HER2蛋白在乳腺癌靶向治疗中的作用及意义

中国现代药物应用２０１４年９月第８卷第１７期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｍｏｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｐｐｌ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏ１．８，Ｎ０．１７　・２２３・　ｌ　ｌ９　Ｉ　Ｗｉｎｋｌｈｏｆｏｒ　ＫＦ，Ｈｓｌｌｓｓ　Ｃ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　２Ａ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ，２０１０，１８０２（１）：２９—４４．　１９（２）：２３２－２３７．　［２０］Ａｎｔｈｏｎｙ　Ｈ．ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉＭ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ，２０１２（３７９）：１８２５－　［３Ｏ］Ｇａｎｄｈｉ　Ｓ，Ｗｏｏｄ　ＮＷ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　１８３４．　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍａｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，１４（１８）：２７４９—２７５５．　［２１］Ｂｌａｎｄｉｎｉ　Ｆ．Ｎｅｕｒａｌ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　［３１　Ｊ　Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ　０．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｔｗｏ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｌｉｋｅ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’８　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，　ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗ，２００１（２）：２１　１－２１６．　８（１）：１８９－２０１．　１　３２　Ｊ　Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｅ，Ａｌ￣ｅｄ　Ｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｍｕｓｃｌｅ　ｗａｓｔｉｎｇ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　［２２］Ｈｉｒｓｃｈ　ＥＣ，Ｖｙａｓ　Ｓ，Ｈｕｎｏｔ　ｓ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｒ０ｔｅａｓｏｍｅ　ｐａｔｈｗａｙ．Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ＆Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１２（１８）：２１０—２１２．　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７（３３５）：１８９７—１９０５．　［２３］Ｋａｎｔｈａｓａｍｙ　Ａ，Ｊｉｎ　Ｈ，Ｍｅｈｒｏｔｒａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｖｅｌ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　［３３　Ｊ　Ｙａｏ　Ｈ，Ｚｈａｏ　Ｄ，Ｋｈａｎ　ＳＨ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｐｒｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ—　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｔｏ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｓｉｎｉｃａ，２０１３，４５（６）：４９４－５０２．　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｅｏｌｏｇｙ，２０１０，３１（５）：５５５－５６１．　１　３４』Ｃｈｏｉ　ＡＭ，Ｒｙｔｅｒ　ＳＷ，Ｌｅｖｉｎｅ　Ｂ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　［２４］Ｙｖｏｎｎｅ　Ｂ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｒａｉｎ　ｄｒａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，３６８（７）：６５１－　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３（２）：６９．　６６２．　［２５］　Ｒｏｓｓ　ＣＡ，Ｐｉｃｋａｒｔ　ｃＭ．Ｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｒｏｔｅａｓ０ｍ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　１　３５　Ｊ　Ｇｏｍｅｚ—Ｓａｎｃｈｅｚ　Ｒ，Ｓａｎｃｈｅｚ　Ｌ，Ｂｒａｖｏ—Ｓａｎ　Ｐｅｄｒｏ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：Ａ　Ｐｏｓｓｉｂｌｅ　Ｄｅｆｅｎｓｅ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ‘ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ？　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，１４（１２）：７０３－７１　１．　２０１３（５４８５　１）：１７７—１９６．　［２６］Ｍｉｃｅｌ　ＬＮ，Ｔｅｎｔｌｅｒ　ＪＪ，Ｓｍｉｔｈ　ＰＧ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｇａｓｅｓ　１　３６　ｊ　Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ　ＤＣ，Ｍａｒｉｎｏ　Ｇ，Ｋｒｏｅｍｅｒ　Ｇ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ａｇｉｎｇ．Ｃｅｌｌ，　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｉｎ　ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｎｏｖｅｌ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　２０１　１，１４６（５）：６８２－６９５．　ｈｔｅｒａｐｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３，３１（９）：１２３１—１２３８．　［３７］Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ　ＳＪ，Ｓｈｅｎｇ　ＨＫ，Ｔａｓｓｅｔ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ　ｏｆ　ＬＲＲＫ２　ｗｉｔｈ　［２７］Ｅｒｎｓｔ　Ａ，Ａｖｖａｋｕｍｏｖ　Ｇ，Ｔｏｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｏｆｒ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈａｐｅｒｏｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０　１　３　ｅｎｚｙｍｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３３９（６１　１９）：５９０—　（３３５ｏ）：１－１６．　５９５．　［３８］Ｌｅｖｉｎｅ　Ｂ，Ｋｒｏｅｍｅｒ　Ｇ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ．　［２８］Ｇｉａｓｓｏｎ　ＢＩ，Ｌｅｅ　ＶＭＹ．Ａｒｅ　Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ　Ｐａｔｈｗａｙｓ　Ｃｅｎｔｒａｌ　ｔｏ　Ｃｅｌｌ，２００８，１３２（１）：２７－４２．　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ？Ｃｅｌ１，２００３，１１４（１）：１—８．　［３９］陈生弟，乐卫东，陈先文，等．帕金森病．北京：人民卫生出　［２９］Ｃｏｌｌｉｓｏｎ　Ａ，Ｈａｔｃｈｗｅｌｌ　Ｌ，Ｖｅｒｒｉｌｌｓ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｅ３　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｇａｓｅ　版社，２００６：１２．　ｍｉｄｌｉｎｅ　１　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ａｌｌｅｒｇｅｎ　ａｎｄ　ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｓｔｈｍａ　ｂｙ　［收稿日期：２０１４—０５—２６］　ＨＥＲ２蛋白在乳腺癌靶向治疗中的作用及意义　付靖江振洲　【摘要】近年来，分子生物学在医学领域得到了充分的发展，分子靶向治疗成为治疗肿瘤的一个新　方向。酪氨酸激酶受体家族调控着细胞增殖、分化以及凋亡，与肿瘤的发生与发展密切相关，是一个较　为理想的特异性靶点。约有３０％的乳腺癌患者出现了人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）过表达，而ＨＥＲ２　受体的活化直接导致了其下游的ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ和丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路被激活，而通过靶向　ＨＥＲ２过表达的细胞对肿瘤进行控制成为了一种新的乳腺癌的治疗手段。　【关键词】靶向治疗；曲妥珠单抗；拉帕替尼　Ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ＨＥＲ２　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ＦＵ　ｒｉｎｇ，ＪＩＡＮＧ　Ｚｈｅｎ－ｚｈｏｕ．　ＮｅｗＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００￣Ｃｈｉａｎ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｆｕｌｌｙ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｉｎ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｏｍａｉｎ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｋｅｓ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｈａｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ　ａｌｓｏ　ｈａｖｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕＩＴｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｃｏｍｅ　ｉｄｅａｌ　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｔａｒｇｅｔ．Ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ，　ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　３０％ｏｆ　ｔｈｅｍ　ｈａｖｅ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＥＲ２）ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ＨＥＲ２　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｃａｕｓｅ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｆ　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰＫ）．　ｈＴｅｒｅｆｏｒｅ，ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｅｉｌｓ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ２　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ａ　ｎｅｗ　ｍｅｔｈｏｄ　ｔｏ　ｃｕｒｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；Ｌａｐａｔｉｎｉｂ　作者单位：２１０００９江苏省新药筛选中心中国药科大学　通讯作者：张陆勇　・２２４・　中国现代药物应用２ｏ１４年９月第８卷第１７期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｍｏｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｐｏｌ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏ１．８，Ｎ０．１７　在原发性乳腺癌患者中，约有３０％的患者出现人表皮生　后，肿瘤细胞代偿启动了其他受体旁路，导致了曲妥珠单抗　耐药的产生。Ｒｉｔｔｅｒ等人¨。。发现，从接种ＢＴ４７４的裸鼠中　长因子受体２（ＨＥＲ２）过表达或者其基因扩增¨Ｊ。ＨＥＲ２过表　达是一个不良的预后因素，出现ＨＥＲ２过表达的乳腺癌患者　其治疗难度增大，生存率下降。近年来，针对ＨＥＲ２阳性乳　腺癌分子靶向治疗取得了重大的进展，现在已经成为了有效　治疗乳腺癌的一种重要手段。在ＨＥＲ２阳性乳腺癌的治疗过　程中主要使用的药物包括，大分子抗体类和小分子酪氨酸激　酶抑制剂类。本文针对这两大类药物的作用机制、疗效以及　各自的优势进行了介绍。　１　ＨＥＲ２的生物学特性以及其在乳腺癌中的表达关系　筛选出ＨＥＲ２过表达的曲妥珠单抗耐药株中，表皮生长因子　受体ｆＥＧＦＲ）磷酸化水平较高，ＥＧＦＲ的配体转化生长因子　０【（ＴＧＦ—ｄ）过表达，而采用ＥＧＦＲ抗体西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）　则能够逆转曲妥珠单抗耐药。同时，由于ＨＥＲ３能够与　ＨＥＲ２以及磷酸化的ｐ一９５形成稳定的异源二聚体并活化下　游ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ和ＭＡＰＫ通路。Ｘｉａ等发现曲妥珠单抗不能一　直由ＨＥＲ２与ＨＥＲ３以及ＨＥＲ３与ｐ９５的异源二聚体形成。　③ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ以及ＭＡＰＫ信号转导通路持续活化。’ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ　以及ＭＡＰＫ信号转导通路是ＨＥＲ２下游与肿瘤相关的主要的　ＨＥＲ２是表皮生长因子受体家族的成员之一，该家族　是由４个独立而结构相似的酪氨酸激酶受体组成，分别是　ＥＧＦＲ／ＨＥＲ—ｌ／ＥｒｂＢ一１、ＨＥＲ一２／ＥｒｂＢ一２、ＨＥＲ一３／ＥｒｂＢ一３、　ＨＥＲ＿４＿厄ｒｂＢ－４　Ｊ。当其生理性配体与其结合，受体会形成　同源或者异源二聚体，并自身磷酸化激活下游通路。ＨＥＲ２　的下游通路中，ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路与肿瘤密切相关。　ＭＡＰＫ通路主要调控细胞的增殖和分化，而ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通　路则调控细胞的生存和凋亡＿］　１ｏ　ＨＥＲ２蛋白是由人染色　体１７ｑ２１编码，是一种相对分子量为１８５ＫＤ跨膜糖蛋白。　ＨＥＲ２在多种组织中均有表达，如乳腺、肠、胃、心脏等，　生理情况下调控着组织内的细胞的增殖和分化，而异常激活　后则会导致肿瘤生长、复发和转移　Ｊ。　ＨＥＲ２在多种肿瘤中异常表达，如乳腺癌、卵巢癌、前　列腺癌以及非小细胞肺癌。文献报道…，约有３０％的乳腺　癌出现了ＨＥＲ２受体过表达或者其基因扩增。ＨＥＲ２受体过　表达的乳腺癌，其患者预后差，临床上使用蒽环类药物联合　方案进行化疗，而患者的生存率低。对于传统的化疗、放疗、　手术治疗等不能治愈的肿瘤，特别是多发性转移的肿瘤，采　用靶向ＨＥＲ２的药物进行治疗成为了可能。　２　曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）在乳腺癌中的治疗作用　曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）是一种人源化的重组单　克隆抗体（ｍＡｂ），在１９９８年获得美国ＦＤＡ批准作为ＨＥＲ２阳　性复发转移性乳腺癌（ＭＢＣ）的一线用药。迄今为止，与曲妥　珠单抗联合治疗复发转移性乳腺癌的药物几乎覆盖了所有的　化疗药物，如紫杉醇、多西他赛、卡培他滨以及吉西他滨。　曲妥珠单抗能够与ＨＥＲ２受体的胞外区域特异性的结合　从而抑制ＨＥＲ２受体的功能，影响了二聚体的形成，并阻碍　了下游通路的活化。同时，曲妥珠单抗的Ｆｃ段与ＮＫ细胞　或单核细胞的Ｆｃ　受体结合，通过抗体依赖介导的细胞毒　作用（ＡＤＣＣ）杀伤肿瘤细胞。大量研究表明　Ｊ，曲妥珠单抗　作为一种辅助治疗能够显著延长乳腺癌的复发时间和总生存　期。然而，曲妥珠单抗单独使用对ＨＥＲ２阳性复发转移性乳　腺癌（ＭＢＣ）一线治疗的客观有效率不超过２０％，也有出现在　一年内出现复发的病例。曲妥珠单抗治疗失败及其耐药的机　制主要包括以下几个方面。　①细胞表面的黏蛋白阻碍了曲妥珠单抗与受体的结合。　研究发现　，部分细胞表面的黏蛋白ＭＵＣ４过度表达会遮　蔽ＨＥＲ２受体，阻碍了曲妥珠单抗与ＨＥＲ２的特异性结合，　导致曲妥珠单抗耐药。Ｎａｇｙ等人　研究发现，曲妥珠单　抗耐药乳腺癌细胞株ＪＩＭＴ一１其ＭＵＣ４表达水平较高，通过　ｓｉＲＮＡ沉默ＭＵＣ４表达后，曲妥珠单抗能够再次与ＨＥＲ２受　体特异性结合，克服了曲妥珠单抗耐药。②细胞通过其他受　体旁路启动了ＨＥＲ２下游的信号通路。当ＨＥＲ２受体被抑制　两条通路。研究表明¨　，磷酸酶基因（ＰＴＥＮ）功能确实会导　致ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路活化最终导致曲妥珠单抗耐药，临床　上ＰＴＥＮ水平降低的乳腺癌患者采用曲妥珠单抗治疗的效果　较差。另外，活化的ＨＥＲ２和ＥＧＦＲ也能导致ＭＡＰＫ通路持　续活化。Ｋｉｍ等　发现畸胎瘤源性生长因子（ＰＣＤＧＦ／ＧＰ８８）　过表达能够使ＨＥＲ２磷酸化并使ＭＡＰＫ通路异常。④ｐ２７“　表达水平下调导致了曲妥珠单抗耐药。ｐ２７　是ＣＤＫ抑制蛋　白，主要介导肿瘤细胞的Ｇ１期抑制。研究表明¨　，曲妥珠　单抗耐药后，ｐ２７“ｐｌ蛋白水平下调，而转染ｐ２７“　后逆转曲　妥珠单抗耐药。⑤胰岛素生长因子Ｉ（ＩＧＦ—ＩＲ）受体通路活化　导致了曲妥珠单抗耐药。ＩＧＦ—ＩＲ受体可以活化下游ＭＡＰＫ　通路。Ｌｕ等人¨　研究发现，对于ＩＧＦ—ＩＲ过表达的肿瘤细　胞株中，曲妥珠单抗的治疗作用低，若ＩＧＦ—ＩＲ功能被抑制或　者选择ＩＧＦ—ＩＲ表达较低的细胞株，曲妥珠单抗能抑制肿瘤　细胞的生长。　３拉帕替尼在乳腺癌中的治疗作用　随着曲妥珠单抗耐药的机制逐渐被探索并认识，新的小　分子靶向药物被开发出来。相对于主要作用于胞外区域的单　抗类药物，酪氨酸激酶抑制剂有着截然不同的作用机制，主　要作用与受体胞内区域的ＡＴＰ结合位点。两大类药物不存　在交叉耐药性，其对曲妥珠单抗耐药的患者依然有效。２００７　年美国ＦＤＡ首次批准拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗ＨＥＲ２　过表达的复发难治性或转移性乳腺癌。　拉帕替尼是对苯基苯磺酸的一水化合物，是一种酪氨酸　激酶抑制剂，对ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２都具有抑制作用。临床研究　发现　，拉帕替尼对ＰＴＥＮ缺失的ＨＥＲ２阳性细胞株仍然　具有抑瘤活性。表达ｐ９５一ＨＥＲ２的细胞株由于缺乏ＨＥＲ２与　曲妥珠单抗的结合位点而使曲妥珠单抗治疗失败，然而拉帕　替尼却能够抑制ｐ９５一ＨＥＲ２磷酸化从而阻断了下游通路的活　化。Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等¨’　研究发现，拉帕替尼治疗ＨＥＲ２过表达　乳腺癌，单独给药治疗６３％患者中位无进展生存时间（ＰＦｓ）　在１６周或者更高，客观反应率在２４％，疾病进展时间（ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ，　ｒｒＰ）是１８周。同时他们在一项治疗曲妥珠单抗耐　药的ＨＥＲ２过表达复发转移乳腺癌的Ⅲ期临床实验中，单用　卡培他滨比联合拉帕替尼使用卡培他滨缩短了中位疾病进展　时间和中位总生存期（ｏｓ）。相对于大分子单克隆抗体，拉帕　替尼是一种小分子，其能够透过血脑屏障在脑内达到有效的　治疗浓度，对于乳腺癌脑转移具有一定疗效。Ｍｅｔｒｏ等¨　人　发现拉帕替尼联用卡培他滨治疗接受过曲妥珠单抗治疗且出　现脑转移的２２例患者，其中７例达到部分缓解，有６例患者　达到稳定，其中位颅内转移瘤进展时间为５．６个月。　拉帕替尼与其他化疗药物具有协同作用。研究发现¨　，　中国现代药物应用２０１４年９月第８卷第１７期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｍｏｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｐｐｌ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏ１．８，Ｎｏ．１７　ｕｓｅ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍａｄ，２００７（１　６）：１６６４－１６６５．　・２２５・　拉帕替尼与曲妥珠单抗联用可获得叠加的效果。拉帕替尼联　临床获益率是单独给药组的２倍（２４．７％ＶＳ　１２．４％），其总有　效率（ＯＲＲ）分别为２４．７％和１２．４％，中位无进展生存时间为　１２．０周和８．１周。　　Ｐｒｉｃｅ　ＳＡ，Ｊｅｐｓｏｎ　Ｓ，Ｌｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｔ　Ｍｕｃ４　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ａｎｔｉ—　合曲妥珠单抗治疗ＨＥＲ２过表达转移乳腺癌，联合用药组的　［８］ＥｒｂＢ２　ａｎｔｉ—ｂｏｄｉｅｓ　ｔｏ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｆａｃｅｓ．ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｈｅｒｅｐｔｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００２（６）：７８３—７９１．　Ｐ，Ｆｒｉｅｄｌｎａ［９］　Ｎａｇｙ　ｄｅｒ　Ｅ，Ｔａｎｎｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ　ｎｄ　ａ综上所述，随着肿瘤分子生物学的发展，肿瘤的治疗已　ｌａｃｋ　ｏｆ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥｒｂＢ２　ｉｎ　ＪＩＭＴ—ｌ，ａ　ｈｅｒｅｐｔｉｎ～ｒｅｓｉｓｔａｎｔ．Ｍｕｃ４一　经逐渐进入了分子靶向治疗时代，新一代的肿瘤药物能够特　异性的作用肿瘤细胞，成为了肿瘤治疗的另一个主要方向。　通过靶向ＨＥＲ２受体用于治疗晚期或者转移性乳腺癌的药物　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５（２）：４７３—４８２．　ｔｔｅｒ　ＣＡ，Ｂｉａｎｃｏ　Ｒ，Ｄｕｇｇｅｒ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　［１０］　Ｒｉｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｇａｉｎｓｔ　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｉｎ　ａｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｏｄｅ．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍｃｏｌ　Ｔｈｅｒ．２００４（１　１）：６４２—６４３．　曲妥珠单抗和拉帕替尼在疗效上体现出了各自的优势，但是　［１１］ａ　Ｗ，Ｌｉｕ　ＬＨ，ＨＯ　Ｐ，ｅｔ　１．Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ　ａＥｒｂＢ２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　　Ｘｉ仍然面临着许多挑战，首先，对于ＨＥＲ２有关的信号通路需　要进行更为全面的了解，对ＨＥＲ２分子结构、功能以及配体　的进一步研究才能提出更有效的ＨＥＲ２分子靶向治疗的策略　而减少耐药的产生，以及解决耐药产生后的治疗的问题。其　次ＨＥＲ２靶向的治疗是否与传统的放疗、化疗以及内分泌治　疗存在相关性，是否能把这种基因治疗与传统的治疗相结合　起来。相信对于这些问题的进一步解决，能够为乳腺癌的治　疗提供更有效的思路和方法。　参考文献　Ｆｅｒｌａｙ　Ｊ，Ｓｈｉｎ　ＨＲ，Ｂｒａｙ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ　ｏｆ　ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ　ｂｕｒｄｅｎ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　２００８：ＧＬＯＢＯＣＡＮ　２００８．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７（１２）：　２８９３－２９１７．　［２］　Ｓｌａｍｏｎ　ＤＪ，Ｌｅｙｌａｎｄ－Ｊｏｎｅｓ　Ｂ，Ｓｈａｋ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｐｌｕｓ　ａ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ＨＥＲ２　ｆ０ｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｈｔａｔ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｓ　ＨＥＲ２．Ｎ　Ｅｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００１（３４４）：７８３－７９２．　［３］　Ｔｅｌｅｓｃｏ　ＳＥ，Ｖａｄｉｑｕｐａｌｌｉ　Ｒ，Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ　Ｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｏｆ　ＥｒｂＢ４／ＨＥＲ４　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｘｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＨＥＲ４　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｈｅｌｐｓ　ｒａｔｉｏｎａｌｉｚｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ＨＥＲ４　ｓｏｍａｔｉｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｈｔｅ　ｃｅｌｌ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ　Ｊ，２０１３（１　２）：１４５２－１４６４．　［４］　Ｗｕ　Ｒ，Ｈｕ　ＴＣ，Ｒｅｈｅｍｔｕｌｌａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　ＰＩ３　ＡＫＴ／ｍＴＯＲ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ａ　Ｍｏｕｓｅ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｏｖａｒｉａｎ　Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ　Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅａｒｃｈ，２０１　１（２３）：　７３５９—７３７２．　［５］　Ｊｕｎｔｔｉｌａ　ＴＴ，Ａｋｉｔａ　ＲＷ，Ｐａｒｓｏｎｓ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｇａｎｄ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ＨＥＲ２／ＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｓ　ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ　ｂｙ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ａｎｄ　ｉｓ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ＰＩ３Ｋ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＧＤＣ－０９４１．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ，　２００９（１５）：４２９－４４０．　［６］　Ｖｉｖａｎｃｏ　Ｉ，Ｓａｗｙｅｒｓ　ＣＬ．Ｔｈｅ　ｐｈ０８ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏ８ｉｔ０ｌ　３－Ｋｉｎａｓｅ　ＡＫＴ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ，２００２（２）：４８９－　５０１．　［７］　Ｍｉｒ　０．Ｂｅｒｖｅｉｌｌｅｒ　Ｐ．Ｐｏｎｓ　Ｇ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　胞磷胆碱在神经科的临床应用　汤忠平李伟琳唐集敏戴红艳　胞磷胆碱又叫胞嘧啶核苷二磷酸胆碱、尼可林、胞二　磷胆碱、胞胆碱，其价格低廉、应用广泛，是脑代谢激活剂，　能够促进脑细胞呼吸，改善脑功能，促进苏醒，降低脑血管　阻力，不仅可以治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系　统疾病，也可用于帕金森综合征和老年性痴呆症的辅助治疗，　作者单位：５５０００４贵阳市乌当区人民医院　ｂｙ　ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＥｒｂＢ３　ｙｅｔ　ｒｅｍａｉｎｓ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｕａｌ　ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＧＷ５７２０１６．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４（３）：４６６－６５３．　［１２］　Ｆｕｊｉｔａ　Ｔ，Ｄｏｈａｒａ　Ｈ，Ｗａｓｈｉｏ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ＰＴＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｒｓａｔｕｚｕｍａｂ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｉｔｏｎ　ｉｎ　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｃｅｌ１．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇｓ，　２００６（４）：４５５－４６２．　［１３］　Ｋｉｍ　ＷＥ，Ｓｅｒｒｅｒｏ　Ｇ．ＰＣ　ｃｅｌｌ－ｄｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｎｆｅｒｓ　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ＨＥＲ一２　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６（１４）：　４１９２－４１９９．　［１４］　Ｎａｈｔａ　Ｒ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｔ，Ｕｅｎｏ　ＮＴ，ｅｔ　ａ１．Ｐ２７　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００４（１　１）：３９８１－３９８６．　［１５］　Ｌｕ　Ｙ，Ｚｌ　Ｘ，Ｚｈａｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｎａｄ　ｅｒｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ．Ｊ　Ｎａｉｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，２００１（２４）：　１８５２－１８５７．　［１６］　Ｈｏｌｍｅｓ　ＦＡ，Ｅｓｐｉｎａ　Ｖ，Ｌｉｏｔｔａ　ＬＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｆｔｅｒ　ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ａｎｔｉ－ＨＥＲ２　ｔｈｅｒａｐｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＰＴＥＮ，ＦＯＸＯ，ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ　Ｓｔａｔ５，ａｎｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｉｎｇａｌｉｎｇ．ＢＭＣ　Ｒｅｓ　Ｎｏｔｅｓ，２０１３（６）：５０７．　［１７］　Ｊｏｈｎｓｔｏｎ　Ｓ，Ｔｒｕｄｅａｕ　Ｍ，Ｋａｕｆｍａｎ　Ｂ，ｅｔ　１ａ．ＰｈａｓｅⅡｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｒｃｅｐｔｏｒ　２　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｉｔｈ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｅｏｌ，２００８∽：１０６６—１０７２．　［１８］　Ｍｅｔｒｏ　Ｇ，Ｆｏｇｌｉｅｔｔａ　Ｊ，Ｒｕｓｓｉｌｌｏ　Ｍ，ｅｔ　１ａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ｆｒｏｍ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ａｎｄ　ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏ１．２０１　１（３）：６２５－６３０．　［１９］　Ｃｅｔｉｎ　Ｂ，Ｂｅｎｅｋｌｉ　Ｍ，Ｄａｎｅ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ｐｌｕｓ　Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ　ｆｏｒ　ＨＥＲ２－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ａｄｖａｎｃｅｄ－Ｓｔａｇｅ　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｅｌｄｅｄｙ　Ｗｏｍｅｎ：　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎａｔｏｌｉａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＭＯ）　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｒｅ．２０１３（１）：６７—７Ｏ．　［收稿日期：２０１４—０５—２９］　对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍等有明　显的临床治疗效果。自１９８８年被引入中国以来，胞磷胆碱　已被载入中国药典。目前胞磷胆碱常用的给药途径有静脉滴　注、肌内注射和口服。现对胞磷胆碱在神经科的临床应用作　一综述。　１脑血管疾病　脑血管疾病是指由各种原因导致的急慢性脑血管病变，