔｓａｉ　ＷＹ，ｅｔ　ａ／．Ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏｕｒａｃｉｌ．ｎｉｄｕｃｅｄ　ａｎｔｉｎｅｕ—　ｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍ　ａｎｔｉｂｏｄｙ・・ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ　ｐｕｒｐｕｒａ－ｌ￣ｅ　ｖａｓｃｕｌｉ・・　ｔｉｓ—ａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．ＪＦｏｒｍｏｓＭｅｄＡｓｓｏｃＡｕｇ，２０００，９９（８）：６４２－６４５．　［８］Ａｋａｍｉｚｕ　Ｔ，Ｏｚａｋｉ　Ｓ．Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ　ａ￣ｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｈｔ　ａｎｔｉ—　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ＡＮＣＡ）：ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｍｐｈｍｅｎｔ　ｉｎ　ｇｒａｎｕｌｏｅｙｔｅ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｅｉｔｙ［Ｊ］．ＣＡｉｎ　Ｅｘｏ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０Ｏ２，　１２７（１）：９２．９８．　［９］Ｂｕｘ　Ｊ，Ｅｍｓｔ－Ｓｃｈｌｅｇｅｌ　Ｍ，Ｒｏｔｈｅ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ　ａｎｄ　ａｎａｅｍｉａ　ｄｕｅ　ｔｏ　ｃａｒｂｉｍａｚｏｌｅ－ｄｅｅｐｎｄｅｎｔ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｒ　ＪＨａｅｍａｔｏｌ，２０ＯＯ，ｍ９（１）：　２４３．２４７．　［１０］Ｙａｍｏｔｏ　Ａ，Ｋａｔａｙａｍａ　Ｙ．Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ－ｎｉｄｕｃｅｄ　ａｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｈｙｐｏｃｅｌｈｌａｒ　ｂｏｎｅ　ｌＩ　】ｗ　ｗｉｈｔ　ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２ＯＯ４，１４　（３）：２３１—３２５．　［１１］Ｐａｐａｄａｋｉ　ＨＡ．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｗｉｈｔ　ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｐｒｏｐｅｒ—　ｉｔｅｓｉｎ　ｒ￣ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｈｔ　ｃｈｒｏｎｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｌａ［Ｊ］。Ｂｒ　ＪＨａｅｍａｔｏｌ，　２ＯＯ５，１２８（６）：８６３．８７６。　［１２］Ｍｕｒａｋａｍｉ　Ｙ，Ｓａｓａｋ　Ｉ．Ｓｅｒｕｍ　ｃｘ￣ｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｏｓ　ｆｏ　ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍ－　ｌｌｌ地ｆａｃｔｏｒ（ｃ，－ｃｓｒ）ｉｎ　ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｌｓ［Ｊ］．　Ｅｎｄｏｃｒ　Ｊ，２０Ｏ４，５１（６）：５７９—５８５．　［１３］Ｎｏ．ｏｎ　ＲＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｈａｉｌｎａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ；ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｎｉ　ｐｈ￣ｔｉｃａｌ　Ｒ＆Ｄ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ　Ｔｏｄａｙ，２００１，６（４）：１８０．　［１４］Ｔａｍａｉ　Ｈ，Ｓｕｄｏ　Ｔ，Ｋｉｍｕｍ　Ａ，ｅｔ　．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ＤＲｉｌｌ＊　０８０３２　ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　ａｎｔｉｇｅｎ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙ—　维普资讯 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・５４６・　医学综述２ＯＯ７年４月第ｌ３卷第７期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｅａｐｉｔｕｌ￣ｅ，ｎｐｒａ　２ＯＯ７，Ｖｏ１．１３　Ｎｏ．７　ｔｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｊａｐｅｎｎｅｓｅ　ｐ￡Ｉｌｉ口ｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｇｒａｖｅｓ　ｄｉｓｅ，Ｌ￣ＥＪｊ．Ａｒｉａｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，　ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｒ￣ｄａｉｌｎｇｆａｃｔｏｒ　ｅｈ￣，ｄｅ　ｔｈｅｒａｐｙ？［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，　１９９６，ｌ２４（５）：４９０－４９４．　２００５，１５（３）：２９２—２９７．　［１５］Ｔａｊ　Ｊ，Ｎｏｇｕｃｈｌ　Ｓ．Ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｏｔｓｉｓ：ｓｐｅｃｉａｌ　［１７］Ｇｕｖｅｎｃ　Ｂ，Ｕｍａｌ　Ｃ，ＧｕｒｋａｎＥ，ｅｔ　．Ｐｌａｓｍａｐｈｅｘｅｓｉｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｔｏｎｏｒｍａｌｗｈｉｔｅ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ［ＪＪ．Ｔｈｙｒｏｉｄ，　ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｈｔ　ａｇｒａｎｕｌｃｅ￣ｏｓｉｓ：Ａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｊ　２００４，１４（６）：４５９．，４６２．　Ｃｌｌｎ　，２ＯＯ４，１９（３）：１４８－１５０．　［１６］Ｔａｊｉｘ－ｉ　Ｊ，Ｎｏｇｕｅｈｉ　Ｓ．Ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｏｔｓｉｓ：ｈｏｗ　ｈａｓ　收稿日期：２００６－０９．１６修回日期：２００７－０３－０５　醋柳黄酮的心血管保护作用　刘慧芳（综述），刘应才（审校）　（泸州医学院附属医院心内科，四川泸州６４６ＯＯ０）　中图分类号：Ｒ卵２．３；Ｒ３２２．１２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６－２０８４（２００７）０７－０５４６４）３　摘要：醋柳黄酮是一种植物黄酮类化合物，对人体心血管系统起着重要的保护作用，本综述　雌激素替代疗法达５０％的心血管保　着重介绍醋柳黄酮心血管保护的作用机制。　护作用，雌激素对心血管有诸多的保　关键词：醋柳黄酮；槲皮素；心血管保护　护因素：①升高高密度脂蛋白（ｒｎ）Ｌ），　Ｃａｒｄｉｏｖａｖａｓｏ．ｌｆａｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆＴｏｔａｌ　Ｆｌａｖｔｍｅｓ　ｏｆｒｌｌｐｏｏｏｈａｅ瑚姗咖　ＩｄＵＩｔｕｉ－ｆａｎｇ，　Ｕ　降低低密度脂蛋白（ＬＤＬ）和脂蛋白　学　．（　ｏｆ　Ｃ￣ｄｈＶｔｏｇｙ，Ｔｈｅ　Ｈ￣ｐｉｔａｌ　ｏｆ／２／ｇ￣ｌｌ；Ｍｅｄ／ｃａ／Ｃｏ／／ｅｇｅ，ｔｍｈｏｕ　６４６ＯＯ０，　Ｏｔｔｈａ）　（ａ）。②促进血管舒张，抑制血管收缩　￣：Ｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｅｓ　ｏｆ　ｈｉｐｐｏ￣ｄｍｍｎｏｉｄｅｓ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ｐｌａｎｔ　ｔｌａｖ￣ｅｓ　ｃ０ｌⅡ　０Ｉｌｎｄ，ｗｈｉｃｈ　ｈａｓ　及平滑肌细胞增生。③降低纤维蛋白　ｉｍ０ｏ￣ｔ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｃｅｔ　Ｏｎ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｙｓｔｅｍ．，Ｉｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｍｅｃｈａ－　ｎｉｓｍ　ｏｆｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｅｓ　ｏｆ　ｈｉｐｐｏｐｈ￣ｒｈａａｍｏｉｄｅｓ．　原，因子Ⅶ，纤溶酶原激活物特异性抑　Ｋｅｙ　ｏｒｄｓ：Ｔｏｔａｌｔｌａｖ￣ｅｓ　ｏｆ　ｈｉｐｐｏｐｈａｅｄｍｍｎｏｉｄｅｓ；Ｏｕｅ￣ｅｔｍ；Ｃａｌ－ｄｉｏｖｉｔ￣ｌｌｌａｒ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　制物（ＰＡＩ－１）及血小板反应性。④有　抗氧化活性，降低胰岛素抵抗等作用。　据２００３年世界卫生组织（Ｗ｛（））调查，全球１１３的死亡原　但其致癌副作用限制了其应用，其在生殖系统的作用限制了　因是心血管疾病（ＣＶＤ），它导致并持续增加经济负担。为了　其在男性的应用。由于雌激素的心血管保护作用及其应用的　显著降低ＣＶＤ的发生及避免ＣＶＤ的负担，人们不断研究　限制，要求发挥其优点而避免其副作用的替代物出现，而植物　ＣＶＤ的危险因素及保护因素，其中醋柳黄酮（ｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｅｓ　ｏｆ　雌激素可能正好符合这点。　ｈｉｐｐｏｐｈａｅ　ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ　Ｌ，　肼）及单体槲皮素（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，Ｑｕｅ）的心　雌激素在体内主要成分为１７Ｂ－雌二醇（Ｅ），它在体内起　血管保护作用越来越显示出重要的临床应用价值。　作用可能由于其本身及其在体内的代谢产物，其在体内细胞　１９３６年Ｓ￣ｅｎｔ－Ｇｙｏｒｇｙｉ首次对植物黄酮的有效成分Ｑｕｅ进　色素Ｐ４５０Ｓ代谢为２．羟基雌二醇（２．０ＨＥ），在儿茶酚氧位甲基　行了分离鉴定，２ｏ世纪７０年代华西医科大学药物研究所从野　转移酶（ｃ０ＭＴ）作用下代谢为２　甲氧雌二醇（２－ＭｅＯＥ），２－ＯＨＥ　生胡颓子科植物醋柳（俗称沙棘）的果实中提取一种有效成　和２－ＭｅＯＥ不作用于雌激素受体起作用　。Ｑｕｅ为ＣＯＭＴ抑　分一醋柳黄酮。ＴＦＨ含有７种单体成分，其中以Ｑｕｅ及异鼠　制剂，抑制Ｅ转化为２－ＭｅＯＥ及抑制２－ＯＨＥ转化为２－ＭｅＯＥ，通　李素（ｉｓｏｒｈａｍｎｅｔｉｎ，Ｉｓｏ）量较高，Ｑｕｅ是一种具有多种生物活性　过此作用调制Ｅ及２－ＯＨＥ的平滑肌细胞增殖抑制作用　Ｊ。　的黄酮类化合物，近年来对它的研究日益增多，发现其有多种　乳腺癌细胞潜在激活与雌激素硫转移酶（ＥＳＴ）的表达高度联　药理活性。国外资料Ⅲ过大规模的调查发现服用含植物黄酮　系，Ｑｕｅ可以抑制ＥＳＴ，作为其发病的保护机制¨ｊ。黄酮类对　较多的人（ｉｎ苹果、洋葱、茶叶、红酒、葡萄等），其心肌缺血及　Ⅱ型雌激素受体（ＥＲ　ＩＩ）有亲和力，是雌激素受体的配体　Ｊ，　心血管疾病发病率及病死率明显下降，其摄取的量与心血管　ＥＲＩＩ在体内的作用还未完全明了。虽然ＥＲＩＩ在体外可与雌　发病率及病死率成反比关系，故在国内外展开了对植物黄酮　激素结合，但低的结合率却使得可能的位点被其他配体所占　的大量研究。而所有黄酮类化合物中Ｑｕｅ占有５０％以上的　据，一种可能的解释就是ＥＲ　ＩＩ位点本来就是用于黄酮类化合　含量，故Ｑｕｅ的研究更为突出。目前，从沙棘中提取的黄酮类　物发挥生长抑制作用的。　化合物—删已广泛地应用于临床。黄酮类化合物有广泛的　２抗氧化及清除自由基的作用　不同生物学活性，并且牵涉不同的生物学调控机制，包括抗　电离辐射作用于机体会产生大量自由基，引起包括脂质　炎、抗过敏、抗血栓、血管扩张、抗癌、抗缺血、抗动脉硬化及心　过氧化在内的一系列自由基反应。过剩的自由基是有害的，　血管保护等多种作用。醋柳黄酮的心血管保护作用可能与以　能够导致细胞结构的改变和功能的破坏，甚至引起心血管疾　下机制有关。　病、衰老、癌症等许多疾病。黄酮类化合物是自由基清除剂，　ｌ雌激素样作用　又是金属离子螯合剂，因此可抑制体内脂质过氧化反应。黄　国内外一些文章将植物黄酮类化合物称植物雌激素，而　酮类化合物可保护极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）、ＩＤＬ不被氧化，　雌激素对心血管的保护作用渐明了。妇女正常绝经后患有冠　与天然ＩＤＬ相比，局部堆积的氧化低密度脂蛋白（ｏｘ－ＬＤＬ）可　心病患者较非冠心病患者血中雌二醇水平明显降低，绝经后　产生以下作用：①可以改变内皮细胞表面分子，引起血管内皮　的通透性增加和功能损伤，使ＩＤＬ向动脉内膜的迁移进一步　基金项目：四川省教育厅自然科学基金项目（２Ｏｏ４Ａ０５７）　增加。②它可抑制巨噬细胞的移动，减少巨噬细胞的脂质清