重组人血管内皮抑制素与放射治疗敏感性的相关性研究进展

・８２・　志２０１４年１月第１９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｅ０１ｏｇｙ，Ｊａｍ　２Ｑ１４　Ｖ　１．１　．１　重组人血管内皮抑制素与放射治疗敏感性的相关性研究进展　２３００２２　合肥　安徽医科大学第一附属医院放疗科　杨明威，杨　林　【摘要】随着抗血管生成治疗恶性肿瘤理论的提出，重组人血管内皮抑素（恩度）作为一种新型的抗肿瘤药物，与传　统的放疗联合具有协同作用，在基础及临床研究中均证实了恩度的放疗增敏作用。可能机制包括改善肿瘤内乏氧情况，作用　于血管内皮细胞，调整细胞周期和调节促血管生成因子水平等。将恩度与放疗联合有望成为一种新的治疗策略应用于临床，　提高恶性肿瘤的治疗效果。　【关键词】重组人血管内皮抑素（恩度）；　抗血管生成；放射治疗；放射增敏　、中图分类号：Ｒ７３０．５５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００９—０４６０（２０１４）０１—００８２￣０４　Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ＹＡＮＧ　Ｍｉｎｇｗｅｉ．ＹＡＮＧ　Ｌｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ。ｔｈｅ　Ｆｆ　．Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ＵｎｉＶｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ　２３００２２．Ｃｈｉｎａ　Ｃ６ｒ｝＇ｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧ　Ｌｉｎ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎａｈ＠１６３．ｃｏｒｎ　—’　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｔｈｅｏｒｙ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｊｓ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ，ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（Ｅｎｄｏｓｔａｒ）ａｓ　ａ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ｎｏｖｅｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ，ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔ￣ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏ￣ｗｉｔｈ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａ—　ｐｙ　Ｉｔｓ　ｒａｄｉｏ—ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ．ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ　ｂｙ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ　ｍｅｃｈａ—　ｎｉｓｍｓ　ｍａｙ　ｉｎｃｌｕｄｅ　ｎｏｒｍａｌｉｚｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ，ａＵｅｙｉａｔｉｎｇ　ｉｎｎｅｒ　ｈｙｐｏｘｉａ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎ—　ｄｕｃｉｎｇ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｃｈａｎｇｅｓ，ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｍａｙ　ｂｅｃｏｍｅ　ａ　ｎｅｗ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ．　、　　，【Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ】Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（Ｅｎｄｏｓｔａｒ）；Ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　５９７２年，Ｆｏｌｋｍａｎ提出了通过抑制肿瘤血管生成来遏制　恶性肿瘤生长的理论…，此后涌现出多种抗血管生成药物，　目前抗血管生成治疗成为恶性肿瘤新的治疗模式和研究热　点。重组人血管内皮抑素（恩度）是由我国学者自主创新研　发的一种新型抗肿瘤血管生成药物，自２００５年恩度被ＳＦＤＡ　批准并作为非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的一线用药后，国内学者　未控和复发率高达６０％一８０％，主要原因是实体瘤含有对放　射线抗拒的低氧细胞。　恩度联合放疗处理Ａ５４９肺腺癌细胞　及移植瘤［６－７］、　Ｌｅｗｉｓ肺癌细胞移植瘤　、Ｈ５２０肺鳞癌细胞　的相关研究均　证实恩度联合放疗与单纯放疗相比显著提高了对移植瘤及　肿瘤细胞的生长抑制作用，具有放射增敏作用。姜祖光　们积极开展了恩度联合化疗治疗多种恶性肿瘤的研究，相关　结果进一步证实恩度联合化疗对肺癌、乳腺癌、胃癌、黑色素　瘤等多种肿瘤的疗效优于单一化疗　，值得临床推广应用。　对于恩度联合放疗的治疗模式关注尚少，近年来，恩度与放　等　将３９例经病理组织学或细胞学确诊的ⅢＢ～Ⅳ期老年　ＮＳＣＬＣ患者随机分成两组，试验组（ｎ＝１９）采用恩度联合同　步放、化疗治疗，对照组（ｎ＝２０）采用单纯同步放、化疗治疗。　试验组和对照组的有效率（ＲＲ）分别为８４．２％和５０．０％（Ｐ＜　０．０５），临床受益率（ＣＢＲ）分别为９４．７％和７０．０％（Ｐ＜Ｏ．０５），　疗联合的基础实验及临床实践显示了恩度与放疗联合具有　协同增敏作用。本文收集了恩度联合放疗的相关文章，在此　提示恩度联合同步放、化疗治疗老年晚期ＮＳＣＬＣ近期疗效　有所提高。其后，Ｊｉａｎｇ等　开展了一项恩度联合放疗治疗　ＮＳＣＬＣ的临床研究，该研究纳入了５０例Ｉ～Ⅲ期患者，恩度　联合放疗组和单纯放疗组的ＲＲ分别为８０％和４４％，中位总　生存期为２５．１个月和１６．５个月，１、２年局部控制率为　７８．９％、６８．１％和６３．６％、４３．４％，１、２年生存率为８３．３％、　作一总结和分析，以供参考。　１　恩度联合放疗可提高对多种肿瘤的疗效　１．１　ＮＳＣＬＣ放疗是肺癌尤其是局部晚期ＮＳＣＬＣ的主要治　疗方式之一，但疗效常不理想，Ⅲ期ＮＳＣＬＣ单纯放疗后局部　１　通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ—ａｈ＠１６３．ｃｏａｌ　２０１４年１月第１９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｄｏｌｏ￣，Ｊａｎ＇．２０１４．．Ｖｏ１．１９　Ｎｂ．１　一８３－　７６．６％和４６．３％、３７．６％，提示恩度联合放疗明显改善了　ＮＳＣＬＣ的近期疗效及预后。该研究同时应用鲫　ＴＣ—ＨＬ９１乏　贾漪涛等”　通过建立宫颈癌ＨｅＬａ细胞移植瘤模型　发现恩度可以通过抑制裸　鼠宫颈　癌移植瘤的血管和淋巴管　氧成像和ｃＴ灌注成像发现应用恩度处理ＮＳＣＬＣ后的血管　生成，进而抑制肿瘤的生长和淋巴结转移　。又观察了恩度与　放、化疗联合对宫颈癌移植瘤的作用，发现联合组对肿瘤的　生长抑制作用最为显著，恩度抑制血管生成　诱导肿瘤细　包　凋亡以及下调ＶＥＧＦ和乏氧诱导因子．１仪（ＨＩＦ一１仪）、的，表达水　有序化时间窗为恩度治疗后的　１周，在这个时间窗内联合放　疗可以提高疗效。　１．２鼻咽癌鼻咽癌对放疗较为敏感，放疗或放、化疗联合　是鼻咽癌的主要治疗方式。中晚期鼻咽癌常由于放疗抵抗　导致疗效差，生存率低，因而通过将放疗与其他方式联合来　改善放疗抵抗、提高放疗疗效成为研究的热点。　平可能为恩度增敏的机制。此后Ｋｅ　等　开展了一项恩度　联合放、化疗治疗宫颈癌的临床研究，观察了恩度联合放０化　疗对进展期宫颈癌的近期疗效　５２例ＩＩ　Ｂ一ⅣＡ期宫颈癌患　Ｗｅｎ等　将恩度与放疗联合并观察其对鼻咽癌移植瘤　生长的影响，发现联合治疗组对肿瘤生长的抑制作用较单纯　放疗组显著提高，并进一步发现联合治疗组内皮细胞和肿瘤　胞的凋亡率较单纯放疗组明显提高，血管内皮生长因子　（ＶＥＧＦ）、微血管密度（ＭＶＤ）和基质金属蛋白酶一２（ＭＭＰ一２）　水平明显降低，提示恩度可能通过诱导内皮细胞及肿瘤细胞　凋亡和减少血管生成，抑制肿瘤生长。其后Ｐｅｎｇ等　进一　步探究了恩度联合放疗对ＣＮＥ＇２和５＇８Ｆ两种鼻咽癌移植瘤　的影响，发现ＣＮＥ一２移植瘤在应用恩度后的５—７天和５—８Ｆ　移植瘤应用恩度后的３—５天，基底膜比例和周皮细胞显著提　高，即“血管正常化”，并测得瘤体内乏氧比例在这个时间窗　内降低，同时在这个时间窗内给予放疗的抑制作用最为显　著，证实了恩度联合放疗提高了放疗对鼻咽癌移植瘤的抑制　作用，其可能机制是“血管正常化”。此后开展的多项基础研　究均得出相同的结果，即恩度可以提高对鼻咽癌移植瘤的放　疗效果”　“　。但以上研究均基于基础实验，恩度联合放疗对　鼻咽癌的临床疗效尚需临床研究进一步证实。　１．３食管癌　我国是食管癌的高发国家，手术仍是治疗早　期食管癌的主要手段，对于局部晚期食管癌，木宜或拒绝行　手术治疗者，放、化疗联合治疗方案为标准方案，但仍面临着　长期生存率低、死亡率高的现状。　胜照杰等　报道了恩度联合三维适形放疗治疗老年Ⅲ　期食管癌的临床研究，三维适形放疗联合恩度组和三维适形　放疗组的ＲＲ分别为８３．３％和５５．０％（Ｐ＜０．０５），中位总生存　期分别为１０个月和７个月（Ｐ＜Ｏ．０５），且联合组毒副反应未　明显增加。近期发表在英国放射学杂志上的１篇文献进一　步证实了抗血管生成治疗在食管癌治疗中的价值，该研究回　顾性分析了‘３８例不可手术切除的局部晚期食管鳞癌，其中　１８例接受了恩度联合放、化疗（氟尿嘧啶＋顺铂），２０例单纯　接受放、化疗，结果显示恩度联合放、化疗明显提高了完全缓　解率（４４％ｖｓ．３０％）、１年生存率（７２％Ｖｓ．５０％）、３年生存率　（３２％／３８．２２％）和肿瘤进展时间（１１．３个月Ｉ）８．８．１个月），且　并未增加毒副反应　。以上研究提示恩度联合放疗提高了　临床疗效，毒副反应并未增加，有望作为局部晚期不可手术　切除食管癌新的治疗模式。　．　１．４宫颈癌．宫颈癌的发病率在女性恶性肿瘤中居第２　位，手术及放疗是宫颈癌的主要治疗手段，但宫颈癌常发生　局部侵犯和淋巴结转移，导致治疗失败。　－　者随机分为两组，分别接受放、化疗和恩度联合放‘、化疗治　疗，结果显示，ＲＲ分别为７６．９％和９６．２％（Ｐ＜０．，０５），１　年生　存率分别为８４．６％和１００．０％（　Ｐ＜Ｏ．０５）。　提示同步放　化疗　联合恩度可提高进展期宫颈癌的近期疗效，但其远期疗效尚　未评估　有待进一步观察及随访。．　．　：　。　、　恩度联合放疗的研究目前尚少，且大多数仅仅局限于基　础研究　期待系统的临床研究观察。　、ｔ：　．　。　ｔ　Ｔ　２恩度联合放疗增强放疗敏感性的可能机制　。’　’　’　：　ｎ　｝０　】．　一　、　　ｌ　＋２．１　血管正常化和缓解肿瘤内乏氧　乏氧在实体瘤中常　见，相关文献报道当肿瘤的直径超过！ｒａｍ，　就会产生乏氧　组织乏氧会诱导血管生成Ｅ　２　，然而大多数实体瘤中新形成　的微血管不够成熟，通常是扩张、扭曲、不完整的　，因此遣成　血流常常不稳定、停滞，甚至反向流动，部分血管出观塌陷　由于肿瘤血管呈“疏漏”状态，大分子可溢，出，其较差的淋巴　和血液回流导致肿瘤组织间隙压（ＩＦＰ）增高，肿瘤灌注下降。　以上因素均加重了肿瘤内部乏氧，诱导放疗抵抗　，造成恶性　循环，成为放疗失败的原因　相关研究证实将血管内皮抑制　剂与放疗联合后可以打断该恶性循环，使胂瘤杂乱无章的血　管出现短暂的“正常化”，在这个时间窗内肿瘤内部乏氧改　善，提高了放射线的杀伤效率　ｔ２，２１－２２ｊ。Ｍｅｎｇ　和Ｐ　ｎｇ　等　在动物实验中发现，应用恩度后肿瘤血管密度减　，周皮细　胞覆盖增加，伴随着瘤体内氧供应改善，在该时间窗内联合　放疗对移植瘤的抑制作用显著。且Ｍｅｎｇ　。和Ｊｉａｎｇ…　等通　过对应用恩度后的肺癌患者行　Ｔｃ—ＨＬ９１乏氢成像　和　ＧＴ灌　注成像证实了恩度改善乏氧、联合放疗增敏在人体内同样有　效。因“血管有序化”时间窗的存在　，在临床上应用恩度时，　确定放疗的介入时间至关重要。根据目前的研究，’血管有序　化时间窗大多集中在应用恩度后的５　７ｒ天ｌ　“　｝，不向肿　瘤可能有所不向，期待临侏研究的进一步，并展，为’恳度与放　疗联合的最佳时机提供理论基础。　一一　’、　０　。　２．２　作用于内皮细胞血管－内皮抑素通过抑制内皮细胞生　长、迁移，诱导凋亡　２　，从而发挥抗肿瘤作用。恩度在血管　内皮抑素的氨基端修饰了９个氨基酸，对内皮细胞饷作用与　血管内皮抑素类似。体外研究表明　恩度对火脐血管　肉皮细　胞（Ｈ４ＪＶＥＣｓ＂）的生长　迁移和血管构建具有抑制作用，，并可　以诱导ＨＵＶＥＣｓ凋亡［８－＿５；　２６］。近年来研究表明恩度不仅能够　诱导内皮凋亡，对部分肿瘤细胞同样具有促凋１兰！作用　细　・８４・　２０１４年１月第１９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０１４　Ｖｏ１．１９，　．１　胞凋亡是放疗所致肿瘤细胞死亡的主要方式之一，恩度与放　疗联合具有协同作用。肿瘤细胞凋亡可能系直接由放疗诱　导的ＤＮＡ损伤所致，或间接与恩度和放疗诱导的内皮细胞　损伤有关。　２．３调整细胞周期　细胞周期分为Ｇ　Ｇ　、Ｓ、Ｇ：和Ｍ期，　不同细胞周期的细胞对放疗的敏感性有所差异。Ｇ：／Ｍ期细　胞对放疗敏感性最强，Ｇ。／Ｇ。期细胞对放疗敏感性稍强，ｓ期　对放疗最不敏感。ＺｈａｎｇⅢ５　和Ｊｉａｎｇ　等应用流式细胞术检　测发现恩度对Ａ５４９肺腺癌细胞周期有影响，得出一致的结　果，即应用恩度后Ｇ　／Ｍ期细胞显著增加，推测恩度可能通　过调整细胞周期，使细胞阻滞在Ｇ：／Ｍ期，增强了Ａ５４９细胞　的放射敏感性。而Ｙｏｕ等　证实恩度诱导Ｈ一５２０肺鳞癌细　胞Ｇ。／Ｇ，期阻滞，Ｓ期细胞数减少，但Ｇ：／Ｍ期细胞比例降　低，可能原因是Ｇ　／Ｍ期细胞对放疗敏感性较高，处于该期　细胞的死亡率最高。另一方面，由于处于不同细胞周期的肿　瘤细胞对放射的敏感性不同，而处于对放疗不敏感周期的细　胞可能会成为复发的根源，恩度通过促进细胞凋亡、切断血　供对肿瘤细胞的抑制作用具有细胞周期非特异性，联合放疗　具有更全面的抑制作用。　２．４下调促血管生成因子水平放疗可诱导多种促血管生　成因子的增加　，其中最为显著的是ＨＩＦ一１和ＶＥＧＦ。　ＨＩＦ一１是一种氧依赖性转录激活因子，是由受氧浓度调节的　ＨＩＦ．１ｏｔ和在细胞核中持续表达的ＨＩＦ—Ｂ两个亚基组成的异　源二聚体，在介导机体低氧应答中起重要作用。当组织氧浓　度降低时，ＨＩＦ．１通过与低氧反应基因（ＨＲＧ）上的低氧反应　元件结合，引发下游低氧应激基因（包括ＶＥＧＦ）的转录，启　动微血管生成　。这些血管生成因子的水平与肿瘤的侵袭　性、对治疗的敏感性及预后密切相关，ＨｓｕＩ如　和Ｍｅｉｊｅｒｌ３¨等　证实通过抑制ＨＩＦ一１和ＶＥＧＦ的表达可以提高肿瘤放疗的　疗效。相关研究证实恩度能够抑制放疗诱导的ＨＩＦ．１和　ＶＥＧＦ等促血管生成因子的表达增加，有可能成为恩度联合　放疗增敏的机制之一　Ｊ。　３结语和展望　恩度作为抗肿瘤血管生成靶向治疗药物，自上市以来联　合化疗药物对于ＮＳＣＬＣ、恶性黑色素瘤等多种恶性肿瘤的疗　效确切，安全性好，值得临床推广。恩度除了与化疗联合治　疗多种恶性肿瘤外，越来越多的基础及临床研究证实恩度联　合放疗能够提高恶性肿瘤的放射敏感性，协同遏制肿瘤生　长。目前许多学者正在积极探索恩度提高放疗疗效的机制，　但至今尚未明确，可能的机制包括改善肿瘤内乏氧、作用于　血管内皮细胞、调整细胞周期、调节促血管生成因子水平等。　当然恩度联合放疗用于临床仍面临许多高度关注的问题，比　如给药的最佳时机、给药途径、联合放疗的最佳方案，以及如　何在治疗前、治疗中评估恩度治疗效果等。这些问题期待进　一步的临床研究与总结。　参考文献　［１］　Ｆｏｌｋｍａｎ　Ｊ．Ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９７１，２８５（２１）：１１８２—１１８６．　［２］Ｈａｎ　ＢＨ，Ｘｉｕ　ＱＹ，Ｗａｎｇ　ＨＭ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，　ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．ｐｈａｓｅⅢｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐａｅｌｉｔａｘｅｌ　ｐｌｕｓ　ｅａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（ＴＣ）ｖｅｒｓｕｓ　ＴＣ　ｐｌｕｓ　ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）［Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｏｒ　Ｏｎｃｏｌ，２００９，４（９）：３５３—３５４．　［３］　Ｃｕｉ　Ｃ，Ｍａｏ　Ｌ，Ｃｈｉ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ，ｒｎａｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—　ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｍＨｅｄ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｔｉｒａｌ　ｏｆ　ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１３，２１（７）：１４５６　—１４６３．　［４］　刘秀峰，秦叔逵．重组人血管内皮抑素临床应用和研究的新　进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００９，１４（１０）：９５１—９５７．　［５］Ｚｈａｎｇ　Ｌ，Ｇｅ　Ｗ，Ｈｕ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＨＩＦ－１　ａｎｄ　ＶＥＧＦ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　ｒａｄｉｏｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅＵｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｐ，２０１２，３９（１）：８９　－９５．　［６］Ｗｅｎ　ＱＬ，Ｍｅｎｇ　ＭＢ，Ｙａｎｇ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｓｔａｒ，ａ　ｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｈｕ－　ｍａｕｉｚｅｄ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　ｒａｄｉｏｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｆｏｒ　ｈｕｍａｎ　ｎａｓｏ・　ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｅｉ，２００９，１００（８）：１５１０—１５１９．　［７］Ｊｉａｎｇ　ＸＤ，Ｄａｉ　Ｐ，ｗｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｗｅｅｋｌｙ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ａ５４９　ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ　ｉｎ　ｎｕｄｅ　ｍｉｃｅ　［Ｊ］．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，７２（２）：１６５—１７１．　［８］Ｍｅｎｇ　ＭＢ，Ｊｉａｎｇ　ＸＤ，Ｄｅｎｇ　Ｌ，ｅｔ　１ａ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｒａｄｉｏｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｗｉｔｈ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｖｉａ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｓｃｕｌａ—　ｔｕｒｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌａ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．　Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ　Ｏｎｃｏｌ，２０１３，ｌＯ６（１）：１３０—１３７．　［９］Ｙｏｕ　ＺＹ，Ｚｈａｏ　Ｙ，Ｌｉｕ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．ｈＴｅ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｅｎ—　ｄｏｓｔａｒ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　Ｈ一５２０［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ　Ｉｎｔ，２０１０，１０：１７．　［１Ｏ］　姜祖光，李慎柯，岳文彬，等．重组人血管内皮抑素联合同步　放化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察［Ｊ］．中国实　用医刊，２０１１，３８（１８）：５５－５８．　［１１］Ｊｉａｎｇ　ＸＤ，Ｄａｉ　Ｐ，Ｗｕ　Ｊ，ｅｔ　１ａ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎ—　ｄｏｓｔａｔｉｕ　ｏｎ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃｎａｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｏｎｃｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｓ，２０１２，８３（４）：１２７２　—１２７７．　［１２］Ｐａｎｇ　Ｆ，Ｘｕ　Ｚ，Ｗａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　１ａ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｎｏｒ－　ｅｒａｌｉｅｚｓ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｅｒｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ｘｅｎ・　ｏｇｒａｆｔｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１２［２０１３－０５－３１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／　ｐｕｂｍｅｄ／２２４９６８３４．　［１３］Ｚｈｏｕ　Ｊ，Ｗａｎｇ　Ｌ，Ｘｕ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｃｏｍ—　ｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ａｇａｉｎｓｔ　ｈｕｍａｎ　ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｅｏｌ　Ｌｅｔｔ，２０１２，４（５）：９７６—９８０．　［１４］杨芝萍，杜月光，谢永红，等．恩度联合放射线对鼻咽癌细胞　裸小鼠移植瘤生物效应及机制研究［Ｊ］．中华放射肿瘤学杂　匿床肿瘤学杂志２０１４年１月第ｌ９卷第１期志，２０１２，２１（２）：１１２－１１３．　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏ￣．Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．１９．Ｎｏ．１　・８５・　［２３］Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ　ＭＳ，Ｂｏｅｈｍ　Ｔ，Ｓｈｉｎｇ　Ｙ，ｅｔ　１ａ．Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ：ａｎ　ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９７，８８　（２）：２７７－２８５．　［１５］　胜照杰，孙１５０．　静，冯连杰．恩度联合三维适形放疗治疗老年晚　期食管癌临床观察［Ｊ］．肿瘤基础与临床，２０１０，２３（２）：１４９　—［２４］Ｚｈａｎｇ　Ｃ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，Ｌｉｕ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｎｏｎ－ｖｉｒａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｈｕｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｖｅｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　［１６］　Ｚｈｏｎｇ　Ｚ，Ｇｕ　Ｘ，Ｚｈａｎｇ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｐ，２０１０，７（４）：１７５５　—ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ　ｂｕｔ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　１７６２．　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ［Ｊ／ＯＬ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｒａｄｉｏｌ，　２０１２［２０１３—０５－３１］．ｈｔｔｐ：／／ｂｊｒ．ｂｉｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｅａｒｌｙ／　［２５］Ｌｉｎｇ　Ｙ，Ｌｕ　Ｎ，Ｇａｏ　Ｙ，ｅｔ　１ａ．Ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ＨＵＶＥＣｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｓｐａｓｅ・３　ａｎｄ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｃｌ　－２　２０１２／０８／１　６／ｂｊｒ．１５３２１　８０１．ａｂｓｔｒａｃｔ．　［１７］　贾漪涛，李中信，刘敏，等．重组人血管内皮抑制素注射液　对官颈癌裸鼠移植瘤生长转移及血管淋巴管生成的抑制作　用［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２００９，３１（４）：２５４—２５７．　［１８］　Ｊｉａ　Ｙ，Ｌｉｕ　Ｍ，Ｃａｏ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，Ｅｎ－　ｄｏｓｔａｒ，ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｈｅｍｏ—ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ａ　ｍｏｕｓｅ　ｃｅｒ－　ｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｇｙｎａｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１１，３２　（３）：３１６—３２４．　［１９］　Ｋｅ　ＱＨ，Ｚｈｏｕ　ＳＱ，Ｈｕａｎｇ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅａｒｌｙ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ｅｎｄｏｓｔａｒ　ｔｏｍ—　ｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ａｄｖｎａｃｅｄ　ｃｅｒｖｉｃｌａ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．　Ａｓｉｎａ　Ｐａｃ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐｒｅｙ，２０１２，１３（３）：９２３—９２６．　［２０］　Ｍａｓａｍｏｔｏ　Ｋ，Ｔａｋｕｗａ　Ｈ，Ｔｏｍｉｔａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｃｏｄｅｘ　ｗｉｈｔ　ｔｗｏ—ｐｈｏｔｏｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　［Ｊ］．Ａｄｖ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ，２０１３，７８９：１５—２０．　［２１］　ＭｃＧｅｅ　ＭＣ，Ｈａｍｎｅｒ　ＪＢ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ＲＦ，ｅｔ　１ａ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒｌａ　ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｌｇｉｏｍａ　ｓｅｎｓｉ—　ｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｉｏｎｉｚｉｎｇ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎｅｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｓ，　２０１０，７６（５）：１５３７—１５４５．　［２２］　Ｍｙｅｒｓ　ＡＬ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ＲＦ，Ｎｇ　ＧＹ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｖｅｓｓｅｌ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｉｎ　ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ　ｉｎｃｒｅｓａｅｓ　ｈｔｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｉｏｎｉｚｉｎｇ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｓｕｒｇ，２０１０，４５（６）：１０８０—１０８５．　［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｅｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，２９（１）：４１１—４１７．　［２６］吴穷，秦叔逵，王杰军，等．重组人血管内皮抑制素联合顺　铂抗血管形成作用的实验研究［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００８，　１３（５）：３８５—３９２．　［２７］　Ｊｉａｎｇ　ＸＤ，Ｑｉａｏ　Ｙ，Ｄａｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｂｍｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｄｅ—　ｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ａ５４９　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ｂｉｏ—　ｔｅｅｈｎｏｌ，２０１２，２０１２：３０１９３１．　［２８］Ｐｒａｔｈｅｅｓｈｋｕｍａｒ　Ｐ，Ｋｕｔｔａｎ　Ｇ．Ｖｅｒｎｏｌｉｄｅ—Ａ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ．ｉｎ．　ｄｕｃｅｄ　ｈｙｐｏｘｉａ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ＨＩＦ－・　ｌａ，ＭＭＰ－２，ＭＭＰ－９，ａｎｄ　ＶＥＧＦ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｎｖｉｏｒｎ　Ｐａｔｈｏｌ　Ｔｏｘｉｅｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１１，３０（２）：１３９—１５１．　［２９］Ｓｅｍｅｎｚａ　ＧＬ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｘｙｇｅｎ　ｈｏｍｅｏｓｔｓａｉｓ　ｂｙ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃ—　ｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００９，２４（２）：９７—１０６．　［３０］Ｈｓｕ　ＨＷ，Ｇｒｉｄｌｅｙ　ＤＳ，Ｋｉｍ　ＰＤ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｎｉｆｎａｉｂ（ＡＢＴ－８６９）ｅｎ・　ｈａｎｃｅｓ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｈｅａｄ　ａｎｄ　ｎｅｃｋ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｒａｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１３，４９（６）：５９１—５９７．　［３１］Ｍｅｉｊｅｒ　ＴＷ，Ｋａａｎｄｅｓｒ　ＪＨ，Ｓｐａｎ　ＰＮ，ｅｔ　１ａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｈｙｐｏｘｉａ，ＨＩＦ－　１，ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｕｃｏｓｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１２，１８（２０）：５５８５—５５９４．　收稿日期：２０１３—０６－０４；修回日期：２０１３—０７—２２