脑血管疾病临床研究热点扫描

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综

脑血管疾病临床研究热点扫描

王介明

中图分类号:R743.

文献标识码:A

文章编号:1006351X(2011)02015503

述

近年来,脑血管疾病的临床研究取得了一些可喜的进展,有些研究结果令人耳目一新。脑血管疾病指南的更新速度也在逐步加快,对脑血管疾病的预防和临床治疗具有重要的指导意义。

1.卒中的危险因素

各种危险因素对全世界尤其是对中低收入国家卒中负担的促成作用尚不清楚。OD'onnell等[1]对全世界22个国家进行了一项病例对照研究,旨在建立已知和新出现的危险因素与卒中及其主要亚型的联系。病例为症状发作5d和入院72h内的首次急性卒中患者。所有参试者均完成一份结构式问卷和体检。计算缺血性卒中和出血性卒中的优势比(oddsratio,OR)和人群归因危险度(populationattributablerisk,PAR)与所选定危险因素的联系。在首批3000例卒中患者(缺血性2337例,78%;出血性663例,22%)和3000例对照者中,所有卒中显著的危险因素为:高血压史、目前吸烟、腰臀比、不合理膳食风险得分、有规律的身体活动、糖尿病、饮酒、心理压力、抑郁、心脏原因、载脂蛋白B~A1的比例。总体上,这些危险因素占了全部卒中PAR的88.1%,如果用高血压的替代定义(高血压史或血压>160/90mmHg),全部卒中合并的PAR为90.3%。这些危险因素对于缺血性卒中显著,而高血压、吸烟、腰臀比、不合理膳食和饮酒则是出血性卒中的显著危险因素。

Radboud等[2]对97例50岁以下缺血性卒中或TIA患者的传统心血管危险因素、凝血功能障碍、偏头痛史、使用口服避孕药、心电图和超声心动图心脏异常、双相超声结果进行了回顾性分析。56.4%的患者有高血压,12.1%总胆固醇升高,20%高三酰甘油血症,31.5%低密度脂蛋白(LDL)水平升高,32.6%高密度脂蛋白(HDL)水平降低,7.2%葡萄糖耐受紊乱。21例血栓形成倾向,15例自身免疫性血清学异常。已知其中10例有与缺血性卒中风险增加相关的全身性疾病(即系统性红斑狼疮)。16.7%的病例心电图异常,12.1%和31.8%的病例超声心动图和颈动脉超声异常。

Feng等[3]对2002年美国南卡罗来纳州10399例卒中住院患者的病历研究。平均年龄69岁。研究小组发现,25%患过1次卒中的人在1年内死亡,8%在1年内卒中再次复发。50%的患者4年内死于再发卒中或心脏病。年龄每增大10岁,心脏病发作的风险增加14%,而黑人则比白人再发卒中的可能性增加16%。研究表明高血压、心脏病、糖尿病、吸烟和既往卒中

作者单位:101500北京,北京脑血管病医院

是卒中最大的危险因素。

2.卒中诊断MRI比CT更有用

根据美国神经学会的新指南,医生应该使用磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)而非CT扫描诊断卒中。该指南的主要撰稿人Schellinger指出[4],虽然CT扫描是目前用于诊断卒中的标准测试方法,但新指南发现,与CT扫描相比,MRI扫描在检测缺血性卒中损伤方面更好。

根据该指南[4],对于发病12h内首次急性缺血性卒中患者,应当认为MRI比CT扫描更有用。在指南涉及的一项大型研究中,MRI83%能准确地检测到卒中,而CT只有26%。MRI扫描的特定类型有助于揭示某些卒中类型的严重程度。但在临床上围绕着卒中MRI扫描的使用仍然存在疑虑。不过,为避免治疗的延误,有一种情况可能还要首先使用CT,即在患者需要紧急注射药物破解凝血块而不能立即进行MRI检查,否则应首先使用MRI。

3.急性缺血性卒中的溶栓治疗

根据最新的一项综合分析,卒中后须尽快给予阿替普酶,随着治疗时间的延长,临床疗效和预防早期死亡的益处在迅速下降。分析还发现,卒中发作后4.5h治疗的风险可能超过最小的益处[5]。因此,卒中患者的救治宜早不宜迟。

现已证实,症状发作3h内静脉注射阿替普酶可以改善缺血性卒中后的转归。然而,目前已完成了一些大型试验,英国格拉斯哥大学Lees[5]领导的一个国际小组对8项试验中3670例患者的资料进行综合分析以研究阿替普酶的益处和风险如何随着治疗时间而变化。分析发现,从卒中发作至4.5h(270min),阿替普酶治疗增加了转归的良好机会。然而,良好临床恢复的可能性则随着从发病到治疗时间的延长而迅速降低。卒中后3个月评定,90min内用阿替普酶治疗的患者临床疗效是安慰剂的2.5倍以上,而卒中后270min给予阿替普酶的患者与安慰剂组比较只有22%,治疗时间超过4.5h死亡率增加。超过4.5h,则弊可能大于利,应尽一切努力缩短开始治疗的时间。

台湾急性缺血性卒中溶栓治疗(TaiwanThrombolyticTherapyforAcuteIschemicStroke,TTTAIS)研究组的Chao等[6]对台湾日常临床实践中阿替普酶治疗急性缺血性卒中的安全性和疗效进行了评估。2004年12月2008年7月,他们在台湾进行了一项前瞻性、多中心研究。共募集241例符合条件接受阿替普酶的患者并将他们分为2组:标准剂量(0.900.02mg.kg-1,125

例)和小剂量(0.72

0.07mg.kg-1,116例)组。主要终点测量

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指标是安全性,即3个月内症状性颅内出血和死亡。次要终点测量指标为疗效,即3个月后改良Rankin量表0~2。标准剂量组有较高的症状性颅内出血率,用美国国立神经疾病与卒中、欧洲合作急性卒中研究和安全实施卒中监控溶栓研究的定义(分别为10.4对5.2%,8.0%对2.6%和5.6%对1.7%),3个月内的病死率(12.8%对6.9%)是小剂量组的2倍。这在老年患者中更为突出,在年龄

70岁接受标准剂量的患者中观察到每一

欧洲急性卒中合作研究(15.4%对3.3%,)有症状脑出血率和死亡率(21.1%对5.0%)及显著较低的独立率(32.6%对53.6%)均高于接受小剂量的患者。Chao等[6]研究认为,阿替普酶脑与神经疾病杂志2011年第19卷第2期

期安全分析的主要终点测量指标是120d卒中、死亡或围手术期心肌梗死率。试验纳入1713例患者(支架组855例;内膜切除术组858例)。在随机化和120d之间,支架组有34个致残性卒中或死亡事件,内膜切除术组有27个(3.2%)事件。支架组卒中、死亡或围手术期心肌梗死的发病率为8.5%,内膜切除术组为5.2%。任何卒中的风险和全因死亡支架组均高于内膜切除术组。支架组记录到3例围手术期心肌梗死,其中全部都是致死性的,而内膜切除术组的4例都是非致死性的。支架组有1个颅神经麻痹事件,而内膜切除术组有45个。支架组任何严重程度的血肿也少于动脉内膜切除术组(31对50个事0.9mg.kg-1的标准剂量对于治疗中国老年患者可能不是最佳剂量。然而,在中国患者中,重组组织型纤溶酶原激活物的剂量应根据较低与较高剂量比较的随机试验结果确定。

Mori等[7]进行的前瞻性日本链激酶临床试验

(Japan

AlteplaseClinicalTrialII,JACTII)研究静脉注射0.6mg.kg-

1

链激酶观察大脑中动脉闭塞患者临床疗效。对MRA记录的大脑中动脉闭塞3h内发病的缺血性卒中患者给予静脉注射链激酶0.6mg.

-1

kg。根据改良Mori分级,在症状发作后6h和24h

用MRA评价。58例患者在6h和24h发现血管再通分别为51.7%和69.0%。46.6%达到良好的临床转归,无一例症状性颅内出血。该研究认为,静脉注射0.6mg.kg-1链激酶可使闭塞的大脑中动脉早期再通并可能有良好的临床转归。再通率和良好的转归可与以前报道的0.9mg.kg-1剂量媲美。

Mateen等[8]对80与90多岁老人急性缺血性卒中的溶栓结果进行了比较。将患者分为80~89岁(80岁以上)和90~99岁(90岁以上)组,并对基线临床、人口统计学、治疗和终点相关的测量指标进行比较。在2.5年的观察期中,28名90多岁和242名80多岁的老人用静脉注射组织纤溶酶原激活剂对急性缺血性卒中进行了治疗。在比较相似基线风险的人群时,用静脉注射组织型纤溶酶原激活物的90多岁与80多岁老人之间90d的病死率、30d的功能转归或有症状脑出血率均无显著差异。

4.颈动脉狭窄的治疗

颈动脉狭窄的治疗是神经科医师关注的话题,治疗的方法为颈动脉内膜切除术(carotidendarterectomy,CEA)及颈动脉支架置入术(carotidstentangioplasty,CSA)或药物保守治疗。美国国家神经疾病和卒中研究所组织的2500余例颈动脉部分狭窄患者(85%狭窄>70%)CSA与CEA两者终点事件(卒中、心梗、同侧卒中、围手术期死亡)发生率相似,CSA围手术期卒中明显高于CEA(4.1%,2.3%),CEA的劣势为颅神经受损,如颈交感神经及舌咽神经等受损,两者均为预防及治疗卒中的有效工具。美国现行卒中指南将CEA列为卒中患者手术治疗推荐之一,而CAS未获推荐。

国际颈动脉支架置入术(InternationalCarotidStentingStudy,ICSS)的研究人员[9]将颈动脉支架置入术与CEA的安全性进行了比较。将近期症状性颈动脉狭窄患者按1:1的比例随机分配接受颈动脉支架置入术或CEA。试验的主要终点测量指标是在任何区域中3年致死或致残性卒中的比率。中

件)。该研究认为,还需要完成长期随访以确定颈动脉支架置入术与CEA比较的疗效。同时,对于适合手术的患者CEA仍然是首选治疗。

5.亚临床卒中小卒中

小卒中(minorstroke)即亚临床卒中

(subclinicalstroke)

或无症状卒中,可增加患者发生临床卒中和认知缺损的危险,是最常见的卒中类型,很值得关注[10]。1998年美国发生了77万例临床卒中,约900万例无症状脑梗死和大约200万例无症状脑出血[10]。最近来自Framingham研究的一篇论文表明,平均年龄62

9岁,无症状并生活在社区的10人中就

有1人患过一次\"无症状\"卒中。小卒中易发展并复发为脑梗死、大面积脑梗死及血管病痴呆,亚临床卒中与认知功能障碍与精神障碍相关,31%的小卒中1年后发展为抑郁症与焦虑症,因此对小卒中应引起高度重视。

Fischer等[11]探索了6种小卒中定义和结果的关系并在亚组患者中测试了其有效性。他们将760例急性缺血性卒中患者按以下定义进行分类:A,每一美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)项目分数1且意识正常;B,腔隙综合征;C,运动障碍有或无感觉障碍;D,NIHSS9,不包括那些失语、意识下降者;E,NIHSS9;F,NIHSS3。如果患者出院回家,则认为短期转归良好,而将良好的中期转归定义为3个月时改良Rankin量表评分2。按照定义对以下亚组进行分析:性别、年龄、前与后和左与右半球卒中及早(0~6h)与晚(6~24h)入院。在定义为A(分别为74%和90%,)和F(分别为71%和90%)的患者中,短期和中期转归最佳。定义为C和前循环卒中的患者比后循环卒中的患者更有可能出院回家。与年轻患者相比,定义为E的老年患者中期转归较差,而定义为A、D和F的患者在任何亚组中均未显示转归的不同。因此认为,符合定义A和F的患者短期和中期转归最佳。适合小卒中的定义。

6.西洛他唑预防脑血管病

西洛他唑是一种在血小板及血管内皮中抑制磷酸二酯酶III的抗血小板药物。以往西洛他唑预防脑血管事件的随机对照试验结果好坏参半。

Uchiyama等[12]对动脉粥样硬化疾病患者进行了一项系统评价和随机临床试验的汇总分析,用以确定西洛他唑对脑血管、心血管和所有血管事件及所有主要出血事件的作用。对12项随机对照试验数据进行检索,涉及5674例患者的脑血管、心脏和严重出血事件的终点。分别获得3782例、1187例和705

脑与神经疾病杂志2011年第19卷第2期

ThrombThrombolysis,2010,30:17.[3]

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例周围动脉疾病、脑血管病和冠状动脉支架置入患者的数据。西洛他唑组总血管事件的发生率与安慰剂组相比显著降低[相对危险度(RR),0.86]。这一点尤其受到西洛他唑组脑血管事件发生率显著降低的影响(RR0.58)。该研究表明,动脉粥样硬化患者中的这一首次西洛他唑的汇总分析表明脑血管事件的风险显著降低,出血风险亦无相应增加。

与安慰剂相比,抗血小板药物西洛他唑对预防卒中复发有效。Shunnosuke等[13]设计了西洛他唑卒中预防研究2(thesecondcilostazolstrokepreventionstudy,CSP2)并在非心源性缺血性卒中患者中比较了西洛他唑与阿司匹林的疗效和安全性。他们在日本278个医疗单位纳入年龄20~79岁过去26周内患[5][4]

FengW,HendryRM,AdamsRJ,eta.lRiskofrecurrentstroke,myocardialinfarction,ordeathinhospitalizedstrokepatients.Neurology,2010,74:588593.

SchellingerPD,BryanRN,CaplanLR,eta.lEvidencebasedguideline:TheroleofdiffusionandperfusionMRIforthediagnosisofacuteischemicstrokereportosthetherapeuticsandtrchnologyassessmentsubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology,2010,75:177185.LeesKR,BluhmkiE,

vonKummerR,eta.lTimetotreatmentwith

intravenousalteplaseandoutcomeinstroke:anupdatedpooledanalysisofECASS,ATLANTIS,NINDS,2010,375,16951703.

andEPITHETtrials.Lancet,

过一次脑梗死的患者并分配接受西洛他唑100mgd-2或阿司

匹林81mg

d-1,治疗时间1~5年。他们于2003年12月

2006年10月将用西洛他唑的1337例和用阿司匹林的1335例纳入了分析,平均随访29个月。主要终点西洛他唑组年发生率2.76%(82例),阿司匹林组3.71%(119例)。用西洛他唑者(0.77%,23例)发生的出血事件(脑出血、蛛网膜下腔出血或出血需要住院)少于用阿司匹林者(1.78%,57例),但头痛、腹泻、心慌、头晕和心动过速西洛他唑组比阿司匹林组更频繁。对于缺血性卒中后的卒中预防西洛他唑可能优于阿司匹林,并且较少与出血事件有关。因此,西洛他唑可用于非心因性卒中患者的卒中预防。

结语

目前,脑血管疾病的研究进展日新月异,新的研究成果不胜枚举。我们热切地期待着更加贴近临床、质量更高和更加安全有效的临床研究不断涌现,使脑血管疾病的诊治指南能够更好地发挥指导临床实践的作用,按照循证医学的方法对每一例患者进行更加科学合理的治疗,不断提高脑血管疾病的医疗水平。

参

考文献

[1]

OD'onnellMJ,XavierD,LiuL,eta.lRiskfactorsforischaemicandintracerebralhaemorrhagicstrokein22countries(theINTERSTROKEstudy):acasecontrolstudy.Lancet,2010,376:112123.[2]

JanssenAW,

deLeeuwFE,

JanssenMC.Riskfactorsforischemic

strokeandtransientischemicattackinpatientsunderage50.

J

[6]ChaoAC,HsuHY,ChungCP,eta.lOutcomesofthrombolytictherapyforacuteischemicstrokeinChinesepatients:theTaiwanthrombolytictherapyforacuteischemicstroke(TTTAIS)study.Stroke,2010,

41:885890.[7]

MoriE,MinematsuK,NakagawaraJ,eta.lEffectsof0.6mg/kgIntravenousalteplaseonvascularandclinicaloutcomesinmiddlecerebralarteryocclusion:JapanalteplaseclinicaltrialII(JACTII).Stroke,2010,41:461465.[8]

MateenFJ,BuchanAM,HillMD,eta.lOutcomesofthrombolysisforacuteischemicstrokeinoctogenariansversusnonagenarians.Stroke,2010,41:18331835.[9]

EderleJ,DobsonJ,FeatherstoneRL,eta.lCarotidarterystentingcomparedwithendarterectomyinpatientswithsymptomaticcarotidstenosis(InternationalCarotidStentingStudy):aninterimanalysisofarandomisedcontrolledtria.lLancet,2010,375,985997.

[10]

HachinskiV.WorldStrokeDay2008:\"LittleStrokes,BigTrouble\".Stroke,2008,39:24072420.[11]

FischerU,

BaumgartnerA,

ArnoldM,

eta.lWhatisaminor

stroke?Stroke,2010,41:661666.

[12]

UchiyamaS,DemaerschalkBM,GotoS,eta.lStrokepreventionbycilostazolinpatientswithatherothrombosis:metaanalysisofplacebo

controlledrandomizedtrials.JStrokeCerebrovascDis,2009,18:

482490.

[13]

ShinoharaY,KatayamaY,UchiyamaS,eta.lCilostazolforpreventionofsecondarystroke(CSPS2):

anaspirincontrolled,

doubleblind,

randomisednoninferioritytria.lLancetNeuro,l2010,9:959968.

(20100428收稿)