细胞内炎症信号通路

生物机体细胞间重要而多样化的生物学功能来源于细胞间的信号转导，其中细胞因子介导是信号转导的一种重要方式。

1 Janus酪氨酸激酶-信号转导和转录激活因子（Janus tyrosine kinase-sigal transduction and transcraption activator, JAK-STAT）信号通路

JAK-STAT信号通路是细胞间最主要的信号及链传递途径，介导完成从胞质到核内的信号转导。在免疫、造血及神经系统中，机体接受外源及内源的刺激而产生细胞因子，细胞因子与受体结合后导致受体同源或者异二聚化，通过信号通路促发细胞内信号级联传递。JAKs家族是一类非受体酪氨酸激酶（PTK），由JAK1、JAK2、JAK3和TYK1四个成员组成，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。JAK激酶同源域1（JH1）具有催化PTK的功能域，JH2为激酶样功能域，为STATs结合部位，但由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸残基而没有活性。STAT家族在哺乳动物中共发现七个成员，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。STAT具有多种生物学功能，STAT1和STAT2对先天性免疫其关键作用，STAT4和STAT6在获得性免疫中起重要作用。研究表明，JAKs主要由细胞因子受体超家族（cytokine receptor superfamily）活化，活化受体的胞内部分发生二聚体化，JAKs与二聚体化受体的box功能区结合并发生磷酸化激活，活化的JAKs进一步诱发活化的二聚体受体复合物周围的PTK底物活化，包括细胞因子受体型PTK、JAKs家族、STATs等。

JAKs的底物STATs具有SH2和SH3两类结构域，STATs可通过SH2功能域与二聚体受体复合物的酪氨酸及JAKs上的KLD功能域结合，被JAKs磷酸化后发生二聚化，形成同源或医院二聚体（如：SIF-A、SIF-B、SIF-C等），然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，即JAK-STAT途径，包括：配体与受体结合导致受体二聚化，二聚化的受体激活JAKs，JAKs使STATs磷酸化形成二聚体，暴露出入核信号，进入核内，调节基因的表达。

通过该途径进行信号转导的细胞因子及生长因子包括IFN-α、IFN-γ、生长激素（GH）、IL-6家族、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-2、表皮生长因子（EGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等。

2丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK) 信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一，活化的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）通过磷酸化核转录因子、细胞骨架蛋白及酶类等参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节，并与炎症、肿瘤等多种疾

病的发生密切相关。MAPK信号通路又可分为细胞外信号调节激酶（extraccllular-signal regulated protein kinase, ERK）、c- Jun 氨基末端激酶（c-junaminoterminal kinase, JNK）/应激激活蛋白激酶（stress-activated protein kinase SAPK）、P38MAPK 以及ERK5/BMK1四条途径。ERK、JNK、P38、ERK5 /BMK1可以由不同的刺激因素激活，形成不同的转导通路，激活各不相同的转录因子，介导不同的生物学效应，但这几条通路存在广泛的“cross talk”，从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。

MAPK信号转导遵循保守的3及激酶级联传递模式。膜外刺激通过膜上受体激活MAPK激酶激酶（MPKKK），活化的MAPKKK激活MAPK激酶（MAPKK），最后活化的MAPKK激活MAPK。MAPK家族不同成员具有不同的上游激酶，各通路之间具有复杂的交汇。

1.1 Ras-Raf-ERK 途径

在细胞信号转导各通路中，Ras-Raf-ERK通路是迄今研究得比较清楚的一条通路，ERK分为ERK1和ERK2两个亚型（分别为p44与p42），该通路参与了细胞生长、发育、增殖、分化等多种生理病理过程。

1.2 JNK 途径

c- Jun 氨基末端激酶（c- Jun N- terminal kinase，JNK）家族是1990 年被发现的促MAPK 超家族成员之一，属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶.。大量实验提示JNK 信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK 信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。JNK与p38 MAPK 被称为“应激诱导”的MAPK，可被多种应激刺激活化，如LPS、TNF-α、IL-1、渗透压改变及紫外线辐射等。

1.3 p38 MAPK 途径

p38 是由360 个氨基酸残基组成的相对分子质量为38000的蛋白，与JNK 同属SAPK。p38 MAPK 可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、促炎因子、特定抗原及其他应激反应活化，在凋亡、细胞因子产生、转录调节及细胞骨架识别中起重要作用。p38MAPK 级联反应包括4 种激酶：PAK（p21 activated kinase，MAPKKKK）、ML（MAPKKK、MKKK 或MEKK）、MKK3/6/4（MAPKK、MKK或MEK）、p38 MAPK（MAPK），它们构成了一个连续的蛋白激酶反应链。p38MAPK 可影响多种细胞因子的产生，用LPS 刺激大鼠巨噬细胞后，可致巨噬细胞内p38 MAPK 的磷酸化，抑制这一步磷酸化可减轻甚至完全阻断巨噬细胞内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，说明炎性反应中TNF-α的产生与p38 MAPK激活密切相关。

1.4 ERK5/BMK1 途径

ERK5 通路是一种非典型的MAPK 通路，也叫做大MAPK通路（Big MAPK/BMK1），可以被各种刺激因素激活，包括一些有丝分裂原、EGF、NGF、VEGF、FGF2、BDNF、溶血磷脂酸、佛波酯和一些细胞应激，例如氧化、紫外照射和渗透压干扰。ERK5 是MAPK 信号转导通路中相对较新的一条通路，此通路与疾病之间的关系还有待研究。已有实验表明MEK5- ERK5信号转导通路的抑制可能有助于提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[17]，但如何调控ERK5 信号转导通路，使其发挥诱导肿瘤凋亡和克服肿瘤耐药的作用并应用于临床还需要更多的努力。

3 核因子-κB（nuclear factor κB, NF-κB）信号通路

NF-κB存在于体内多种细胞内，广泛参与基因转录的调节。已发现NF-κB调控的靶基因达100多种，包括细胞因子、趋化因子、生长因子、黏附因子、某些急性期反应蛋白及参与免疫识别的受体和抗原递呈的蛋白质等。在哺乳动物，NF-κＢ家族5个成员构成：NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel。NF-κB1和NF-κB2分别以前体P105、P100合成，然后经翻译后加NF-κB蛋白的共同特征。NF-κB家族成员分子结构的N端均具有保守的Rel同源域(Rel homology domain, RHD)，含有核定位序列(NSL)，它与二聚体化、序列特异性DNA结合以及抑制蛋白IκB(Inhibitory protein of κB, IκB)相互作用有关。NF-κB蛋白可形成许多同源和异源二聚体（还包括三聚体形式）存在于胞浆内，其中最常见的是存在于大多数细胞的p65/p50异二聚体。不同的二聚体可影响NF-κB与DNA不同位点的结合，从而调控不同的基因。在“静息”状态，这些二聚体与其抑制蛋白(ＩκB)结合，以无活性的形式存在于细胞质。IκB有多种亚型，包括IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBδ、IκBε、p105、p100和Bcl-3，其中IκBα与RHD结合后对NF-κB的抑制作用最强，被降解后恢复的也最快。

NF-κB通路有两条信号转导活化途径。①依赖IκB丝氨酸磷酸化途径。这是NF-κB通路活化最主要的途径,反应迅速,可使NF-κB在5min内活化并达到峰值。②依赖IκB酪氨酸磷酸化途径。只有少数细胞中存在该活化途径，这条途径是通过IκB酪氨酸磷酸化来活化NF-κB。该途径可使NF-κB的活性在2-4h后达到峰值。活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)是此途径中重要的第二信。