放射性肠炎的内科防治新进展

放射性肠炎的内科防治新进展

放射性肠炎是盆腹腔及腹膜后恶性肿瘤经过放射治疗后引起的肠道并发症，可累及肠道任何节段包括小肠、结肠和直肠。临床表现为腹痛、腹泻、黏液血便，严重者甚至出现肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等。该病以预防为主，一旦出现症状，治疗方法包括药物、高压氧、内镜及手术等，但仍缺乏统一的策略。本文就放射性肠炎的内科防治新进展进行综述。

[Abstract] Radiation enteritis is an intestinal complication， induced by radiotherapy for abdominal cavity， pelvic or retroperitoneal malignant tumors， which may involve any segment of the intestinal including the small intestine， colon and rectum. The main clinical manifestations are abdominal pain， diarrhea， mucous bloody stool. Severe cases appear intestinal obstruction， perforation and fistula. Prevention is the main measures， once symptoms appear， the treatment mainly relies on drug， hyperbaric oxygen， endoscopy and surgery. But there have been no standardized therapeutic strategies. Here is to make a review of the progress of medical prevention and treatment of radiation enteritis.

[Key words] Radiation enteritis； Medical； Prevention； Treatment； Progress

随着放疗技术的进步，放疗已成为诸多恶性肿瘤综合治疗的重要方法，近年来放射性损伤的发生率也逐渐升高。放射性肠炎（radiation enteritis，RE）是盆腹腔及腹膜后恶性肿瘤，尤其是妇科肿瘤及前列腺肿瘤放疗后的常见损伤，可发生于肠道任何节段，临床表现为反复发作的腹痛、腹泻、黏液血便，严重者甚至出现肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等。有研究证实，根据肿瘤及放疗的方式不同，其发病率约在8%～13%，Kalaisel-van等[1]的最新临床统计表明，接受过盆腔肿瘤放疗的患者，其放射性肠炎的发生率可高达20%。放疗中如何预防放射性肠炎的发生是临床上的重点，一旦出现症状，目前仍缺乏统一的策略，主要以对症支持治疗为主，必要时可采用手术治療。现就对放射性肠炎的内科预防和治疗新进展进行综述。

1 放射治疗的预防

1.1 放疗技术

随着放疗技术的不断发展，近几年在三维适形放疗（3D-CRT）的基础上，调强放射治疗（IMRT）逐渐发展，无论在靶区适形度还是在正常组织的保护中均较三维适形放疗有明显优势，该技术能最大程度地保护正常器官，提高放疗疗效，减轻放疗损伤。Liu等[2]的研究结果表明，IMRT比3D-CRT更能明显降低小肠的最大照射剂量，同时能够降低2度放射性肠炎的发生率，并认为IMRT有更好的靶区覆盖率及危及器官的保护性。在英国，81%的医疗中心都采用了IMRT技术。鉴于放疗损伤的慢性反应需在放疗后较长时间才出现，故有学者认为IMRT的影响需有待长期观察。

1.2 放疗体位

盆腹腔放疗时肠道损伤的发生率与肠道接受不同剂量的受照射体积密切相关。有学者认为患者在放疗时的体位改变能直接影响受辐射肠道体积的大小，进而有可能影响肠道急性放射反应及晚期放射性损伤的发生率。Wiesendanger-Wittmer等[3]对46篇相关文献进行分析，结果表明，在盆腔放疗中，患者取俯卧位的小肠受辐射剂量的体积明显小于仰卧位，但如在3D-CRT和IMRT中通过使用有Belly-board固定装置的俯卧位则能使小肠受辐射剂量的体积进一步减小，其认为这是减少肠道放射性损伤的有效方法。应用特殊的放疗固定装置及改变放疗体位来减少肠道受照射体积可以作为一项减轻肠道放疗损伤的有效措施。

1.3 放疗时辰

动物研究表明，当大鼠在1 d里的不同时辰接受放疗，其肠道隐窝的凋亡细胞数量也会呈现一定的昼夜变化规律。基于这样的研究基础，有学者提出时辰放疗的概念，即选择最佳时间放疗来减少放射损伤。Shukla等[4]的随机对照研究中，229例接受盆腔放疗的患者随机分成两组，一组在日间8～10点期间放疗，另一组在晚间6～8点放疗，结果表明，日间放疗组患者的肠道黏膜炎及3～4度腹泻的严重度较夜间放疗组显著性加重，两组的治疗反应无明显差异。这项研究结果提出放疗的昼夜规律能直接影响小肠的黏膜反应，其认为可以通过放疗时间上的调整来减少肠道的放射损伤。但实际上，严格的放疗时间段限制在大型的放疗中心较难完全实现。

2 药物的预防和治疗

2.1 肠道益生菌制剂

益生菌是一种活菌制剂，直接或间接作用于肠上皮，能改善肠道菌群，增强肠道屏障功能及调节免疫系统，缓解腹泻等症状。有研究者认为肠道的菌群失调可能是放射性肠病的发病因素之一，故近几年有不少学者对于益生菌作为肠道保护剂作了较多研究。Visich等[5]学者的随机对照研究表明，放疗期间预防性使用口服益生菌能有效降低放射性肠炎及腹泻的发生率。Spyropoulos等[6]的动物试验从病理生理的机制上证实了益生菌的使用可以减轻放射性腹泻的严重性。Demers等[7]的大样本随机双盲试验结果表明，在放疗开始之前开始预防性口服益生菌能有效地减少患者放疗期间腹泻的发生。肠道益生菌服用简单，在放射性肠炎预防及治疗方面具有良好前景。2.2 放射防护剂

氨磷汀是目前较受关注的放射防护剂，它是有机硫代磷酸化合物，在体内脱磷酸化转变成代谢产物WR-1065，其可以清除放化疗引起的氧自由基从而起到保护作用。因氨磷汀在正常组织细胞中浓度较肿瘤细胞中高，故可以达到保护正常组织作用而不影响疗效。Caloglu等[8]的动物实验发现，放疗前预防性给予氨磷汀组的大鼠的小肠急性损伤显著低于单纯放疗组，其认为氨磷汀能有效减轻放

疗后的急性肠道损伤。Katsanos等[9]的随机对照研究表明，放疗前皮下注射氨磷汀能有效降低急性放射性结肠炎的发生，其认为在放疗中预防性使用氨磷汀能保护急性肠黏膜的放疗损伤。Koukourakis等[10]的前瞻性研究中共354例患者，分组在放疗前给予皮下注射0、500、750、1000 mg氨磷汀，比较其放疗副反应，结果发现越高剂量氨磷汀组的患者腹泻及直肠炎发生率越低，其认为高剂量的氨磷汀是可耐受的，且能明显缓解盆腔放療副反应。氨磷汀静脉及皮下使用时常见的不良反应有恶心呕吐、乏力、短暂性低血压、局部皮肤红斑及瘙痒，发生率约为5.5%～27.8%[9]。Fuccio等[11]认为氨磷汀经直肠给药既有效又可明显减少副反应的发生，尚无系统性不良反应的报道，认为经直肠给药更安全。氨磷汀对急性放射性肠炎的预防作用已比较明确，但对于慢性放射性肠炎的效果目前尚不明确，仍需大样本随机对照研究。

2.3 氨基水杨酸类药物

氨基水杨酸盐是一种富含5-氨基水杨酸（5-ASA）的化合物，其中5-ASA在肠道内发挥局部黏膜抗炎作用。近年来氨基水杨酸盐类药物在急性放射性肠炎治疗中的作用逐步被研究，常见的有以下两种：①柳氮磺胺吡啶：经机体吸收后在肠微生物作用下分解成5-ASA和磺胺吡啶。多项临床研究已证实放疗期间口服柳氮磺胺吡啶能减少急性放射性肠炎的发生。故目前国际社会口腔肿瘤学（MASCC）组织建议患者在接受盆腔放疗期间给予口服柳氮磺胺吡啶每日2次能降低放射性肠炎的发生率及严重性[12]。②巴柳氮：经口服后在结肠微生物的作用下释放出5-ASA和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。Jahraus等[13]的研究中，前列腺癌的患者在放疗前5 d至放疗结束后2周期间分别每日口服巴柳氮，结果表明，巴柳氮组的直肠炎发生率显著低于安慰剂组，认为巴柳氮能有效降低放疗患者的直肠乙状结肠炎的发生率。上述两种药物对急性放射性肠道损伤均有预防作用，但是否对慢性放射性肠炎有效尚缺乏相关研究。另一种药物美沙拉嗪含有氨基水杨酸盐类药物成分中的活性物质5-ASA，但多项研究表明美沙拉嗪在放疗中不仅不会起到预防放射性肠道损伤的作用，反而会引起更严重的副反应，故目前美沙拉嗪禁止用作放疗保护剂[11]。

2.4 肠黏膜保护剂

肠黏膜保护剂有多种。蒙脱石散制剂是从天然蒙脱石中提取，常被用于肠道疾病。Hu等[14]研究表明，蒙脱石散能促进肠道黏膜上皮细胞修复，减轻放疗引起的肠上皮细胞损伤，调节肠道菌群，提高肠道局部免疫和止血作用。另一种药物为硫糖铝，其机制是在肠道黏膜表面形成一层保护膜，促进肠道黏膜血管生成从而促进肠道黏膜愈合。但Hovdenak等[15]的随机双盲对照试验中，51例接受盆腔放疗的患者随机分成2组，一组在放疗期间每日口服硫糖铝，另一组口服安慰剂，结果发现硫糖铝组的患者放射性腹泻较安慰组显著增加，以至于该组试验不得不停止，并认为放疗期间使用硫糖铝不但不能预防放射性肠炎，反而会使肠道反应加重。此后虽然有诸多学者对硫糖铝进行大量的临床研究，但临床研究结果并不都支持其对放射性损伤存在预防保护效应，故在放疗的预防性保护药物中硫糖铝未被列入最新的临床应用指南中[12，16]。

2.5 谷氨酰胺

谷氨酰胺是肠道黏膜细胞代谢必需的营养物质，是肠道上皮细胞生长、增殖、分化的重要能源物质，能维持肠道黏膜上皮结构的完整性。当体内缺乏谷氨酰胺时，会使肠道黏膜萎缩、通透性增加、肠道免疫功能受损。但Vidal-Casariego等[17]近期的一项随机双盲试验结果表明谷氨酰胺在放疗期间的预防性使用并不能有效减少腹泻的发生，不能有效预防急性放射性肠炎的发生。该研究者的另一篇报道[18]认为谷氨酰胺对于放疗结束后的慢性放射性肠炎也无明显预防作用。因此谷氨酰胺对放射性肠炎的预防及治疗效果尚缺乏证据，还有待进一步研究。

2.6 生长抑素

在放射性肠炎的应用中，生长抑素通过减少消化液的分泌和丢失，保持内稳态，减轻肠道的负荷，减轻了局部炎症反应，加快组织的愈合，对放射性肠炎引起的出血、肠瘘、腹泻、肠梗阻亦有明显的效果。Onal 等[19]的动物试验结果证实使用奥曲肽能有效减轻大鼠的放射性肠损伤。近期Sun等[20]对8个相关的随机临床试验进行综合分析，发现生长抑素对于放疗引起的腹泻的有效性显著高于安慰剂，同时认为生长抑素对于放疗性肠炎来说，治疗效果优于预防效果。

2.7 黄连素

黄连素的有效成分为小檗碱，大量临床研究证明黄连素能抑制多种病原微生物，动物实验发现其还具有拮抗平滑肌细胞通道的作用，通过抑制钙内流，松弛肠道平滑肌，起到缓解腹痛的作用。近年来有学者对黄连素在放射性肠炎中进行了相关研究。Li等[21]的动物实验中，将进行腹部放疗的大鼠随机分组后分别在放疗期间给予服用黄连素或蒸馏水，结果表明，黄连素组大鼠的肠道损伤明显减轻，死亡率降低，认为黄连素能有效减轻放疗期间的肠道损伤。随后该学者又进行了相关的临床试验[22]，42例宫颈癌患者随机分为两组，放疗期间分别给予黄连素及安慰剂，结果表明，黄连素组患者的放射性肠炎明显减轻，其认为腹部放疗期间预防性使用黄连素能降低放射性肠炎的发生。

3 营养支持治疗

营养支持在放射性肠炎的治疗中非常重要，可分为肠外营养、肠内营养。当出现严重腹泻、消化道出血、肠梗阻、肠瘘等症状时，往往需要禁食和充足的肠外营养支持，这有利于肠道恢复，同时能提供患者必需的能量需要。但长期禁食及肠外营养也存在一定的弊端，可使肠道黏膜萎缩从而破坏肠道黏膜屏障功能[23]，同时还可引起肝功能障碍。所以当患者肠道症状得到改善后应及时向肠内营养过渡，有利于肠道尽早恢复生理功能。在放射性肠炎合并肠梗阻的患者中，蛋白质-能量营养不良非常普遍，改善该类患者术前营养状况，是降低手术风险的重要环节，围手术期的营养支持，对于减轻放射性肠炎术后的并发症及提高手术的成功率起着极其重要的作用[24]。但Bossola等[25]学者认为富含精氨酸、谷氨酰胺、omega-3 脂肪酸等特殊营养成分的肠内营养是否会影响肿瘤的生长仍不

明确，尚需要更进一步的研究。4 高压氧治疗

高压氧对放射性肠道损伤有较好的疗效，作用机制是刺激局部放射损伤区域的血管生成，增加该部位肠道的供氧，从而促进损伤组织恢复。近期Oua？觙ssi等[26]的研究中，盆腔放疗后肠道损伤的患者经高压氧治疗后，里急后重、直肠出血及溃疡等临床症状均得到明显改善。Tahir等[27]的一项高压氧治疗慢性放射性损伤的研究中，其中59例放射性直肠炎患者接受高压氧治疗后的有效率为95%，其认为高压氧是治疗慢性放射性损伤的有效方法。高压氧治疗相对安全，常见的副反应为耳气压伤、焦虑、临时近视，是非常有前景的治疗方法，但该项目治疗周期较长，约6～8周，费用较高，且需至专业治疗机构，这在一定程度上限制了该方法的普及。Laterza等[28]学者认为高压氧治疗可以作为慢性放射性肠炎经药物治疗或内镜治疗失败后可考虑选择的有效治疗方法。

5 干細胞移植

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一种成体干细胞，有强大的自我复制能力和多向分化潜能，同时具有免疫调节功能。近年来已有学者报道移植自体或异体的间充质干细胞用来治疗炎症性肠病安全有效[29]。近期Voswinkel等[30]学者认为间充质干细胞有潜在的组织修复能力，同时可抑制炎症和纤维化，它能加速肠道功能恢复，抑制全身炎症反应，其研究中3例放射性肠炎患者在应用MSCs后，疼痛、腹泻、肠道出血、瘘管等症状均得到明显改善。MSCs能提高损伤肠管的再生和增殖能力，用于治疗放射性肠炎有很好的前景，是将来研究的热点。

6 结语

放射性肠炎的发病率近年来呈现逐步上升趋势，一旦出现症状，则严重影响患者的肿瘤治疗进度及生活质量。近年来，对该病的预防措施逐渐得到重视，在放疗技术方面，通过IMRT的推广及放疗装置体位的改变能有效地减轻肠道辐射损伤，同时在放疗期间预防性使用相应药物来保护肠道损伤也取得一定的效果。但对于该病的治疗，目前无统一策略，仍采取综合治疗为主。故如何规范化治疗、如何降低严重并发症发生有待于今后更进一步探索。

[参考文献]

[1] Kalaiselvan R，Theis VS，Dibb M，et al. Radiation enteritis leading to intestinal failure：1994 patient-years of experience in a national referral centre[J]. Eur J Clin Nutr，2014， 68（2）：166-170.

[2] Liu M，Liu B，Wang H，et al. Dosimetric comparative study of 3 different postoperative radiotherapy techniques（3D-CRT，IMRT，and RapidArc） for Ⅱ-Ⅲ stage rectal cancer[J].Medicine （Baltimore），2015，94（1）：e372.

[3] Wiesendanger-Wittmer EM，Sijtsema NM，Muijs CT，et al. Systematic

review of the role of a belly board device in radiotherapy delivery in patients with pelvic malignancies[J].Radiother Oncol，2012，102（3）：325-334.

[4] Shukla P，Gupta D，Bisht SS，et al. Circadian variation in radiation-induced intestinal mucositis in patients with cervical carcinoma[J]. Cancer，2010，116（8）：2031-2035.

[5] Visich KL，Yeo TP. The prophylactic use of probiotics in the preventionof radiation therapy-induced diarrhea[J].Clin J Oncol Nurs，2010，14（4）：467-473.

[6] Spyropoulos BG，Theodoropoulos G，Misiakos EP，et al. The effect of synbiotics on acute radiation-induced diarrhea and its association with mucosal inflammatory and adaptive responses in rats[J]. Dig Dis Sci，2013，58（9）：2487-2498.

[7] Demers M，Dagnault A，Desjardins J. A randomized double-blind controlled trial：Impact of probioticson diarrhea in patients treated with pelvic radiation[J]. Clinical Nutrition （Edinburgh，Scotland），2014，33（5）：761-767.

[8] Caloglu M，Caloglu VY，Yalta T，et al. The histopathological comparison of L-carnitine with amifostinefor protective efficacy on radiation-induced acute small intestinal toxicity[J]. J Cancer Res Ther，2012，8 （2）：260-265.[9] Katsanos KH，Briasoulis E，Tsekeris P，et al. Randomized phase Ⅱ exploratory study of prophylactic amifostine in cancer patients who receive radical radiotherapy to the pelvis[J]. J Exp Clin Cancer Res，2010，29：68.

[10] Koukourakis MI，Kyrgias G，Panteliadou M，et al. Dose escalation of amifostine for radioprotection during pelvic accelerated radiotherapy[J]. Am J Clin Oncol，2013，36（4）：338-343.

[11] Fuccio L，Frazzoni L，Guido A. Prevention of pelvic radiation disease[J]. World J Gastrointest Pharmacol Ther，2015，6（1）：1-9.

[12] Gibson RJ，Keefe DM，Lalla RV，et al. Systematic review of agents for the management of gastrointestinal mucositis in cancer patients[J]. Support Care Cancer，2013，21（1）：313-326.

[13] Jahraus CD，Bettenhausen D，Malik U，et al. Prevention of acute radiation-induced proctosigmoiditis by balsalazide：Randomized，double-blind，placebo controlled trial in prostate cancer patients[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，63（5）：1483-1487.

[14] Hu C，Song J，You Z，et al. Zinc oxide-montmorilionite hybrid influences diarrhea，intestinal mucosal integrity，and digestive enzyme activity in weaned pigs[J]. Biol Trace Elem Res，2012，149（2）：190-196.

[15] Hovdenak N，Sorbye H，Dahl O. Sucralfate does not ameliorate acute radiation proctitis：Randomised study and meta-analysis[J]. Clin Oncol （R Coll Radiol），2005，17 （6）：485-491.

[16] Shadad AK，Sullivan FJ，Martin JD，et al. Gastrointestinal radiation injury：Prevention and treatment[J]. World J Gastroenterol，2013，19（2）：199-208.

[17] Vidal-Casariego A，Calleja-Fernández A，de Urbina-González JJ，et al. Efficacy of glutamine in the prevention of acute radiation enteritis：A randomized controlled trial[J]. J Parenter Enteral Nutr，2014，38（2）：205-213.

[18] Vidal-Casariego A，Calleja-Fernández A，Cano-Rodríguez I. Effects of oral glutamine during abdominal radiotherapy on chronic radiation enteritis：A randomized controlled trial[J]. Nutrition，2015，31（1）：200-204.

[19] Onal C，Kayaselcuk F，Topkan E，et al. Protective effects of melatonin and octreotide against radiation-induced intestinal injury[J]. Dig Dis Sci，2011，56（2）：359-367.

[20] Sun JX，Yang N. Role of octreotide in post chemotherapy and/or radiotherapy diarrhea：Prophylaxis or therapy？[J]Asia Pac J Clin Oncol，2014，10 （2）：e108-113.

[21] Li GH，Zhang YP，Tang JL，et al. Effects of berberine against radiation-induced intestinal injury in mice[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77（5）：1536-1544.[22] Li GH，Wang DL，Hu YD，et al. Berberine inhibits acute radiation intestinal syndrome in human with abdomen radiotherapy[J]. Med Oncol，2010，27（3）：919-925.

[23] Feng Y，Ralls MW，Xiao W，et al. Loss of enteral nutrition in a mousemodel results in intestinal epithelialbarrier dysfunction[J]. Ann NY Acad Sci，2012，1258：71-77.

[24] Li N，Zhu W，Gong J，et al. Leal or ileocecal resection for chronic radiation enteritis with small bowel obstruction：Outcome and risk factors[J]. Am J Surg，2013，206（5）：739-747.

[25] Bossola M，Pacelli F，Rosa F，et al. Does nutrition support stimulate tumor growth in humans[J]. Nutr Clin Pract，2011，26（2）：174-180.

[26] Oua？觙ssi M，Tran S，Mege D，et al. Pelvic radiation disease management by hyperbaric oxygen therapy：Prospective study of 44 patients[J]. Gastroenterol Res Pract，2014， （2014），108073.

[27] Tahir AR，Westhuyzen J，Dass J，et al. Hyperbaric oxygen therapy for chronic radiation-induced tissue injuries：Australasia’s largest study[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2015， 11（1）：68-77.

[28] Laterza L，Cecinato P，Guido A，et al. Management of radiation-induced rectal bleeding[J]. Curr Gastroenterol Rep，2013，15（11）：355.

[29] Liang J，Zhang H，Wang D，et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in seven patients with refractory inflammatory bowel disease[J]. Gut，2012，61（3）：468-469.

[30] Voswinkel J，Francois S，Simon JM，et al. Use of mesenchymal stem cells （MSC） in chronic inflammatory fistulizing and fibrotic diseases：A comprehensive review[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2013，45（2）：180-192.