多发性骨髓瘤一线治疗方案

法国南特大学中心医院血液科 Moreau P 等对多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗方案的进展进行了综述，并于近期发表于 BLOOD 上。

MM 占所有肿瘤发病的 1%，约占血液系统肿瘤的 3%。全世界每年新发病例约有 86000 例，中位发病年龄约 70 岁。在出现临床症状或终末器官损害前，由于肿瘤负荷持续增加，故一直认为意义未明的丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型 MM（SMM）是活动性 MM 的前期状态。

目前关于 SMM 的基本原则是「观察等待」策略，疾病进展到有症状期才开始治疗。年龄是制定治疗方案的重要依据，治疗前根据患者的年龄、体能状态及并发症初步评估是否适合大剂量药物治疗（HDT）及自体干细胞移植（ASCT）。 沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的产生更改了多发性骨髓瘤治疗方案。本文重点讲述老年患者、不适于大剂量化疗及不符合异基因造血干细胞移植（ASCT）标准患者的一线治疗方案。年轻患者符合 ASCT 应早期移植。

年轻患者一线治疗方案：移植患者同时应用新药

上世纪 90 年代，新诊断的 MM（NDMM）年轻患者（＜65 岁）随机对照研究和病例对照研究结果表明，强化方案联合 ASCT 的生存率较常规化疗高，使这一联合方案成为标准治疗方法。过去十年中，已将沙利度胺、硼替佐米和来那度胺应用于 ASCT 前期和后期的治疗中。

ASCT 前诱导治疗

诱导治疗中包含新药可提高效应：长春新碱 - 多柔比星 - 地塞米松（VAD）诱导化疗，非常好的部分缓解（VGPR）为 15%，而在硼替佐米 - 地塞米松基础上联用 VAD 的 VGPR 达 70%，这一联合方案优于早期 ASCT 前应用马法兰（200 mg/m2）预处理方案。 硼替佐米 - 地塞米松加用另一药物（如：沙利度胺 -VTD，多柔比星 -PAD，来那度胺 -RVD 或环磷酰胺 -VCD）缓解率高于单一应用硼替佐米 - 地塞米松。三项前瞻性试验结果表明 VTD 方案优于 TD（沙利度胺 - 地塞米松）或硼替佐米 - 地塞米松。 虽然尚无 3 期临床试验比较这些化疗方案的疗效，但最近的 EVOLUTION 研究表明 RVD 与 VCD 方案疗效相似。根据缓解率、缓解深度和 PFS 等指标，2014 年将包含硼替佐米和地塞米松在内的三药联合作为移植前 ASCT 的标准治疗方案，患者在造血干细胞移植前需接受 3-6 个疗程的诱导治疗。 移植前预处理方案

目前，ASCT 前的预处理方案标准是马法兰 200 mg/m2(mel200）。现已有几项研究尝试着完善这一方案，如大剂量马法兰联合硼替佐米、苯达莫司汀或是白消安。mel 200 与这些方案疗效比较的三期临床试验正在进行中。 连续性 ASCT

新药问世前，MM 患者第一次 HDT 后 ASCT 很少达到 VGPR，常需要连续 ASCT。最新的数据显示高危组患者应以新药为基础的诱导治疗可达到较好的预后，这需要前瞻性随机对照研究进一步证实。 ASCT 后巩固治疗

HDT 及 ASCT 后短期巩固治疗的目的是加深缓解深度，巩固治疗应该是在一定期限内，给予高效联合的最小毒性药物。以新药为基础的巩固治疗第 2 和 3 阶段研究的初步结果显示，该方案能够达深度分子学或流式细胞学定义的完全缓解，伴微小存留病灶（MRD）阴性的一些患者可长期及无病生存，同时也提高了 PFS。

大量的试验正在研究该巩固方案对 OS 的影响，以及最佳的巩固治疗方案。

新药在 ASCT 后维持治疗的价值

维持治疗需低毒性药物长期治疗，目标是延长缓解时间、PFS 及 OS。沙利度胺是第一个接受考验的新药。已公布的 6 项随机试验结果均证实沙利度胺可显著改善缓解率及 PFS，但其中仅有 3 项结果提示可改善 OS。

沙利度胺停药的主要原因是药物累积所致外周神经病。另外，有一项研究结果表明，沙利度胺长期维持治疗并不能改善患者生活质量，导致这一结果的可能原因是不利细胞遗传学患者长期应用沙利度胺，出现肿瘤克隆性耐药导致药物治疗失败。

目前，来那度胺认为是维持治疗的最优选择对象。两项已公布的评估 ASCT 后应用来那度胺对比安慰剂的随机试验结果显示 PFS 可延长近两年之久，应用来那度胺所有患者均获益。其中一项研究将显著的 PFS 转化 OS 后，提示 OS 明显升高。

尽管来那度胺组 3/4 级血液学不良事件（AEs）发生率较安慰剂组高，但来那度胺维持治疗仍认为是可行的、可控制的，＜30% 患者因 AEs 而停药。然而，这两项研究中均发现来那度胺组患者更易继发第二原发肿瘤 (SPMs)，这些继发性肿瘤的病理生理研究仍需进一步证实。

另一项关于来那度胺维持治疗的研究，评估了来那度胺在移植患者中的疗效，患者接受来那度胺 / 地塞米松（len/dex）诱导治疗后，将其随机分配到马法兰 / 地塞米松 / 来那度胺（MPR）巩固治疗组或连续 ASCT 组。在第二阶段的研究中，患者移植后再次随机分配至来那度胺维持治疗组或不治疗，结果显示来那度胺组中位 PFS 明显长于不治疗组（41.9 个月 vs 21.6 个月 ），但三年 OS 未见明显延长（88.0% vs. 79.2%）。 关于来那度胺维持治疗的最佳持续时间正由几个试验进行研究。硼替佐米维持治疗时间已在两个随机试验中研究过，其中一项研究的是 ASCT 后的患者，纳入者移植后接受来那度胺（每日一次）或静脉注射硼替佐米（每月两次）两年，比较它们之间的疗效。

接受硼替佐米的患者应用 PAD 诱导缓解，而接受来那度胺的患者接受 VAD 诱导缓解。尽管两个试验诱导缓解治疗不同，但对随机分配至 HDT/ASCT 组中 12 个月后仍未缓解的患者进行分析，其中一项试验结果显示硼替佐米组患者 PFS 和 OS 显著提高。 硼替佐米维持治疗期间出现的毒副作用均可控制，但有 35% 患者因 AEs 而停药，仅有 47% 患者维持治疗时间达到两年。第二个随机试验是前瞻性研究不同方案诱导治疗后应用三种不同维持治疗，即干扰素α、沙利度胺或硼替佐米联合沙利度胺（VT）。

VT 维持治疗组的 PFS 显著提高，且无明显副作用。三组的 OS 无差异，但研究结果尚未完全公布。总之，这两个试验证实硼替佐米在维持治疗中的可行性。 MM 诱导，HDT 联合 ASCT 后巩固和维持治疗的最佳方案 MM 的「最佳治疗方案」是以新药为基础的诱导缓解，巩固和维持治疗应用 HDT 和新药，这样可使 5 年生存率达 80%，初诊时具有良好预后特征的患者可能治愈。 关于新药联合 ASCT 长期疗效研究中，最具有代表性的是非随机

Total Therapy III (TT3) 试验研究。中位随访 5.5 年，5 年 OS 和 PFS 分别是 73%、62%。此外，这种综合疗法使 MM 患者死亡率降至美国人口的一般水平，证实了该疗法的有效性。

相似地，最近 IFM 2008-01 试验二期阶段，RAD 诱导缓解，ASCT 前给予马法兰（200 mg/m2）预处理，RAD 巩固治疗、来那度胺维持治疗一年。PFS 和 OS 明显提高，MRD 阴性的 CRs 高，在此结果公布前没有出现复发的患者。

以上治疗方案将被 IFM/DFCI 2009 III 期试验进一步评估。MM 患者诱导治疗、HDT 和 ASCT 后应用新药巩固和维持治疗最优方案受限于临床试验。 争议：单用新药作为 ASCT 后一线治疗？

一些试验研究已证实新药在无 ASCT 患者中有效，ECOG 非随机试验将 len/dex 作为未行 ASCT 患者一线治疗方案，2 年总生存率与 ASCT 后接受 len/dex 相似。此外，另一项非随机试验纳入曾接受 RVD 治疗的患者，2 期结果显示接受 HDT 与未接受 HDT 治疗效果无差异。

令人兴奋的是，包括初诊 MM 患者未接受 HSCT 而是给予来那度胺联合低剂量地塞米松（KRd），1/2 期和 2 期研究结果证实联合治疗能够提高 MRD 阴性的缓解率。KRd 的早期结果显示了它的优越缓解率。回顾性分析显示初诊患者治疗以新药为基础的治疗与一线 / 早期或推迟 ASCT 进行比较，两组之间的效果无差异。 基于这些结果，未接受 ASCT 患者多给予新药为基础的治疗方案，作为早期替代 ASCT 和 ASCT 本身的价值开始收到争议：ASCT 是否尽早或是接受新药作为挽救性治疗手段。 尽管没有随机对照试验，但临床上已有一些医生已抛弃了 ASCT，而选择 KRd 方案。随机试验数据初步显示早期 ASCT 加用新药优于单用新药。2014 年末，来自前瞻性及回顾性试验的数据中，仅有少量的数据能够说明是否应该早期或推迟 ASCT。

2010 年，Siegel 等对 ECOG E4A03 试验进行了回顾分析了，结果显示患者 ASCT 移植后接受 4 个周期的 len/dex 或持续 len/dex 治疗，3 年总生存率升高，肯定 ASCT 在初诊 MM 患者重要价值。意大利骨髓瘤组进行了第一个关于初诊 MM 患者的前瞻性研究，比较传统化疗联用新药与 ASCT 的疗效。

最近公布了相关研究结果，正如上文所述，患者经 len/dex 诱导缓解后，随机分配至 MPR 或连续 ASCT 组，高剂量马法兰加 ASCT 组的 PFS 和 OS 明显高于 MPR 组（中位 PFS 43.0 个月 vs. 22.4 个月，4 年总生存率 81.6% vs. 65.3%）。

这些结果支持 MM 患者早期、系统的应用一线方案 HDT，在 2013 年的 ASH 上，另一个意大利组也报道了前瞻性随机试验的早期结果，len/dex 诱导缓解后随机接受环磷酰胺 - 来那度胺 - 地塞米松（CyRD）或是连续性 ASCT。

初步的 PFS 再次证实连续 ASCT 组的优势。虽然两个意大利组的研究结果相同，但仍需谨慎分析。两个实验均是 len/dex 诱导缓解，疗效次于硼替佐米为基础的化疗，目前认为硼替佐米是 ASCT 前最有效治疗的方案。

另外两项正在进行的实验，即欧洲骨髓瘤工作组和 IFM 与 US 联盟研究以上相同的问题，分别纳入 1500 和 1000 名患者。尽管不同的巩固和维持治疗会影响早期或延迟移植的 PFS，但这两个试验会解决一些关于 HDT 方案在适合一线治疗方案 ASCT 年轻患者价值的问题，但结果在 2015 年年底后才可能会公布。 ASCT 认为是 MM 治疗的最佳方案

虽然整个骨髓瘤研究组都认为骨髓瘤患者最佳的治疗方案需根据个人的危险分层制定。截止 2014 年止，大规模的 3 期临床试验仍尚未能提供一个统一的 MM 危险分层。危险分层旨在根据初期临床及生物学特性指导治疗，它同样也包含「动态」初期治疗效果对预后的影响。 如果忽略危险分层和预后良好的说法，所有 MM 患者治疗的最佳方案仍是 ASCT，安全性高，相关的死亡率低于 2%，且经济划算。最近来自 EBMT 和 IBMTR 大量数据表明，US 和 EN 两个国家主要治疗方案仍是 ASCT，每年 MM 患者的数量不断增加，强调了治疗技术的提高在年轻患者中的巨大价值。 老年 MM 患者一线治疗方案

过去十年老年 MM 患者一线治疗方案是什么？ 由于沙利度胺、硼替佐米和来那度胺新药的产生，一些治疗方案中尝试包含一种或两种新药。马法兰、强的松联合沙利度胺（MPT）成为不符合 ASCT 标准的 NDMM 患者标准方案。

几项随机对照试验已证实 MP 方案中联合沙利度胺可推迟疾病进展，提高其中一些患者的 OS。6 项随机对照证实 MPT 方案较 MP 可提高患者无进展生存期（PFS）和 OS，分别是 20.3 个月和 39.3 个月。

环磷酰胺连、沙利度胺、地塞米松（CTD）三药联合已证实优于 MP，且普遍应用于 UK。另外，硼替佐米、马法兰和泼尼松（VMP）也是一份标准的治疗方案，最初根据 VISTA 3 期临床试验结果，推荐硼替佐米每周两次，静脉推注。 2012 年，根据新的临床试验证据，推荐硼替佐米每周一次皮下注射（s.c.）。VISTA 试验，中位随访时间 60 个月，就 2 线抗肿瘤中位时间（31 个月 vs.20.5 个月 ）及中位 OS（56 个月 vs.43 个月）而言，该试验结果证实 VMP 优于 MP 方案。

硼替佐米、地塞米松 (VD) 与硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）疗效相似。沙利度胺主要用于联合 MP（MPR）或低剂量地塞米松（Rd）。

MPR 方案在 >75 岁患者中耐受性一般差，次要血液学事件发生率高。最近的 FIRST 试验 3 期研究中，纳入 1623 名符合移植标准的患者，持续给予 Rd 直至疾病终末期或不能耐受或达 18 个周期（72 周；Rd18），与 MPT 方案（72 周）进行比较，结果显示 Rd 较 MPT 方案 PFS 明显延长，且 OS 获益。

中位随访 37 个月，Rd 组中位 PFS 为 25.5 个月，Rd18 为 20.7 个月，MPT 为 21.2 个月。对应的 4 年 OS 评估率分别为 59%、56%、51%。另外，Rd 优于包括 MPT 的所有疗效终点，包括 TTP 响应率、治疗失败时间、2 线抗肿瘤药物时间及缓解间期，且在耐受性上也占优势。

苯达莫司汀联合泼尼松或硼替佐米与泼尼松也在初诊 MM 患者中进行研究。一些研究项目已评估维持治疗或持续治疗的疗效，方案包括硼替佐米、马法兰、泼尼松及沙利度胺（VMPT）诱导缓解后，接受硼替佐米和沙利度胺（VT）维持治疗；VMP 或硼替佐米、沙利度胺、泼尼松（VTP）诱导治疗后，接受 VT 或硼替佐米与泼尼松（VP）维持治疗；MPR 方案诱导缓解后来那度胺维持治疗或持续 Rd。

以上研究结果至少在 PFS 和 2 线抗肿瘤治疗时间上，肯定了维持治疗的价值。目前，MPT 和 VMP 是最广泛应用的 MM 化疗方案，虽然很多专家考虑到患者肾功不全或广泛骨破坏，推荐每周两次硼替佐米（皮下注射），但每周一次似乎是最佳选择。 MM 治疗面对的一些重要挑战

影响 MM 预后的因素，如疾病进展阶段、肾功、细胞遗传学改变。初诊时，大约 50% 符合移植标准的患者肌酐水平（CrCl）<60 ml/min，可能影响治疗方案的选择。另 30-50% 患者处于 3 期（国际分期系统，ISS）阶段，也影响着治疗方案的抉择。细胞遗传学是最具影响力的预后因素，如 t(4;14) 或 del(17)。最近研究表明体质虚弱是 OS 最好的预测因素。 伴细胞遗传学差的老年患者

The Intergroupe Francophone du Myélome（IFM）研究组最近报道了 1890 名老年患者（中位年龄 72 岁，651 名患者 > 75 岁），其中 1095 名患者研究结果不断更新最佳治疗模式及总生存率情况。老年患者中，del(13) 和 t(4;14) 发生率较低，而 del(17p) 发生率无差异。

如不考虑治疗方案的不同，伴 t(4;14) 和 del(17p) 预后差，中位 PFS 分别为 14 个月、11 个月。无这两种细胞遗传学改变患者，中位生存期超过 24 个月。这三个突变基因的 OS 也有相同的趋势，分别为 32 个月、19 个月、50 个月。 体质虚弱 MM 患者治疗

欧洲国家预计中年龄 ≥ 65 岁 MM 患者的数量，将从 2008 年的 85,000,000（占总人口的 17%），升至 2060 年 151,000,000（占总人口的 30%）。

MM 患者数量的扩大表明 MM 将成为一种极具异质性的疾病，将给临床医生带来巨大的挑战。老年且体质差 / 虚弱患者对新药疗效未进行充分的试验；极少的研究专门针对超过 75 岁的老年患者，且目前无关于体质虚弱影响预后的研究。

4 Europea 3 期回顾性研究评估了 MP、MPT、VMP 和 VMPT（1435 名患者）在老年患者的治疗情况，结果显示年龄 ≥ 75 岁的患者死亡率更高；评估 3 年 OS，年龄 < 75 岁为 68%，≥ 75 岁为 57%。另外，预测 OS 还应考虑肾脏病变程度、心脏事件、感染及药物中断。

4 Europea 研究组的另一项研究，根据年龄、查尔森合并症指数（CCI）、日常活动（ADL）指数、工具性日常生活量表（IADL）得分计算体质虚弱分数，分为体能良好，体能差或虚弱组，其治疗效果不同。体能差和虚弱的患者更易发生非血液学副反应及治疗中断。 虚弱组患者中位 PFS（11 个月）明显低于体能良好患者的 PFS（14 个月），这两组一年 OS 率也存在明显差异，分别为 78%、96%。虚弱指标较 ISS 分期或细胞遗传学，对 OS 评估更具意义。因此，现今的治疗方案的选择不仅要考虑年龄，还要考虑并发症和虚弱状态。

处于虚弱状态的患者接受标准治疗方案时，应相应减低药物剂量。已证实的有地塞米松（>75 岁患者剂量每周减少 20 mg）, 沙利度胺及每周皮下注射的硼替佐米也应减量。 MM 治疗如何进行下一步？

目前，MM 治疗的标准方案是 MPT 和 VMP，固定的治疗周期为 9-12 个。最近，Rd 持续治疗已证实优于 MPT，维持治疗的 Rd 方案可能成为符合移植标准的 NDMM 患者一种新的标准治疗方案。以 MP 或环磷酰胺为基础的联合方案，最可能成为 Rd 为基础的补充治疗方案。

IMiD 和类固醇联合蛋白酶体抑制剂或单克隆抗体，这种三药联合方案可能成为下个 10 年标准治疗方案。交替应用 IMiDs、蛋白酶体抑制剂和其它潜在的新药可能成为一个新的治疗方案。

正在进行的或已注册的计划 3 期试验，优先考虑研究虚弱患者及伴有不良细胞遗传学最有效的方案，以提高老年 NDMM 患者治疗效果。

沙利度胺及后续出现的硼替佐米和来那度胺，使老年 NDMM 患者中位 OS 已提高约 30-60 个月。未来研发疗效更优的免疫抑制剂和蛋白酶体抑制剂、新药家族如单克隆抗体和 HDAC 抑制剂将有助于我们进一步提高老年 NDMM 患者的预后。