阿尔茨海默病伴发精神病性症状的研究进展

,,,中华老年心脑血管病杂志2020年3月第22卷第3期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisMar2020Vol22No.3

·综述·

阿尔茨海默病伴发精神病性症状的研究进展

董少鹏,张明,李涛,于欣,王华丽

关键词:阿尔茨海默病;幻觉;妄想;流行病学

,是一种常见 阿尔茨海默病(Alzheimer􀆳sdiseaseAD)

的、缓慢进展的中枢神经系统变性疾病,不仅表现为记忆、语主要归纳为幻觉、妄想和身份识别障碍。而Sarab等认为,精神病性症状仅分为偏执(被害妄想)和感知障碍(幻觉)两言、注意、执行功能等认知功能损害,而且患者还会出现幻觉、妄想、激越、抑郁等精70神%~行为90症%的状。A其D中,幻觉和妄想等严重影响患者社会功能和生活质量,已成为临床诊疗中的难点。精神病性症状是一种与现实不符的精神状态,主要表现有妄想、幻觉,部分患者出现身份识别障碍,甚至合并出现言语和行为紊乱。越来越多研究表明,伴发精神病性症状有其独特的流行病学特征、临床表现以及AD潜在的神经生物学机制,因此,可能有必要形成相对独立的诊断标准,本综述试加以阐述。 流行病学特征2005年

[1]

统综述报道,Roacki和Jeste纳入了55项临床期虽有个例报道精神病性症状发生率仅ADp

研究的系患者中精神病性症状发生率达有研究结论和早期研究相一致,认为精神病7性.341.1%。近症%状,发但大生部率分在常见0%~。4就具体症状而言5%

[2-3]

。同时发现,妄想,精发神生病率性最症高状,为在3住6院%(患9.者3%中~

更

觉发生率为3%),身份识别障碍发生率国内外均有研究指9.2%(幻听出)~,1为精8神.725病%.6(

性幻视%(3症状).6[1]

%出。~38.9%)

,幻现的频率、严重

程度与AAD严重程度呈正相关[4]

。并有研究进一步指。出但

,

g

lD中期和后期精神病性症状的发生率较早期更高ewicz等[5]

的研究却持相反观点,认为精神病性症状和

AD的严重程度无明显相关,并认为这可能因为展中会出现行为退缩、语言功能损害等,不利于精AD病程进神病性症状的观察。AD病程越长,精神病性症状出现的概率越大。国外研究指出,精神病性症状出现概率在6.1%。AD患者新发精神病性症状的

AD诊断年累积发生率为0%,2年后约为31年后约为2 临床表现51%。国内尚缺乏相关研究数据。从精神病理学的角度

,既往研究将AD的精神病性症状

OI基金项目:10.39:6北京9/j

.市iss科n.学10技09-术01委26员.2会02项0.目03(.D01277重点研发计划(265200烟台市心201理7Y康F复C1医31院11医00

疗)1100008217007);国家作者单位:二科(

董少鹏);中山大学附属第三医院精神科(张明);北京大学第六医院(精神卫生研究所)记忆障碍诊疗与研究中心(李涛,于欣,王华丽)

通信作者:王华丽,Email:huali_wang@bj

mu.edu.cn类亚症状。究其差别主要在于如何将身份识别障碍加以归类。AD患者的幻觉以视幻觉最常见,

带有遗弃或迫害色彩的特征,多在晚上出现,呈片段性[

1]

度患者更常见。与精神分裂症比较,。A中D度患患者者评较论轻性度幻和听重和议论性幻听极为罕见。既往研究发现,在未经治疗的情况下,妄想常常出现在A对固定D起病后、易理解等特2~4年

[1]

点。,推AD的妄想往往表现出内容简单、

相测可能与患者记忆缺失有关。曾有学者将AD合并妄想分成两类。其中一类以偏执观念为主(偏执性妄想),主要表现为被窃妄想、被害妄想、嫉妒妄想、被遗弃妄想以及坚信故去的人(如父母)仍活着等,其中

以被窃妄想最为多见[1]

患者记忆力等认知功能。下与精降,但神其分妄裂想症内不容同常的固是定,尽不管变A,如D

坚持认为某人偷自己的物品。也有研究发现,部分妄想则与AD患者的身份判断能力下降有关,

称之为身份识别障碍性妄想,如坚信所生活的家并非自己的家,坚信家庭成员(如配偶)被他人冒充;坚信电视里的人或场景真实存在于自己周

围等。妄想并无明显相关性D􀆳Antonio等[6]

认为,

偏执性妄想和身份识别障碍性,两者可能相互独立。

身份识别障碍的归类目前仍存在争议。身份识别障碍主要表现为不认识镜子中的自己(窥镜综合征),不认识其他人或一些事物。有研究认为,身份识别障碍主要与患者的认知能力下降有关,而并非患者存在持久的异常信念,与妄想有所不同,因此,认为AD患者会同时表现出身份识别障碍性妄想和身份识别障碍这2组有差异的症状。

比较R,oAp

Dac伴精神病性症状与认ki和Jeste[1]

指出,与没有精神病症状的知能力快速下降的关AD患者系更为密切。认知功能的快速退化早于精神病的症状性发作,甚至

在疾病的早期或前驱期即存在[7]

。因此。,对AD早期或前驱

期的精神病性症状仍值得深入研究3 神经生物学机制越来越多的证据表明

,伴有精神病性症状的不伴有精神病性症状的AD有别于

遗传基础。。尸体解剖研究提示AD的精神病AD性,症可状能与存其在神潜经在病的理神之经生间物关学系和尚无定论,晚期脑淀粉样血管病和小血管

病变可能与等[9]的研究结果相AD的精神病性症状有关[8]

一致,症状的成因可能与皮质灰质中Murra。这和早期Murrayβy等认为淀粉样蛋白A

D伴发精神病性(Aβ)1-42/Aβ

1-40146I42D,,,中华老年心脑血管病杂志2020年3月第22卷第3期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisMar2020Vol22No.3

·327·

ko等

比值增加(低A促进神经细1-40可放大A1-42的毒害效应,ββ

胞树突棘的减少)及钾离子通道蛋白表达降低有关。Krivin-[10]

有关,如部分A焦虑、攻D患者的精神病性症状可能与抑郁、击、激越等其他精神行为症状并存。4 诊断

在小鼠模型中却发现,钾离子通道蛋白降低减弱了

与精神病性症状相关的行为,推测可能是与P21蛋白活化激酶活性磷酸化形式的水平增高有关,这些激酶在维持树突棘密度、形态和功能的信号通路中发挥重要作用。

[11]12]

。T右侧海马萎缩相关[研究发现,皮质微梗死和ing等

、争议。美国精神疾病诊断标准手册第四版(疾病DSM-Ⅳ)和有关健康问题的国际统计分类第十次修订本等疾病分类系统并未编制适用于AD的精神病性综合征分类。DSM-Ⅳ指出,如果妄想是痴呆的主要特征(无论是AD还是血管性,痴呆)建议使用另外的诊断编码,但事实上并没有提供这一)这一大类AD划入神经认知障碍(neuroconitivedisordersg

目前,关于A一直存有D伴精神病性症状的诊断标准,

脑磁共振成像研究发现,AD伴发精神病性症状可能与

动脉硬化程度与精神病性症状呈正相关。通过对不同精神

[13]

病性症状进行比较,研究认为,妄想症状可能与灰Qian等

质体积减小有关,伴有妄想症状的AD患者额叶灰质体积较亚型的分类标准。2将013年发布的DSM-Ⅴ诊断系统中,低,而颞区灰质体积减小速度较快。另有研究将妄想进一步划分为偏执性妄想和身份识别障碍性妄想,指出身份识别障碍性妄想灰质萎缩更严重,偏执性妄想灰质萎缩更轻[

14]

McLachlan等

[15]

认为,身份识别障碍性妄想可能与海马旁

。回体积的减少有关。患者的研究指出,幻觉可能与顶叶皮质变薄有关2014年Donovan等纳入了。

812例AD脑功能成像研究进一步发现,与不伴有精神病性症状的

AD比较,伴有精神病性症状的ultzer等

通过18

F-

氟脱氧葡萄糖AD皮质代谢明显降低。

[16]

正电子发射断层显像研究发现,AD伴有妄想症状的患者右侧额叶皮质和双侧颞叶

皮质的皮质代谢活动降低。[17]

侧和背外侧前额叶皮质的低代谢有关Blanc等

认为,幻觉与右侧腹。因而,推测右脑灰质的减少以及右半球抑制能力减退,可能导致左脑优势和全脑不平衡,从而产生了一种倾向过度推理的状态。可见,伴发精神病性症状的患者具有更严重的皮质萎缩、血流灌注AD量下降及葡萄糖代谢降低等,但脑区定位并无定论,其神经机制仍值得深入探索。

基因组学的快速发展为探索病因提供了新方向。已有多项独立A研D伴发精神病性症状的

究证实,病性症状具有家族聚集性和遗传度[

18]

。连锁A研D伴发精神AD伴发精神病性症状相关的几个染色体位点。这究些提研示究与侧重检查了位于19号染色体的载脂蛋白有研究认D伴发精神病性症状有关E基因,为,该基因与A,

尤其是在女性群体中,可能与其诱导路易小体的形成有关[19]

并未进一步探索该基因是否增加了,另一些研究并不支持该结论。A其他针对单胺类神经递D合并。路然易而体,该痴研呆究的风险质系统的候选基因研究也得出不一致的结果。有研究进一步分析2876例AD患者结果发现,位于的单核苷酸多态性有Cy

clinG1(CCNG端关1,)5与'精神RP分11A裂-5D伴发精神病性症状与4症1中P9发.3现(反不义同转,可录作)中为初步鉴别[20]

102C基因可能是。一项A荟D萃伴分发析精显神示病,五性羟症色状胺的易受感体基2A亚型

因

[21]

此外,精神病性症状可能与前额皮质tau蛋白磷酸化的速度

。

增加有关。Porcelli等

[22]

推测,免疫反应可能在其中起了重要作用。但具体病理过程尚不清楚。

综上可见,无定论,一方面可能与AD伴发精神病性症状的神经生物学机制尚

研究评价工具以及检测技术等有关,另一方面也可能与症状的精神病理学特征存在一定异质性

中,在诊断标准中强调认知功能损害的特征,虽然在“支持诊断的相关特征”中提到中度认知功能损害的AD中精神病性症状常见,但是同样未能提供。

AD伴发精神病性症状的诊断标准2000年Jeste及Finkel曾提出了AD伴发精神病性症

状的诊断标准,强调以幻觉和妄想为核心症状,并且明确要求,在痴呆症状出现之前,精神病性症状并不持续存在;此外,该标准要求症状存在时间至少的AD相关神经精神障碍的诊断标1个月。准则主L要y基ket于so人s等提出群研究数据,认为精神病性症状与抑郁等神经精神症状是要症状群,均应加以重视。然而,这2个标准在临床AD的主中的应用都存在一定局限性:Jeste标准专注于特定的精神病性症状(幻觉、妄想)的判别,可以将诊断扩大到其他痴呆伴发的幻觉、妄想,但忽略了与其他神经精神症状共存的现象。L广y

k,e临床运用较复杂tsos标准则以综合征作为诊断的出发点,涵盖内容较。因此,整合Jeste标准的症状条目为核心,结合2个标准的关键信息,如以

采用神经精神科问卷中的相应条目进行评估Lyketsos标准数据来源,,确认症状具有临床意义,这一诊断框架是否具有临床效度将是一个值得探索的话题。

此外,近年来前驱期这一阶段精神病性症状有A哪D的精神行为症状也备受关注,些特征性表现以及对AD发生发展是否具有预测价值,也将成为热点议题。5 治疗现有国内外指南指出

,非药物干预。若精神病性症A状D伴精神病性症状的治疗首选

较重,症状持续时间较长,可能出现自伤、伤人的风险或行为时,可使用抗精神病药物治疗。虽然CATIE-AD研究曾发现,利培酮对精神病性症状的疗效略优于其他抗精神病药物。但目前尚无足够证据支持这一结论。

此外,我国神经认知障碍精神行为症状群临床诊疗专家共识指出,抗痴呆药,如多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂在一定程度也能缓解幻觉。但仍需积累更多研究证据支持药物治疗选择。

6 结论及未来方向AD伴精神病性症状无疑

增大临床治疗以及护理负担,

对其精神病理学以及诊断治疗学等领域进行深入研究迫在

眉睫。国内外对AD伴有精神病性症状的研究仍不充分。

ST·328·

,,,中华老年心脑血管病杂志2020年3月第22卷第3期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisMar2020Vol22No.3

尽管已有部分研究对症状学、神经功能和解剖学特征进行了初步探索,但仍有较大拓展研究空间,如采纳严格一致的诊断标准、采用细致可靠的评估方案等研究方法的改进,可能更有利于科学认识AD伴精神病性症状。

另一方面,AD伴精神病性症状的诊断标准仍未统一,

indeendentlssociatedwithAlzheimer􀆳sdiseasewithps-pyay

[],()::chosisJ.Pschoeriatrics2019,192105-110. DOI10.yg/1111s.12369.pyg

[],12 TinK,HaoY,ChiaPSetal.Clinicoatholoicalcorrela-gSpg

tionofpschosisandbrainvascularchanesinAlzheimer􀆳syg

值得深入探索寻找有效的、可操作性强、可行性佳的诊断标准,并结合AD神经生物标志物的研究不断修正。参考文献

[]13 QianW,SchweizerTA,ChurchillNW,etal.Graatterym

sre20858.p

,:/disease[J].SciRe2016,6:20858. DOI10.1038p

chanesassociatedwiththedevelomentofdelusionsingp

[]1 RoackiSA,JesteDV.Eidemiolofandriskfactorsforppgyo

,[],:schosisofAlzheimer􀆳sdiseaseareviewof55studiespub-py

[],14 LeeYM,ChunIParkJM,etal.DecreasedgraattergYym

:/490-498. DOI10.1016.a.2018.09.016.jjgp

[],:AlzheimerdiseaseJ.AmJGeriatrPschiatr2019,27(5)yy

li(s1h1e)d:2f0ro22m-21093900to2003J.AmappJi.Pasjp

yc.h1i6a2tr.y

112.2000252.162[2] Vcehilnoacsleitsa-,rioFsfranchJ., DLópeOzI-:P1o0u.s1a17S6,/Calvó-PerxasL,etal.Psy

-kfAaclztohresim,aenrddmisoeratsaelit:ypr[Jev]a.lAenmceJ,Ginerciidence,p

ersist-2013,21(11):1135-1143. DOI:10.1016/j.jaatgrpP.s2y0c1h3ia.t0r1y

.,[3] C05clh1en.

gST,LamLC,KwokT.Neuropsychiatricsymp

tomlatuesystewrsitorhfycaA2rl0ez1gh3ievi,em2re1bru(rdi1ds0eenas)ae1ni0dn29d-eH1po0rn3e7sgs.iKo non[DJgO]C

I.hAin1mes0Je.1G:c0eo1rr6iartej

r-jPasgp

c.h2i0at13.0,1.041.::/.[4] HneeulrviokpsyAcS,SelbækG,Šalty

teBenthJ,etal.Thecourseofad10missei0o2nh0ti6oatr143i70c.-s DmyomnOtpIhto:1fmo0lsl.1oin3w7-1un/pursjo[

iuJnr]gna.lPh

o.Lmp

oonSere.Oe0nsi2ed06,e12nt40s718fr.,o1m3[5] I(lg

le)wi:czA,MeeksTW,JesteDV.Newwineinoldbottle:[6] D2a9t5e--l3if1e8p.s DychOoIsi:s1[0J.]1.0P1s6y/chi.atsrc.C2l0in1NorthAm,2011,34(2):ttiy􀆳vpAeentdooefnicAolzFhe,iRmeeerv􀆳essdiSse,Sashjeenp

pgsYch,

eot1sisal.0p.2rM.ei0ds0iicd8te.snatiffiacsatteironcosunbi--0li8n-e31[J5].. DCPTOIPh1a0r.m1a0c0oy2mpestrp

i4cs.1S2y3s8t9P.harmacol,20g

19,[7] P8ro(5uli)n:3SP,Berg

eronD:,Dickerso/nBC,etal.Riskfactors,neu-soa6y0mnat(2pto)om:4miscianlAclozrhreeliamteesr􀆳,sadinsdeasoeut[Jco].mJeAlozfheinmeuerrsopDsiy

sc,h2i0at1r7ic,[8] Vyik-Mo8psychosigA3O-4sip,9B3e.nAlzync Dha

zeJOI,B:1eimer􀆳masal0lldla.r3isvd23eeasC3/ssee,leJtA[Jd]ia.slD-Je.1aA6Nsd0eev7uaa6rrn7oece.

ladNsescuoercroieabstuerardlloidanioathndsagPwimst-y

hchiatry,2019,90(6):728-730. DOI:10.1136/jnnp-2018--[9] 3M1u8r4r4a5y.

rS,KirkwoodCM,Graetal.-/saisti[oJa]n.dPNekualrioribnioelxpArgeisnsg

ion20in12Ay,l3z3hMe(iC1m,2er):dβ

amyloid42402is8e0a7s-e28w1i6th.p DsycOhoI-10.1016/.neurobiolain,:[10] KdrivinkojJM,Erigg

.2012.02.015.AuPctPisonwe/rePsScEueNsc1dpkEss9y

ocnthSroasLniss,-AgaesbnsrioacchiamatmesdonbeEhEav,ieotraall.Kdeafliicriitnsrei-n2017,54:59-70. DOI:10.1016/ji.cneeu[Jro]b.ioNleaugirnog

bi.o2l01A7g.i0n2g

.,[11] L00e6e.

K,LeeYM,ParkJM,etal.Righthippocampusatrophy

isivAnolulpmateieisntasssowciitathedawnittihpsty

hcehsoutibct-ynpaïevseofpmsilydchootircsymmodp

etroamtesyzheimeyr􀆳sRdisease:avogxel-g

basedmorphom5et1ry. DstudOyI[

1J0]..[15] M1P0sc1L6cha/cjiath.lprasncy

eEchs,rBeosNunessufi.re2ol0id1mJ5a,.1inH2o.w0,a02r201d.6,249:45-:R,etal.Reducedparahip

-epaoscea[mJp]a.l.1Inv0tolu02JmgGep

easrin.ad4t7rps57Pysc.yhcohsiiastrsy

y,m2p

0t1o8m,s3i3n(2Al)z:h3e8i9m-e3r9􀆳s5d.i s-[16] lSDuuOslitIozne:1r0s,DmLe,mLoe/rsyki,nanLdPi,nMsieg

lhrtosienRAJlz,ehteiaml.eNreduirsoeabisoelo[Jgy].o

Afmde-J[17] B1Gl0ea1rn6iac/tyiatry

2014,22(11)1346-1355. DOI10.jrF.j,aPNgsop

cb.l2he0t1V3,.0,P6hi.l0reionofhallucinationsip0ip5i.::N,etanconil.Rig

htanteriorinsula:corejsoegsur[Jna]l..Pp

LonoeS.0O1n1e47,27041.4,9(1g2)ti:vee11n4e7u7r4od.e DgeneOrIat:i1v0e.d1i3s7e1

a-/[18] BrarralS,VardaraanBN,Rees-DumeerD,etAialznhtseiamsesro􀆳csia(11)dtiejyy

al.Geneticva-sdeawsiethfasmusilcieepstibilj[J]it.ytopsychosisinlurNoebuiroolabigoilng

A.2gi0n1g

5,ate-onset.02801.050,636[19] KimJ:3,1F1is6ch.e DrCOEI,:S1c0h.1w0e1iz6e/r.TneA,etal.Genderandpatholo.gy-specificef-fectofapolipoproteinEgenotypeonpsy

chosisin[20] D8A3le4zM-h8eic4ih0meel.re D􀆳sd-SwOieIseet:a1se[J].CurrAs2017,14(8)

0MA.21A74,/W1e5a67m2e0l5z0h1ei4m66er61R70e22,0150021.

:rirEA,KleiL,etal.Genetic

MsoklfPosryscchhiiaztorpyh,r2e0n1i8a,a2n3d(4ps)y:c9h6o3s-i9s7i2n.A DlzheOiIm:e1r0d.i1s0e3as8e/[mJp

].[21] T2017..81.

5adHnTg2LA,TW1a0n2gCaYnd,

CbheehnaviYor,aeltanal.Theassociationbetween0Re1em3se5In.

nttia,i2n01A7lz,h2e0i1m7er:􀆳5s3d2i0s1e3a5se.:dapsychologicalsy mDeOtIa-:a1n0al.y1si1s5[m5J/]ptomsof2.0B1i7o/m5e3d2

[22] PmoernctelliS,CrisafunlleisCin,Dposny

acthoiatLri,cetcoalm.oRrobliediotifesneaunrdodmevoedluolp

a-tionofinivnofllavemmdgaetoryp

rocessesinAlzheimer􀆳sdisease[J].J-0N9e.u0r5o3l.

Sci,2016,370:162-166. DOI:10.1016/j.j

ns.2016.(收稿日期(本文编辑:20:19纪艳明-09-26

))