药代动力学参数估算方法概述

药代动力学参数估算方法概述

作者：李 中 赵新波 陈兆军 来源：《中国医药导报》2009年第13期

[关键词] 药代动力学；参数估算；方法；概述

[中图分类号] R969.1[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）05（a）-008－０3

群体药代动力学(Population Pharmacokinetics， PPK)[1]是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合以分析药物代谢动力学特性中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，研究药物体内过程的群体规律[2]、药动学参数的统计分布及其影响因素的一门新兴学科。通过PPK参数，包括群体典型值[3]、固定效应参数、个体间变异、个体内变异定量，考察患者群体中药物浓度的决定因素。自1998年美国食品药品监督管理局[4](FDA)允许群体分析法在新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的药动学评价以来，PPK的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学和临床药学中的应用有了较大发展。本文介绍了群体药代动力学参数的常用估算方法及相关软件[5]。 1 基本概念

群体典型值指描述药物在典型患者（Typical patient）身上的处置情况，具有代表性，能表征群体或某一亚群特性的药物代谢动力学参数，常以参数的平均值表示[6]。

确定性变异指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、疾病情况、肝、肾等主要脏器功能以及用药史、合并用药、抽烟、饮酒、饮食习惯、环境、遗传因素等对药物处置的影响，这些因素都是相对固定和明确的[7]。

随机性变异随机性变异包括个体间和个体自身变异(又称残差误差)。个体间变异是指除确定性变异以外，不同患者之间的随机误差。个体自身变异是指因不同实验研究人员、不同实验方法和患者自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异，这些变异又称随机效应[8]。

2 常用药物动力学参数的估算方法

2.1 单纯聚集数据分析法(Naive pooled data analysis，NPD)[9]

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通过集中所有入选个体的原始血药浓度数据共同进行拟合曲线，以确定群体药物动力学参数。该法忽略个体间药物动力学特征的差异，把数据看作来自同一个人体，对参数估计比较粗略。不能求得个体间变异的数据。 2.2 二步法(Two-stage method，TS) 二步法又分为标准二步法和迭代二步法。

2.2.1 标准二步法(standard two stage，STS)先求算个体PK/PD参数，再估算群体中参数的均值及个体间变异；受试人数较少，个体密集采样，不便于临床开展。

2.2.2 迭代二步法(iterative two stage，ITS)先建立群体预模型，用贝叶斯(Bayes)反馈法[10]估算患者个体参数；以新的个体参数计算的群体参数为新的起点，如此重复直至新老近似值的差值为零;再将优化的个体参数进行统计分析，求得参数的均值及个体间变异；对参数变异的估算不够准确。因此其研究目标仅适于青壮年人群，与实际患者群体药物动力学参数可能存在较大差异。此法要求每一个体有足够取样次数，否则结果偏差较大。 2.3 非参数法(nonparametric methods，NPM)

对参数的分布特征没有限制，适用于多种概率分布；算法有非参数最大似然法(NPML)、非参数最大期望值法(NPEM)、拟参数法或称半参数法(SNP)[11]。 2.4 非线性混合效应模型法(NONMEM)

经典的PK、PD或PK2PD链式模型与各固定效应模型及个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，一步求算出群体参数；固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异；适用于各类数据，能定量考察固定效应对参数的影响，较好地解决估算复杂模型参数的权重问题。也因此NONMEM成为国际上模型、算法和统计分析的可行性评价最多和最全面的PPK/PPD方法和软件，也是应用最为广泛、功能开发最成熟，并获FDA认可的方法[12]。 3 NONMEM法简介 3.1 药物动力学模型

常用药物动力学模型包括线性隔室模型、非线性模型，或生理模型均可用以下通式表达： yij=f(φj，xij)

其中，yij代表某一个体的血药浓度测定值(因病量)；xij表示某一个体的已知变量(自变量)，如剂量、采血时间等；φj是某一个体的药动学参数，包括Cl，V等。

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3.2 固定效应模型

定量考察体重、身高等固定因素对药动学参数的影响[13]。以清除率为例： 线性模型 组合式模型

式中AEGj、WTj、HFj分别表示某患者的年龄、体重、心衰指示变量。 3.3 统计模型[14]

采用统计学模型描述药物动力学参数的个体之间变异和残差（观测值与估计值之差）变异。

常用模型有： 加法模型： 指数模型：

3.4 目标函数[15]

3.4.1 一般非线性最小二乘法其中，O(θ，y)为目标函数，θ为药物动力学参数，yi为血药浓度测定值，f(θ，xi)为血药浓度的药物动力学模型拟合值，n为观测点数，zi为权重系数。 3.4.2 扩展非线性最小二乘法 其中σ2是残差变异的方差。 4 常用软件

目前，国际上常用一些软件工具数据包来进行PPK和PPD的估算。它们主要有以下几个作用：①将药物浓度-时间曲线的数据与相关的药动学模型拟合，并选择一个最佳描述统计数据的模型。经典的方法是最小二乘法，它可将观测的数据点与理论预测值的方差和最小化，通常数学方法是通过迭代计算以求得数据平方和的最小值(收敛)。②将数据与使用者定义的药动学或药效学模型拟合。这是迄今为止最有用的方法，因为任何预设的模型都有局限性。如果可获得新的试验信息，使用者定义模型的机动性可以允许进行连续的更新[16]。③模拟。某些软件程序可以根据使用者输入参数的模型创建数据。如果动力学参数发生改变，新数据会根据所

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选的模型随之产生。使用者可以观察模拟的模型数据与试验观测数据的符合程度。④临床药动学应用。某些软件程序可用于治疗指数狭窄药物的临床监测。例如氨基糖苷类、抗生素、茶碱及抗心律失常药。这类程序可以计算肌酐清除率、剂量估算、患者的药动学参数估算、药动学模拟。

常用的软件如下：①NONMEM它是由S.L.Beal和L.B.Sheiner开发的一款用于群体药动学相关参数拟合的程序。最早面世于1979年在评估药动学参数和人口统计学数据（如年龄、体重、疾病状态）的关系方面十分实用。对平均群体动力学参数和组内方差都给予了充分的估计。程序可以拟合所有模拟样本的数据并预测其动力学参数与相关变量。这些药动学参数在以群体药动学为基础的个体化用药剂量估算方面十分有效，并将相应的风险性计算在内。②USC PACK该软件包由系列的模型参数估计程序组构成。其中的NPEM2程序(第3版)是非参数预期最大值算法的修订版，更适于群体药动学研究。现在程序还可以对多途径给药提供三室模型支持[17]。③P-PHARM群体药动学-药效学数据建模程序，由InnaPhasa提供。④PopKinetics群体药动学分析程序。使用动力学参数运算法则标准二阶法与迭代二阶法计算群体药动学参数。由SAAM Institute提供。⑤WinNonlin其中附带了一款群体药动学分析的联合软件WinNonMix，输入与输出的数据可以通过Excel及其兼容的电子表格文档进行处理。

5 注意事项

5.1 保证数据的完整性[18]

尽可能详细地收集每一患者的资料，包括各生理因素、病理因素及吸烟、饮酒、联合用药等情况。剂型、剂量、给药途径、给药次数、给药间隔、采样时间、血药浓度等数据必须详实。

5.2 样本例数

样本例数与群体分析时所考察的固定效应和每个个体的取样点数多少有关。考察因素越多或个体的取样点数越少，样本例数要求越多。一般不应少于50例。 5.3 取样要求[19]

每个患者取样时间点以2～4个点为宜。在未达到稳态时，取样点可大体均匀分布在整个给药间隔期间，群体中各个体取样时间应随机分配。在达到稳态后，可根据给药方案设计特点决定在稳态最高浓度、稳态最低浓度或平均稳态浓度三种时间段中的具体采样时间。 5.4 合理分组

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分组方式应根据固定效应、给药途径、联合用药、统计分析方法、稳态或非稳态取样、药物剂型、生产厂家等综合考虑。 5.5 保证准确性和长期性[20]

服药时间和课题应严格按照给药方案执行。采样时间应准确记录，注意数据的长期积累。 6 结语

纵观上述各法，虽然群体分析法的模型较复杂、需要有扎实的群体药代力学、统计学和计算机知识的综合性人才来设计模型、处理数据，但它具有建模的灵活性的和数据的可扩充性等优点，可以为药物的动力学研究提供有力的理论支持。用群体法求出的药动学参数预测值，在临床上有着实际的指导意义。因此相信随着PPK方法的不断发展和计算机技术的普及提高，以及NONMEM等群体参数估算软件的推广应用，群体分析法将有更新、更广阔的应用领域，为临床药学和药物治疗学研究向纵深发展提供新的方法和手段。 [参考文献]

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