MICA基因在肾移植中的研究进展

３８８海南医学院学报２００９．１５（４）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｉｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＭＩＣＡ基因在肾移植中的研究进展钟键综述，侯建全，何军审校（苏州大学附属第一医院泌尿外科，江苏苏州２１５６００）［关键词］肾移植；ＭＩＣＡ；ＨＬＡ［中图分类号］Ｒ６９９［文献标识码］Ａ［文章编号］１００７—１２３７（２００９）０４－０３８８－０５出ｉ＇ｕ／ＩＣ分子构象。ｘ．射线衍射和蛋白晶体分子模型分析显示了ＭＩＣＡ和经典ＨＬＡ—１分子的相似性和差异性。最显著的差异在于ＭＩＣＡ分子Ｏｔ：功能域有一个明显无序的多肽结构，导致在晶体结构中有一个不可见的易弯曲的环（１００ｐ）［３１，Ｌｏｏｐ结构可能在ＭＩＣＡ与其受体结合时发挥重要作用。ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ位于ＨＬＡ—Ｉ类基因区靠近Ｉ类基因一侧，ＭＩＣ的区域结构类似于经典ＨＬＡ—Ｉ类分子，３个胞外区（Ｏｔ，、仅：、仅，）、一个跨膜区、一个胞质尾区，但与ＨＬＡ．Ｉ类基因同源性较差，仅２８％一３０％，而ＭＩ—ＣＡ、ＭＩＣＢ之间同源性有８４％。ＭＩＣｓ的分子折叠、结构稳定性及其在细胞表面的表达均不需要结合抗原肽，也不需１３：微球蛋白的辅助。因为它们是膜结合抗原，并且只表达在缺少Ｂ：微球蛋白的细胞表面Ｈ】。其次从晶体结构上看，ＭＩＣＡ虽然也有如经典Ｉ类分子样的仅，、ｄ：、仅，功能区，但是其空间结构发生了较大变化。虽然仅，、ｄ：也可形成抗原结合槽样结构，但其仅能容纳小于３—４个氨基酸残基，这提示ＭｌＣｓ不能结合抗原肽。ｄ，与ｄ：、ｄ。间的连接肽易于伸展，从而使各功能区之间更富变动性，这也是ＭＩＣｓ较为独特的性质。１．２随着肾移植技术的日趋成熟，现已成为治疗终末肾病最有效的方法。但排异导致的移植肾失功常常成为肾移植失败的最大障碍。移植前后ＨＬＡ抗体的存在与移植肾排异和失功有关。然而，ＨＬＡ抗体阴性的移植肾患者同样发生移植肾排异，提示可能有非ＨＬＡ抗体在超急性、急性和移植肾失功发挥了重要作用。对于ＨＬＡ抗体阴性的患者，如何确定排异及排异的类型对于排异的控制及预测其预后都是至关重要的问题，而ＭＩＣＡ（ＭＨＣｌａｔｅｄＣｌａｓｓｌＣｈａｉｎ—ｒｅ—Ａ，主要组织相容性Ｉ类相关链Ａ位点）抗体在这方面有着明显的应用价值，移植前体内预存ＭＩＣＡ抗体不仅是急性排斥的因素之一，而且与移植后慢性排斥和移植肾功能减退相关，清除体内预存的ＭＩＣＡ抗体有利于移植成功…。近年来，ＭＩＣＡ抗体逐渐成为人们研究的热点。本文旨在讨论ＭＩ—ＣＡ抗体的特性、检测方法及其临床意义，并就其研究进展进行综述。１１．１ＭｌＣＡ特性ＭＩＣＡ的基因和分子结构１９９４年首先报道了位于６号染色体的ＭＨＣ．Ｉ链相关基因（ＭＩＣ）旧Ｊ。目前，人类ＭＨＣ基因图谱已经研究确定有７个ＭＩＣ基因（ＭＩＣＡ－ＭＩＣＧ），其中只有ＭＩＣＡ和ＭＩＣＢ编码、表达、转录，ＭＩＣＣ，ＭＩＣＤ．ＭＩＣＥ，ＭＩＣＦ和ＭＩＣＧ是假基因。ＭＩＣＡ和ＭＩＣＢ分别位于ＨＬＡ．Ｂ着丝粒段４６．４Ｋｂ和１４１．２Ｋｂ。ＭＩＣＡ编码３８３．３８９个氨基酸的膜结合蛋白，ＭＩＣＢ编码３８３个氨基酸，而且两者有８３％的蛋白类似。这些基因编码分子量为６２ｋｄ的细胞表面糖蛋白。ＭＩＣＡ（１１．７Ｋｂ）和ＭＩＣＢ（１２．９Ｋｂ）基因的组成分析表明这些基因的长度要比ＭＨＣ—Ｉ类分子长，如ＨＬＡ．Ｂ。１９９９年，Ｓｐｉｅ’ｓ和ＲｏｌａｎｄＳｔｒｏｎｇ研究小组通过ＭＩＣＡ产物晶体结构的详细分析，推测ＭＩＣＡ基因的多态性ＭＩＣＡ和ＭＩＣＢ基因的多态性虽不如经典的ＨＬＡ—Ｉ类基因丰富，但亦很高，现已发现有６１个ＭＩＣＡ等位基因和３０个ＭＩＣＢ等位基因【５’６Ｊ。如果将来对更多的种族检测，等位基因的数量可能进一步增加，但是有３个最普通的等位基因，分别为ＭＩ．ＣＡ’００８０１（＞２５％）、ＭＩＣＡ’００２０１（＞１０％）、ＭＩ—ＣＡ‘００４（＞１０％）。Ｆｏｄｉｌ等在ＭＩＣＡ基因外显子２．４（编码胞外结构域ｄ。一ａ，）的核苷酸序列中共发现有２７个核苷酸变异，其中２２个是非同义改变（４／６在ｄ１，１０／１０在１３／．２，８／１ｌ在Ｏｔ３），在Ｏｔｌ．ｄ３中共有［收稿口期］２００８—１０－２７［作者简介］钟键（１９７７一），男，江苏江阴人．主治医师，硕士。万方数据１６个ＭＩＣＡ等位基因的变异体【＿¨。ＭＩＣＡ分子多态残基分布在整个分子的胞外部分，但在ｄ：结构域中略有优势。此外，日本学者在ＭＩＣＡ基因外显子５（编码跨膜区）发现了三核苷酸重复顺序（ＧＣＴ）ｎ微卫星多态性。到目前为止，检测到该微卫星顺序８个独特的等位基因，分别被称为ＭＩＣＡ的４Ａ４、’Ａ５、＋Ａ６、‘Ａ９、‘Ａ７、‘Ａ１０、‘Ａ９．１和‘Ａ５．１等位基因【６．８ｏ。前６个分别代表（ＧＣＴ）的重复拷贝数为４、５、６、９、７、１０。＋Ａ５．１则是在＋Ａ５的基础插入１个Ｇ，即（ＧＣＴ）４ＧＧＣＴ。这个（ＧＧＣＴ）序列导致移码突变，在ＴＭ区产生一个早期出现的终止密码子，编码一个可溶性的分泌型的ＭＩＣＡ分子，而＋Ａ９．１贝０是在外显子５开始时缺失了１个Ｇ，产生一个多态序列和终止密码子。然而一些与ＭＩＣＡ等位基因相关的ＧＣＴ重复还没有证实，而且分型也摸棱两可，仍在进一步研究中。１．３ＭＩＣＡ基因的分子表达ＭＩＣ基因高度保守，存在于人、灵长类、狗、羊、牛和猪，而小鼠和大鼠不存在。经典的ＨＬＡ—Ｉ类分子广泛分布于人体细胞，但ＭＩＣＡ分子表达较局限，大量表达在上皮细胞和成纤维细胞的表面，而在角质细胞、单核细胞表面有少量表达，在外周Ｔ、Ｂ淋巴细胞表面不表达。在人体，ＭＩＣＡ集中表达在肠道上皮中，其他组织如脑、心脏、肺、胸腺、肝脏、肾脏、皮肤、肾上腺、胎盘、扁桃体和脾脏中都无表达。但目前已经在心、肾和胰腺移植等受体内检出ＭＩ—ＣＡ特异性抗体，这说明ＭＩＣＡ产物与器官移植存活有关。此外ＭＩＣＡ也表达在大多数上皮性肿瘤细胞（胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌及卵巢癌等）中。在有些上皮细胞株中，尽管ＲＮＡ表达的水平相似，但在细胞表面ＭＩＣＡ分子的表达量很低或检测不到，说明ＭＩＣＡ存在不同的翻译后加工和转运途径。Ｍｏｌｉｎｅｒｏ等［９１研究认为，ＭＩＣＡ基因翻译起始区存在类似于热休克反应的元件，受到应激后大大增强表达，但受ＩＦＮ一１刺激后却不能上调表达。而Ｚｏｕ等¨叫研究发现接触抑制可以降低成纤维细胞的ＭＩＣＡ表达，在成纤维细胞快速生长时可以上调ＭＩ—ＣＡ表达。这可能是对损失的一种应激反应，也可能是控制了ＭＩＣＡ的ＲＮＡ和蛋白质的合成关闭或启动，这些需要再进一步研究。目前，Ｍｏｌｉｎｅｒｏ等。叫已经证实类似于ＨＬＡ—Ｉ类和ＨＬＡ一Ⅱ类蛋白，ＭＩＣＡ分子也是呈共显性表达，而且ＭＩＣＡ抗原的共显性表达对器官移植抗体所产生的免疫反应有重要的意义：１１１。在外周血单核细胞中，激活的ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ万方数据钟键，等．ＭＩＣＡ基冈在肾移植中的研究进展３８９细胞能够诱导ＭＩＣＡ表达，这一过程涉及多重反应，同时通过ＴＣＲ／ＣＤ３复合物和ＣＤ２８共同刺激激活胞内途径，这些胞内途径把Ｔ细胞的激活和ＭＩＣＡ基因的表达联系起来，包括Ｌｃｋ和Ｆｙｎ激酶的激活，通过ＭＥＫｌ／ＥＲＫ、Ｐ３８ＭＡＰＫ、神经钙蛋白、Ｊａｋ／ｓＴＡＴｓ和ｐ７０曲激酶途径传递信号。所有的Ｔ细胞激活还需要其它转录因子如核因子ＡＴ、ＡＰ．１和核因子ＫＢ。核因子ＫＢ通过Ｐ６５（ＲｅｌＡ）／Ｐ５０异二聚体和Ｐ５０／Ｐ５０同二聚体的复合物调节激活的Ｔ淋巴细胞ＭＩＣＡ的表达，推测核因子ＫＢ的结合位点在ＭＩＣＡ基因的内含子１ＬｇＪ。１．４ＭＩＣＡ基因的功能最初由于ＭＩＣＡ分子结构域与经典ＨＬＡ．Ｉ类相似，人们推测它在多态结合与抗原提呈的某些方面发挥作用，但是这种可能性很快被否定，主要是由于ＭＩＣＡ分子不与Ｂ：微球蛋白结合，并且同抗原加工相关转运体（ＴＡＰ）无关，更直接的证据是人们试图从ＭＩＣＡ蛋白上用酸洗脱ＭＩＣＡ结合的多肽也没有成功。ＭＩＣＡ的功能是随着其受体ＮＫＧ２Ｄ、与ＮＫＧ２Ｄ组成复合体ＤＡＰｌ０的发现之后得到明确的。ＮＫＧ２Ｄ是Ⅱ型Ｃ凝集素样蛋白，编码基因定位在１２ｐ１２－ｐ１３。一般情况下，ＮＫＧ２Ｄ与ＤＡＰＩＯ蛋白结合以异二聚体形式存在。人ＮＫＧ２Ｄ是一种激活性受体，表达于所有自然杀伤（ＮＫ）细胞、１６Ｔ细胞、外周的ｃｔｌ３ＣＤ８＋Ｔ细胞。虽然表达在Ｔ细胞表面，但ＮＫＧ２Ｄ的功能是作为共同刺激分子¨２Ｉ，有些细胞可以直接被ＮＫＧ２Ｄ激活，如ＮＫ细胞和人３ｆ８Ｔ细胞。ＮＫ细胞的活动性是受到激活型和抑制型受体（如ＮＫＧ２Ｄ）的控制，它们的配体（如ＭＩＣＡ）表达在可能的靶细胞。正常细胞有许多抑制型受体，在这些细胞是一个负反馈调节机制。当受体的配体减少时如细胞转化或感染或激活型受体的配体表达增加，这些细胞就成为ＮＫ细胞介导的杀伤作用的靶细胞。ＮＫＧ２Ｄ受体不仅能够识别ＭＩＣＡ而且能够识别其它特异的配体。ＭＩＣＡ．ＮＫＧ２Ｄ复合物在清除感染和癌细胞方面发挥了重要作用ｕ３Ｉ。在ＮＫＧ２Ｄ激活后，能触发ＭＩＣＡ表达细胞株的细胞毒性反应，清除应激或恶性细胞。然而，ＭＩＣＡ．ＮＫＧ２Ｄ单一结合不能激活胞外细胞毒性的信号，这个过程必需跨膜蛋白ＤＡＰｌ０¨“。由于ＮＫＧ２Ｄ分子的胞质区没有信号转导区域，所以它主要依赖ＤＡＰｌ０活性信号的转导。ＤＡＰｌ０分子是ＰＩ－３激酶ｐ８５亚单位ＳＨ２的结合位点，是潜在的ＳＨ２功能域，可与磷脂酰肌醇３．激酶３９０海南医学院学报ＶｏＬ１５Ｎｏ．４Ａｐｒ．２００９（ＰＩ一３）的亚单位ｐ８５结合，传递活化信号。由此可以推测，ＭＩＣＡ与ＮＫＧ２Ｄ／ＤＡＰｌ０结合后，可以将活化信号传递给ＮＫ细胞、，／ＳＴ细胞等，可能有助于促进它们对表达ＭＩＣＡ分子的肿瘤细胞和移植物的杀伤，参与天然免疫应答。目前，药物阻断ＮＫＧ２Ｄ产生ＭＩＣＡ抗体途径治疗器官移植排异已经进行动物实验ｏ５１，从而为移植器官排异的治疗提供了一个新的途径。２ＭＩＧＡ抗体的临床意义２．１ＭＩＣＡ抗体与移植肾排异的关系ＭＩＣＡ是细胞和体液免疫应答的多态性分子，作为一个多态性抗原，能够诱导移植。肾患者产生特异性抗体‘１６１和体液免疫导致移植肾不可逆的排异‘１７１。ＭＩＣＡ抗体是移植。肾排异患者血清中特异性抗体，是肾移植排异的靶分子ｕ７｜。因为在移植肾排异时，可以检测到表达在内皮细胞表面的ＭＩＣＡ抗原，同时在补体存在的情况下可以杀死靶细胞，也是补体依赖的细胞毒性靶分子¨引。在ＨＬＡ配型相合的排异。肾，ＭＩＣＡ抗体和移植肾排异的关系更明显。移植前预存ＭＩＣＡ抗体的患者，在移植后的最初３个月移植肾排异将更加普遍。ＭＩＣＡ抗体和移植肾排异的关系在第一次移植、没有致敏的ＨＬＡ抗体、ＨＬＡ配型完全匹配的移植肾患者中更应关注－ｌ９｜。目前多篇文献证实ＭＩＣＡ抗体和急性排异存在明显相关性Ⅲ’２川，而且ＭＩＣＡ抗体的持续存在与慢性移植肾失功有关。Ａｍ６ｚａｇａ等旧２１研究指出，在等待肾移植的患者中检出ＭＩＣＡ抗体为２４．７％，而在肾移植后的患者中为２２．７％，在失功的移植肾灌洗液中，含ＭＩＣＡ抗体移植。肾占１８．７％，这些数据说明错配的ＭＩＣＡ等位基因免疫诱导了ＭＩＣＡ抗体发展，而在失功的移植肾灌洗液中ＭＩＣＡ特异性抗体的发现暗示移植肾排异的发病机制涉及ＭＩＣＡ抗体。由于ＭＩＣＡ基因表达于上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、激活的单核细胞等细胞，而ＭＩＣＡ抗体能够在血清补体存在的情况下杀死靶细胞卫３｜，所以ＭＩＣＡ抗体通过激活补体损伤内皮细胞，继发内皮细胞及平滑肌细胞增生；也可与内皮细胞结合，刺激内皮细胞增殖，从而使血管内膜逐渐增厚，出现特征性的血管腔缩窄，造成移植肾功能进行性的损害，最终出现移植肾功能丧失。另外，ＭＩＣＡ抗原在辅助性Ｔ细胞的作用下能够产生特异性ＭＩＣＡ抗体，ＭＩ—ＣＡ抗体被识别并使ＣＤ８＋Ｔ细胞增殖，增殖的ＣＤ８＋Ｔ细胞发挥细胞毒作用，导致移植肾失功。１９１。２．２ＭＩＣＡ抗体与移植肾生存率的关系目前已有多篇文献报道，虽然ＨＬＡ抗体阳性患万方数据者会出现移植。肾排异，但ＭＩＣＡ抗体和ＨＬＡ抗体同时存在时更容易出现移植肾排异，ＭＩＣＡ抗体和ＨＬＡ抗体之间可能有一定相关性ⅢＪ。近来，Ｐａｎｉ—ｇｒａｈｉ等卫纠对１８５位活体。肾移植患者进行随访后认为，ＭＩＣＡ抗体作为独立因子或同时伴有ＨＬＡ抗体对急性排异的发生率和移植。肾的生存率有重要影响。ＭＩＣＡ抗体阳性与ＭＩＣＡ抗体和ＨＬＡ抗体均为阴性肾移植患者在急性排异和移植肾生存率方面差异有统计学意义。当ＭＩＣＡ和ＨＬＡ抗体均为阳性时，急性排异发生率最高和移植物生存率最低。这和Ｍｉｚｕｔａｎｉ等。驯研究结论基本一致。正是因为ＭＩ—ＣＡ抗原具有高度多态性，并且表达在内皮细胞表面，因此，ＭＩＣＡ抗原在移植肾排异过程中是个重要的靶分子。ＭＩＣＡ抗体可以降低移植肾的生存率。２引。第１３届组织相容性工作组对ｌ３２９位移植肾有功能的患者进行评估。移植肾４年生存率在ＭＩＣＡ抗体阳性患者为８１．０％，而ＨＬＡ和ＭＩＣＡ抗体阴性患者为９１．４％（Ｐ＝０．００５）。运用生存曲线分析其危险度ＭＩＣＡ抗体阳性患者为２．０４，这和１４届组织相容性工作组得出了相同的结论。ｌ２８６位ＨＬＡ和ＭＩＣＡ抗体阴性患者１年移植物生存率为９８．３％，３３位ＭＩＣＡ抗体阳性患者为８５．８％（Ｐ＝０．０００１），ＭＩＣＡ抗体的存在明显是一个危险因素，危险度达到６．１，同时认为ＭＩＣＡ抗体和ＨＬＡ抗体之间存在明显相关性（Ｐ＜Ｏ．００００２）‘圳Ｅｄｕａｒｄｏ等Ⅲ１对１９６位移植肾患者平均中位随访期为５１．４个月（４．３～１７６．３个月）进行抗体研究旧Ｊ。在移植肾生存方面，ＨＬＡ和ＭＩＣＡ抗体阳性患者和阴性患者存在明显区别（Ｐ＝０．００１），而ＨＩＡ或ＭＩＣＡ抗体之间没有明显差别。此外，这些患者在随访期间最相关的因素之一是在明确抗体类型后要分析肾功能２年。很明显在ＨＬＡ和ＭＩＣＡ抗体阳性患者中肾功能恶化的标志很多，如ＨＬＡ抗体、ＭＩＣＡ抗体、ＨＬＡ和ＭＩＣＡ抗体。这些暗示了表达在移植肾血管内皮细胞的抗体（ＨＬＡ和ＭＩＣＡ）产生双重危害比单一抗体（ＨＬＡ或ＭＩＣＡ）导致移植物更快和更严重的功能恶化。所以，。肾移植后不仅要检测ＨＬＡ抗体而且也要检测ＭＩＣＡ抗体，并且ＭＩＣＡ抗体成为肾移植患者的预测预后重要标志物，与Ｔｅｒａｓａｋｉ等＿川对移植物生存率的前瞻性研究结果基本一致。故建议。肾移植后不仅要检测ＨＬＡ，而且还要检测ＭＩＣＡ抗体，如果检测到了抗体应该检测抗体的特异性和抗体水平，同时检测患者的肌酐水平：２９１。目前检测ＨＬＡ抗体的技术有补体依赖性细胞毒方法（ＣＤＣ）、普通流式细胞仪（ＦＣＸＭ）、酶联免疫吸附测定方法（ＥＬＩＳＡ）、免疫磁珠流式细胞仪（Ｌｕ—ｍｉｎｅｘ）．而ＭＩＣＡ抗体的检测技术有ＥＬＩＳＡ和Ｌｕｍｉ—ｎｅｘ方法。Ｌｕｍｉｎｅｘ方法敏感高、特异性强，而且具有重复性好等优点，所以是检测ＭＩＣＡ抗体的首选方法，并且首先运用于１肾移植患者的ＭＩＣＡ抗体检测口３｜。目前，Ｌｕｍｉｎｅｘ方法可以检测１０种ＭＩＣＡ等位基因‘…。２．３ＭＩＣＡ抗体与移植肾病理的关系Ｈａｎｋｅｙ等㈨１用ＭＩＣＡ单克隆抗体间接免疫组织化学的方法评估了ＭＩＣ在。肾和胰腺移植活检中的表达。免疫组织化学方法检测表明，全部肾小管坏死或急性排异、大多数的急、慢性排异和慢性排异中有ＭＩＣ表达，正常。肾组织中则没有。在胰腺移植也有同样的结果。这些基因产物的细胞表达和细胞受损相关的条件之间显示了很好的相关性，这些结果可以很好的解释这些分子与细胞应激有关。相反，ＭＩＣＡ在Ｓｅｉｌｅｒ等。引１研究的肾移植中的表达并没有被证实。他们在病理证实的移植肾排异期间观察到ＮＫＧ２Ｄ能诱导许多ｍＲＮＡ。在慢性肾病患者的。肾活检中可以检测到高水平的ＮＫＧ２Ｄ转录体，并且比ＣＤ３ｍＲＮＡ测量法更高的敏感性和特异性，分析细胞毒性效应的指标以Ｔ细胞增殖或颗粒酶Ｂ和粒容素ｍＲＮＡ为标志。体液免疫促进移植物排异的发病机制研究前景非常广阔。Ｃ４ｄ在管周毛细血管的沉积与体液免疫有关，免疫复合物Ｃ４ｄ沉积在管周毛细血管已经证实与移植肾排异相关性非常高圈’３２１，而且已经成为Ｂａｎｆｆ９７的诊断标准。在一些ＨｌＡ抗体阴性的排异。肾活检中有ＣＡｄ沉积，提示ＭＩＣＡ抗体可能参与其中¨７１。在体外实验中ＭＩＣＡ抗体可以激活补体，但在移植肾活检病理中ＭＩＣＡ抗体的单独存在与补体ＣＡｄ在管周毛细血管沉积并不存在相关性，在ＨＬＡ抗体阴性而ＭＩＣＡ抗体阳性移植肾患者中，其排异肾的活检病理所见与补体介导的损伤是一致的…Ｊ。Ｔｈｅｒｕｖａｔｈ等。３３１和Ｏｚａｗａ等乜引用ＦＫ５０６（它莫昔芬）和骁悉治疗慢性移植‘肾排异患者时发现可降低Ｃ４ｄ的沉积和ＭＩＣＡ抗体的滴度，从而稳定了移植肾功能和延缓了移植。肾排异。综上所述，ＭＩＣＡ抗体是在肾移植排异过程中存在着体液性成分的指标。其检测对于排异的诊断、治疗都有明显的指导意义，且可以预测预后，所以．Ｉ临床上肾移植患者检测ＭＩＣＡ抗体具有很高的实际价值，值得临床推广应用。万方数据钟键，等．ＭＩＣＡ基因在肾移植・ｐ的研究进展３９１参考文献１ＦｌｅｇｅｌＷＡ．ＷｉｌｌＭＩＣＡｇｌｉｔｔｅｒｆｏｒｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｏｆｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ［Ｊ］？ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄ，２００７，３５７：１３３７．１３３９．２ＢａｈｒａｉｎＳ，ＢｒｅｓｎａｈａｎＭ，ＧｅｒａｇｈｔｙＤＥ，ｅｔａ１．ＡｓｅｃｏｎｄｌｉｎｅａｇｅｏｆｍａｍｍａｌｉａｎｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘｃｌａｓｓＩｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＳｃｉＵＳＡ，１９９４，９１（１４）：６２５９．６２６３．３ＬｉＰ，ＷｉｌｌｉｅＳＴ，ＢａｕｅｒＳ，ｅｔａ１．ＣｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅＭＨＣｃｌａｓｓＩｈｏｍｏｌｏｇＭＩＣ—Ａ，ａｇａｍｍａｄｅｌｔａＴｃｅｌｌｌｉｇａｎｄ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，ｌＯ（５）：５７７－５８４．４ＧｒｏｈＶ，Ｂａｈｒａ／ｎＳ，ＢａｕｅｒＳ，ｅｔａ１．Ｃｅｌｌｓｔｒｅｓｓ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｈｕｍａｎｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘｃｌａｓｓＩｇｅｎｅｅｘ—ｐｒｅｓｓｅｄｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＳｃｉＵＳＡ，１９９６，９３（２２）：１２４４５－１２４５０．５ＺｏｕＹ，ＨａｎＭ，ＷａｎｇＺ．ｅｔａ１．ＭＩＣＡａｌｌｅｌｅ—ｌｅｖｅｌｔｙｐｉｎｇｂｙｓｅｑｕｅｎｃｅ—ｂａｓｅｄｔｙｐｉｎｇｗｉｔｈｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｓｉｔｅｓａｎｄｓｈｏｒｔｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔｓｗｉｔｈｉｎｔｈｅｔｒａｎｓ—ｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｇｉｏｎ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，６７（３）：１４５．１５１．６ＺｗｉｍｅｒＮＷ，ＭｏｌｉｎｅｒｏＬＬ，ＭａｒｃｏｓＣＹ，ｅｔａ１．ＣｏｄｏｍｉｎａｎｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃＭＩＣＡａＵｏａｎｔｉｇｅｎｓｅｎｃｏｄｅｄｂｙｇｅｎｅｓｉｎｔｈｅＨＬＡｒｅｇｉｏｎ［Ｊ］．ＥａｒＪｌｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ，２００２。２９（４）：３１５－３１９．７ＦｏｄｉｌＮ，ＩＭｏｕｘＬ，ＷａｎｎｅｒＶ，ｅｔａ１．ＡｌｌｅｌｉｃｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｏｆｔｈｅｈｕｍａｎＭＨＣｃｌａｓｓＩＭＩＣＡｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９６，４４（５）：３５ｌ一３５７．８ＦｅｎｇＭＬ，ＧｕｏＸＪ，ＺｈａｎｇＪＹ，ｅｔａ１．Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｈａｐｌｏ－ｔｙｐｅｓｏｆＭＩＣＡａｎｄＭＩＣＢＭＩＣｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅａｎｄＨＬＡ－ＢｌｏｃｕｓｉｎｔｈｅＧｕａｎｇｚｈｏｕＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｉｓｓｕｅＡｎｔｉｇｅｎｓ，２００４。６４（３）：２８１—２８５．９ＭｏｌｉｎｅｒｏＬＬ，ＤｏｍａｉｃａＣＩ，ＦｕｅｒｔｅｓＭＢ，ｅｔａ１．ＩｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＩＣＡｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄＣＤ４ＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍＮＫｃｅｌｌｍｅｄｉａｔｅｄＭＩＣＡ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｙｔｏｔｏｘ．ｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，６７（３）：１７０．１８２．ＺｏｕＹ，ＭｉｒｂａｈａＦ，ＳｔａｓｔｎｙＰ．Ｃｏｎｔａｃｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃａｕｓｅｓｓｔｒｏｎｇｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＩＣＡｉｎｈｕｍａｎｆｉ．ｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄＮＫｃｅｌｌｋｉｌｌｉｎｇ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕ．ｎｏｌ，２００６，６７（３）：１８３—１８７．ＥｄｕａｒｄｏＬ，Ｍｏｒａｌｅｓ－ＢｕｅｎｒｏｓｔｒｏＬＥ．ＡｌｂｅｒｔａＪ．Ａｎｔｉ．ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘｃｌａｓｓＩ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｉｎＡａｎｔｉｂｏｄ－ｉｅｓｉｎｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＲｅｖｉｅｗｓ，２００８，２２（１）：２７－３８．ＥｈｒｌｉｃｈＬＩ，ＯｇａｓａｗａｒａＫ，ＨａｍｅｒｍａｎＪＡ，ｅｔａ１．Ｅｎｇａｇｅ－ｍｅｎｔｏｆＮＫＧ２Ｄｂｙｃｏｇｎａｔｅｌｉｇａｎｄｏｒａｎｔｉｂｏｄｙａｌｏｎｅｉｓｉｎｓｕｆ－ｆｉｅｉｅｎｔｔｏｍｅｄｉａｔｅｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎａｎｄｍｏｕｓｅＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，１７４（４）：１９２２—１９３１．ＧｒｏｈＶ，ＲｈｉｎｅｈａｒｔＲ，Ｒａｎｄｏｌｐｈ—ＨａｂｅｃｋｅｒＪ。ｅｔａ１．Ｃｏｓ．ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＤ８ａｌｐｈａｂｅｔａＴｃｅｌｌｓｂｙＮＫＧ２Ｄｖｉａｅｎｇａｇｅ．ｍｅｎｔｂｙＭＩＣｉｎｄｕｃｅｄｏｎｖｉｒｕｓ—ｉｎｆｅｃｔｅｄｃｅｌｌｓ『Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，２（３）：２５５－２６０．１０１３１２１１３９２海南医学院学报ｖ。１．１５Ｎ０．４ＡｐＬ２００９１４ＷｕＪ，ＳｏｎｇＹ，ＢａｋｋｅｒＡＢ，ｅｔａ１．Ａｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｏ－ｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘｆｏｒｍｅｄｂｙＮＫＧ２ＤａｎｄＤＡＰｌ０［Ｊ］．ｓｃｉ－ｅｎｃｅ，１９９９，２８５：（５４２８）：７３０－７３２．１５ＯｇａｓａｗａｒａＫ，ＢｅｎｊａｍｉｎＪ，ＴａｋａｋｉＲ，ｅｔａ１．ＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＮＫＧ２Ｄｉｎｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｇｒａｆｔｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，６（９）：９３８－９４５．１６ＨａｎｋｅｙＫＧ，ＤｒａｃｈｅｎｈｅｒｇＣＢ，ＰａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕＪＣ，ｅｔａ１．ＭＩＣｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｎａｌａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃａ１］ｏｇｒｄｔｓ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７３（２）：３０４－３０６．１７ＺｗｉｍｅｒＮＷ，ＭａｒｃｏｓＣＹ，ＭｉｒｂａｈａＦ，ｅｔａ１．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭＩＣＡａｓａｎｅｗｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃａｌｌｏａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｂｙａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｓｅＦｆｌｏｆｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，６１（９）：９１７－９２４．１８ＭａｓａｓｈｉＫ，ＫａｗａＴｓｕｎｅｏＫ，ＹｏｓｈｉｋａｚｕＴ，ｃｔａ１．ＤｏｅｓＭＩ．ＣＡｈａｖｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎａｃｕｔｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ，２００６，６（Ｓｕｐｐｌ．２）：７７３．１９ＺｏｕＹ，ＭｉｒｂａｈａＦ，ＬａｚａｒｏＡ，ｅｔａ１．ＭＩＣＡｉｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｗｉｔｈｍｏｕｓｅｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄｈｕｍａｎａｌｌｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，６３（１）：３０－３９．２０ＺｏｕＹ，ＳｔａｓｔｎｙＰ，ＳｔｉｓａｌＣ，ｅｔａ１．ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔＭＩＣＡａｎｔｉｇｅｎｓａｎｄｋｉｄｎｅｙ—ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄ，２００７，３５７：１２９３—１３００．２１Ｓｕｍｉｔｒａｎ－ＨｏｌｇｅｒｓｓｏｎＳＷＨ，ＷｉｌｃｋｚｅｋＨＥ，ＨｏｌｇｅｒｓｓｏｎＪ，ｅｔａ１．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｏｎｃｌａｓｓｉｃａｌＨＬＡｍｏｌｅｃｕｌｅｓＭＩ．ＣＡ，ａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｈｕｍｏｒａｌｉｍｍｕｎｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｒｒｅ—ｖｅｍｉｂｌｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｋｉｄｎｅｙａｌｌｏｇｒａｆｔｓ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７４（２）：２６８－７７．２２Ａｍ６ｚａｇａＮ，ＣｒｅｓｐｏＭ，Ｌｏｐｅｚ—ＣｏｂｏｓＭ，ｅｔａ１．ＲｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＭＩＣＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｈｕｍｏｒａｌｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１７（１）：３９４２．２３ＺｏｕＹ，Ｈｅｉｎｅｍａｒｍ蹦，Ｇｒｏｓｓｅ—ＷｉｌｄｅＨ，ｃｔａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｉ・－ＭＩＣＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓａｗａｉｔｉｎｇｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓ・－ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔＣｏｕｒｓｅ，ａｎｄｉｎｅｌｕ—ａｔｅｓｆｒｏｍｒｅｊｅｃｔｅｄｋｉｄｎｅｙａｌｌｏｇｒａｆｔｓｂｙｌｕｍｉｎｅｘｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅ・ｔｒｙ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，６７（３）：２３０—２３７．ＭａｕｉｙｙｅｄｉＳ，ＣｒｅｓｐｏＭ，ＣｏｌｌｉｎｓＡＢ，ｅｔａ１．Ａｃｕｔｅｈｕｍｏｒａｌｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ＩＩ，Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，ｉｍｍｕ・万方数据ｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００２，１３（３）：７７９－７８７．２５ＰａｎｉｇｒａｈｉＡ，ＧｕｐｔａＮ，ＳｉｄｄｉｑｕｉＪＡ，ｅｔａ１．ＰｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＭＩＣＡａｎｄａｎｔｉ．ＨＬ～ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｕｔｅｒｅｊｅｅｔｉｏｎｅｐｉｓｏｄｅｓａｎｄｒｅｎａｌａｌｌｏｇｒａｆｔｌｏｓｓ［Ｊ］．ＨｕｍＩｍｍｕｎｏＩ，２００７，６８（５）：３６２－３６７．２６ＭｉｚｕｔａｎｉＫ，ＴｅｒａｓａｋｉＰ，ＲｏｓｅｎＡ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｉａｌｔｅｎ－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｏｆＨＬＡａｎｄＭＩＣＡａｎｔｉｂｏｄｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｐｒｉｏｒｔｏｋｉｄｎｅｙｇｒａｆｔｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００５，５（９）：２２６５－２２７２．２７ＴｅｒａｓａｋｉＰＩ，ＯｚａｗａＭ，ＣａｓｔｒｏＲ．Ｆｏｕｒ・ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ・ｕｐｏｆａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｔｒｉａｌｏｆＨＬＡａｎｄＭＩＣＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｎｋｉｄｎｅｙｇｒａｆｔｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００７，７（２）：４０８４１５．２８ＯｚａｗａＭ，ＣａｓｔｒｏＲ，ＪａｒｈｏｗＬ，ｅｔａ１．ＦｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆＭＩＣＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｂｓｅｒｖｅｄｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｉｍ－ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００６，８２（１）：２４１－２４２．２９Ｍｏｒａｌｅｓ—ＢｕｅｎｒｏｓｔｒｏＬＥ，Ｒｏｄｒｆｇｕｅｚ—ＲｏｍｏＲ，ｄｅＬｅｏ－Ｃｅｒｒａ・ｎｔｅｓＣ，ｅｔａ１．ＨＬＡａｎｄＭＩＣＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｆｕｒｔｈｅｒｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｅｉｒｉｍｐａｃｔｏｎｇｒａｆｔｌｏｓｓｔｗｏｙｅａｒｓａｆｔｅｒｔｈｅｉｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．Ｉｎ：ＴｅｒａｓａｋｉＰ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔ２００６［Ｍ］．ＬｏｓＡｎｇｅｌｅｓ（Ｃａｌｉｆ）：ＴｅｒａｓａｋｉＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，２００７．２０７－２１８．３０ＨａｎｋｅｙＫＧ，ＤｒａｃｈｅｎｂｅｒｇＣＢ，ＰａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕＪＣ，ｅｔａ１．ＭＩＣｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｎａｌａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃａｌｌｏｇｒａｆｔｓ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７３（２）：３０４－３０６．３１ＳｅｉｌｅｒＭ，ＢｒａｂｃｏｖａＩ，ＶｉｋｌｉｃｋｙＯ，ｅｔａ１．Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄｅｘ－ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｅｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｒｅｃｅｐｔｏｒＮＫＧ２Ｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｆｔｅｒｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００７。７（３）：４２３－４３３．３２ＣｒｅｓｐｏＭ，ＯｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒＦ，ＶｅｎｅｔｚＪ－Ｐ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈ岫ｏｒａｌｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓ—ｐｌａｎｔＲｅｖｉｅｗｓ，２００６，２０（２）：９５—１０３．３３ＴｈｅｒｕｖａｔｈＴＰ，ＳａｉｄｍａｎＳＬ，ＭａｕｉｙｙｅｄｉＳ，ｅｔａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｎｔｉｄｏｎｏｒａｎｔｉｂｏｄｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅ－ｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｒｅｎａｌａｌｌｏｇｒａｆｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｒｅ・ｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００１，７２（Ｉ）：７７－８３．（责任编辑崔蓉）２４