3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素的合成路线改进

第４２卷第１０期　２０１４年５月　广州化工　Ｖｏ１．４２　Ｎｏ．１０　Ｍａｖ．２０１４　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素的合成路线改进水　陈琳，周晔，谭培汉，庄泽荣　（广东药学院，广东　广州　５１０００６）　摘　要：３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素及其衍生物是一类具有潜在药用价值的重要化合物。本文对其合成路线进行了研　究改进，以２，３，４一三甲氧基苯甲醛为起始原料，通过甲氧基还原及Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合反应，获得目标产物并通过　Ｈ—ＮＭＲ、　”Ｃ—ＮＭＲ及ＩＲ检测确证。合成路线操作简便、条件温和、环境友好。水解反应较佳工艺条件为：反应ｐＨ＝３—４；反应温度　（７５±２）℃；反应时间３０　ｍｉｎ。　关键词：３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素；合成改进；水解　中图分类号：Ｒ９１４．５，０６２６．３　文献标志码：Ａ　文章编号：１００１—９６７７（２０１４）０１０—００５５—０３　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ—Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　３一Ａｍｉｎｏ一７．８一　Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ一２Ｈ—Ｃｈｒｏｍｅｎ一２一Ｏｎｅ　ＣＨＥＮ　Ｌｉｎ，ＺＨＯＵ　Ｙｅ，　ⅣＰｅｉ—ｈａｎ，ＺＨＵＡＮＧ　Ｚｅ—ｒｏｎｇ　（Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５　１０００６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：３一Ａｍｉｎｏ一７．８一ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ一２Ｈ—ｃｈｒｏｍｅｎ一２一ｏｎｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｗｅｒｅ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｖａｌｕｅ　ｍａｙ　ｂｅ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　２，３，４一ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａ１ｄｅｈｙｄｅ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｘｙ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｉｔｓ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｗａｓ　ｖｅｒｉｉｆｅｄ　ｂｙ　Ｈ—ＮＭＲ．１３　Ｃ—ＮＭＲ．ａｎｄ　ＩＲ　ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｈａｄ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ｍｉｌｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｆｒｉｅｎｄｌｙ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｐＨ＝３～４．ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（７５±２）ｏＣ　ａｎｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　３０　ｍｉｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：３一Ａｍｉｎｏ一７，８一ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ一２Ｈ—ｃｈｒｏｍｅｎ一２一ｏｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ；ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ；ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　香豆素类化合物是一类具有广泛生物活性的天然产物，对　人体具有抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗凝血、　抗菌、抗癌、抗ＨＩＶ等多种药理作用，其中抗凝血作用的研究　最为成熟。最新研究发现，香豆素及其衍生物还具有神经保　护、抗高尿酸血症、保肝等生物活性　。由于香豆素类化合　物种类繁多并具有良好的生物活性及低药物毒性，可作为药物　或重要的药物中间体，因而引起了各国研究人员的广泛关注，　目前己对一系列结构新颖、具有学术价值和应用前景的香豆素　类化合物进行了大量的研究。　此外，香豆素类化合物还可作为增香剂、荧光染料、杀虫　剂及生物探针等，被广泛应用于食品、染料、光学材料及生物　医学等方面，是一种用途极广的重要香料、生物活性体和荧光　功能单体　ｊ。也是一类重要的有机化工原料及中间体。　３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素是一个具有潜在药用价值　的重要分子片段　和药物中间体，对其进行合成研究，可以探　索发现新的药物先导化合物。　香豆素在自然界中以母体单独存在的情况较为少见，多以　衍生物的形式存在，故香豆素骨架主要是通过化学合成的方法　得到。合成方法主要有Ｐｅｒｋｉｎ法、Ｒｅｉｍｅｒ—Ｔｉｅｍａｎｎ法、　Ｐｅｃｈｍａｎｎ法及Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ法等　Ｊ。　２００７年，Ｗａｎ　Ｘｉａｏｂｏ等　报道：以２，３，４一三甲氧基苯甲　醛为原料，通过还原反应、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应及硝基还原等三步　反应合成了目标化合物，总收率１７．１％。　ＣＨＯ　ａ　一ｔ，　Ⅷ，￣　ⅧＣＨＯ　Ｍ　ａ　Ａ１ＣＩ　，苯，回流，４０％；　ｈ．ＮＯ：ＣＨ　ＣＯ　Ｍｅ，哌啶，苯．分水器，回流，５１％　ｃ．Ｐｄ／Ｃ，１，４一环己二烯，９５％ＥｔＯＨ，回流，８４％　图１　目标化合物的合成路线　Ｆｉｇ．１　Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　本文根据文献，对目标化合物的合成方法开展进一步的研　究和探索，以寻找操作简便，收率较高的合成工艺。重点对环　合反应进行了优化改进，由化合物２与甘氨酸通过Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　反应关环，再经水解得到目标化合物，总收率２３．６７％。高于　文献值。合成路线如图２。　基金项目：广东省科技计划项目（２０１０Ｂ０６０９０００８４；２Ｏ１２Ｂ０６１７０００４０）。　作者简介：陈琳（１９６０一），女，副教授，硕士生导师，主要从事药物合成与工艺研究。　５６　。　。　棚　ＯＭｅ　ｌ　２　３　ａ　ＡＩＣＩ．．甲苯，回流，４２　８０％；　ｂ｝ｆ氨酸，乙酸酐，哌啶，乙酸乙酯，回流；　ｎｃ１（３Ｍ１．回流．５５　３０％　图２　目标化合物的合成路线改进　Ｆｉｇ．２　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ—ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｒｏｕｔｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１　实验部分　１．１仪器及试剂　核磁共振谱仪（ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ　５００　ＭＨｚ），瑞士布鲁克拜厄斯　宾有限公司；红外光谱仪（Ｂｒｏｋｅｒ　Ｅｑｕｉｎｏｘ一５５　ＦＴ—ＩＲ），德国　Ｂｒｕｋｅｒ公司；旋转蒸发仪（ＲＥ一５２Ａ），上海雅荣生化设备仪器　有限公司；数字显微熔点测定仪（ｘ一４），北京泰克仪器有限公　司（温度计未经校正）。　２，３，４一三甲氧基苯甲醛（纯度≥９８％），上海市上峰化工　有限公司；甘氨酸（纯度≥９８％），上海荣建化学品有限公司；　其余试剂均为国产分析纯。　１．２　实验方法　１．２．１　２一羟基一３，４一二甲氧基苯甲醛２的制备　在充分搅拌下，向溶有４．００　ｇ（０．０２　ｔｏｏ１）２，３，４一三甲氧　基苯甲醛的３０　ｍＬ干燥甲苯中，加入２．７２　ｇ三氯化铝。于　（８０±２）℃下加热４　ｈ后，冷至室温。向反应瓶内加入３０　ｍＬ冷　ＨＣ１（５　ｍｏｌ／Ｌ），在分液漏斗中分离出有机相，水相以ＣＨ：Ｃ１：　（３×２０　ｍＬ）萃取，合并有机相，分别以４０　ｍＬ饱和碳酸氢钠溶　液、３０　ｍＬ饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩滤液，　得棕黄色固体。乙酸乙酯重结晶，得１．５６　ｇ淡黄色针状晶体。　收率４２．８０％。熔点７０～７２℃（文献值７１～７２℃）。　１．２．２　３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素３的制备　将２．５０　ｇ（０．０１　ｔｏｏ１）化合物２和１．５０　ｇ（０．０２　ｍｏ１）甘氨酸溶　于２０　ｍＬ乙酸乙酯中，在加热搅拌下，加入１　ｍＬ哌啶并逐渐　滴加１．１　ｍＬ（０．０２　ｍｏｌ，１．２　ｇ）乙酸酐。继续加热回流，ＴＬＣ　监控反应完全后，冷至室温，再向反应液中加入３　Ｍ盐酸　５　ｍＬ，于（７５±２）℃回流３０　ｒａｉｎ。反应液冷后过滤，滤液中加　入１０　ｍＬ稀氢氧化钠溶液（１　ｍｏｌ／Ｌ），乙酸乙酯萃取，饱和氯　化钠洗涤，无水碳酸钾干燥后浓缩，得到棕黄色固体。乙醇重　结晶，得橙黄色固体１．２２　ｇ，熔点１８０～１８３　ｏＣ（文献值１８３～　１８６℃），收率５５．３Ｏ％。　ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ／ｅｍ　：３　４６８、３　３６８（Ｓ，Ｎ—Ｈ）；２　９２９、２　８２３　（ｍ，Ｃ—Ｈ）；ｌ　７０９（ｓ，Ｃ：Ｏ）；１　６３０（Ｓ，Ｃ＝Ｃ）；ｌ　５８９、　１　５６２、１　５０２、ｌ　４６６（Ｓ，苯环骨架）；１　２８６、１　１０９（Ｓ，Ｃ—Ｏ—Ｃ）。　Ｈ—ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣ１　／ＴＭＳ）８（Ｊ／Ｈｚ）：６．９６（ｄ，　１Ｈ，Ｊ＝７．０，Ｈ一５）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，Ｈ一６）；６．６７　（Ｓ，１Ｈ，Ｈ一４）；４．０９（Ｓ，２Ｈ，一ＮＨ２）；３．９９（Ｓ，３Ｈ，　ＯＣＨ　一９）；３．９１（Ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ　一１０）。　”Ｃ—ＮＭＲ（１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣ１　／ＴＭＳ）８：１６０．７（Ｃ一２）；　１４９．３（Ｃ一７）；１４３．１（Ｃ一８）；１４０．５（Ｃ一１ａ）；１３２．６（Ｃ一３）；　１２０．６（Ｃ一５）；１１５．２（Ｃ一４ａ）；１１１．５（Ｃ一４）；１１０．２（Ｃ一６）；　６１．３（Ｃ一９）：５７．３（Ｃ一１０）。　２结果与讨论　２０１４年５月　２．１合成条件考查　目标化合物的关环是在哌啶的催化下，由２一羟基一３，４一　二甲氧基苯甲醛的羰基与甘氨酸的活泼亚甲基进行Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　缩合反应，脱去一分子水，形成碳碳双键，同时甘氨酸的羧基　与化合物２的酚羟基进行内酯化反应而成，最先得到的是３一　乙酰氨基一７，８一二甲氧基香豆素，将其在酸性条件下水解脱　去乙酰基，再加碱至反应液碱性，即可得到目标化合物。　合成时，除了催化剂哌啶外，还需加入少量冰醋酸，其催　化机理是２一羟基一３，４一二甲氧基苯甲醛先与哌啶在酸催化下　形成亚胺化合物，然后亚胺再与甘氨酸碳负离子加成。　实验考查发现，关环反应后的水解是影响收率的关键。因　３一氨基香豆素类化合物在强酸和强碱性条件下稳定性均较差，　所以把握好水解反应的酸度、时间及温度尤为重要。　２．１．１酸度的影响　当其它条件相同时，通过实验考查反应的ｐＨ对产物收率　的影响，结果见表１。　表１不同ｐＨ对水解反应的影响　Ｔａｂｌｅ　１　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｐＨ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　由表１可知，水解反应过程中，３　Ｍ盐酸的用量以５　ｍＬ为　最佳，ｐＨ＝３～４。酸过量会增加副产物的生成，收率降低。　２．１．２水解温度的影响　在３　Ｍ盐酸用量５　ｍＬ时，维持其它反应条件不变，改变　水解温度，考查收率的变化情况，结果见表２。　表２不同水解温度对反应的影响　Ｔａｂｌｅ　２　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　温度／　收率／％　６５±２　４８．６０　７５±２　５３．３０　８５±２　５Ｏ．５０　表２数据可见，水解温度低，反应不完全；过高会导至内　酯环被破坏，增加其它副反应的发生，导致收率下降。　２．１．３水解时间的影响　在３　Ｍ盐酸用量５　ｍＬ，反应温度（７５±２）℃时，保持其它　反应条件不变，改变水解反应时间，考查收率的变化情况，结　果见表３。　表３不同水解时间对反应的影响　Ｔａｂｌｅ　３　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｔｉｍｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　反应时间／ｍｉｎ　收率／％　１５　４９．９Ｏ　３０　５５．５Ｏ　４５　５２．３０　６０　４７．２０　结果表明，适当延长反应时间可增加目标产物的生成，当　反应时间为３０　ｍｉｎ时，产率最高。此后，随时间的延长，收率　＿寸第４２卷第１０期　陈琳，等：３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素的合成路线改进　５７　开始有所下降，且反应时间越长，收率越低。　综合以上结果，水解反应的较佳工艺条件为：反应ｐＨ＝３—　４，３　Ｍ盐酸用量５　ｍＬ，反应温度（７５±２）℃、反应时间　３０　ｍｉｎ。按以上条件重复实验２次，平均收率５５．１％。结合考　查实验中的最高收率数据，３次的平均收率为５５．３０％。　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉ—。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ａｇｅｎｔｓ　２——ＯＸＯ—‘２Ｈ—‘ｃｈｒｏｍｅｎｅ—。　３一ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１７：３０６５—３０７１．　［２］ＣＲＥＡＶＥＮ　Ｂ　Ｓ，ＥＧＡＮ　Ｄ　Ａ，ＫＡＶＡＮＡＧＨ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｌ　ａｃｔａｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　２．２合成路线评价　本文对３一氨基一７，８一二甲氧基香豆素合成方法进行了改　进和优化。使合成路线简洁，整个反应操作简便，经　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应得到的中间体产物无须析离便可进一步脱醇内　酯化，得到的３一乙酰氨基一７，８一二甲氧基香豆素也不用额外　分离提纯，直接加酸水解。提高了反应收率且对环境友好，反　应产物易于处理。　ｃｏｕｍａｒｉｎ一３一ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｏｓｉｌｖｅｒ（Ｉ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，２００６，３５９（１２）：３９７６—３９８４．　［３］　ＫＥＭＰＥＮ　Ｉ，ＨＥＭＭＥＲ　Ｍ，ＣＯＵＮＥＲＯＴＴＥ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．６一Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ一　２—－ＯＸＯ——２Ｈ——１——ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ—－３——ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｉｎ　ａ　ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｏｆ　ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　Ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙ，ｒ２００８，４３：２７３５—２７５０．　［４］ＴＨＡＴＩ　Ｂ，ＮＯＢＬＥ　Ａ，ＣＲＥＡＶＥＮ　Ｂ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｎｔｉａｔｕｍｏｕｒ　ｎｄ　ｃｙｔｏ—　ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏｕｍａｒｉｎ—－３—－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ　ａｎｄ　ｔｈｒｅｅ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ａｌｏｎｇ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅｉｒ　ｓｉｌｖｅｒ—ｂａｓｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，　３　结论　ｕｓｉｎｇｈｕｍａｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，　２４８（２）：３２１—３３１．　香豆素类衍生物的多方面特性，在各领域中不断被开发利　用，显示出其巨大的应用潜力，尤其在新药开发中具有极大的　［５］　程果，徐国兵．香豆素类化合物的药理作用研究进展［Ｊ］．中成药，　２０１３，３５（６）：１２８８—１２９１．　实用价值，是一个很有发展前景的研究领域，因其在植物中含　量较低，分布狭窄，资源有限，所以对其进行合成研究工作，　以解决资源问题并筛选生物活性更高的化合物。　以２，３，４一三甲氧基苯甲醛为起始原料，通过甲氧基还原　及Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合等二步反应，合成了目标化合物，总收率　２３．６７％。高于文献值。其结构经核磁共振及红外光谱确证。　与文献方法相比，本法具有合成路线短、操作简便、条件温　和、环境友好、总收率较高的特点。　反应过程中的水解反应较佳工艺条件为：反应ｐＨ＝３～４；　３　Ｍ盐酸用量５　ｍＬ；反应温度（７５　４－２）ｏＣ；反应时间３０　ｍｉｎ。　参考文献　［１］ＣＨＩＭＩＥＮＴＩ　Ｆ，ＢＩＺＺＡＲＲＩ　Ｂ，ＢＯＬＡＳＣＯ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　［６］　孙一峰，马世营，张东娣，等．香豆素衍生物的合成及结构表征　［Ｊ］．影像科学与光化学，２００８，２６（５）：３９３—４０２．　［７］ＧＡＲＯ　Ｅ，ＳＴＡＲＫＳ　Ｃ　Ｍ，ＪＥＮＳＥＮ　Ｐ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｍｉｄｅｓ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ，ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ｍａｒｉｎｅ—Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｆｕｎｇｕｓ　Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ　ｖｉｒｅｎｓ［Ｊ］．Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒｌａ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００３，６６　（３）：４２３—４２６．　［８］孙丽，胡云楚，唐智勇，等．香豆素的合成、应用及其理论研究［Ｊ］．　应用化工，２０１０，３９（２）：２６４—２６９．　［９］　ＷＡＮ　Ｘ　Ｂ，ＪＯＵＬＬＩＥ　Ｍ　Ｍ．Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｔａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ　ｏｆ　Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｍｉｄｅｓ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ［Ｊ］．Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｓｏｃｉｅｔｙ，２００８，　１３０：１７２３６—１７２３７．　『１０］ＫＯＫＯＴＯＳ　Ｇ．ＴＺＯＵＧＲＡＫＩ　Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｃｏｕｍａｒｉｎｓ．ａ　ｆａｃｉｌｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄ，Ｌ—Ｏ—ｔｙｒｏｓｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｔｅｍｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ，１９８６，２３：８７—９２．　（上接第４２页）　唐仕昆，钱虎，庄毅．益康唑合成方法改进［Ｊ］．中国医药工业杂志，　１９８５，１６（６）：４２—４３．　［８］李金梅．硝酸咪康唑合成新工艺［Ｊ］．广东化工，１９９０（４）：３５—３７．　［９］　黄永明，黄月芳，舒义静，等．杀菌剂抑霉唑的合成［Ｊ］．精细化工，　１９９５，１２（３）：１—３．　李再峰，罗富英．ｄ一（ｄ’一甲基一卤代苄氧基）一Ｂ一（１一咪唑基）一　２，４一二氯乙苯硝酸盐的合成与结构表征［Ｊ］．合成化学，２００１，　９（２）：１６４—１６６．　谈文柏，程德猷，朱巨帆，等．抗真菌药——霉可唑的合成［Ｊ］．中国　医药工业杂志，１９８２（１１）：３—５．　王明慧，吴坚平，杨立荣，等．硼氢化钠还原法合成１一（２，４一二氯　苯基）一２一氯一乙醇［Ｊ］．有机化学，２００５，２５（６）：６６０—６６４．　叶保辉，余康，黄起鹏．咪康唑合成的改进［Ｊ］．中国医药工业杂志，　１９９０，２１（２）：５６—５７．　［１Ｏ］宋嫒嫒，孙宁宁，姜鹏．手性中间体２，４一二氯一ａ一氯甲基苯甲醇　的合成［Ｊ］．农药，２０１１，５０（２）：１０２—１０４．　［１１］蒋彩珍，张国红．“一（２，４一二氯苯基）一１３一（１一咪唑基）乙醇的　简便合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，１９９７，２８（５）：２３１—２３２．　［１２］金万祥，李敢．正交实验法优化２，４一二氯一ｏ【一氯甲基苯甲醇的合　成工艺［Ｊ］．化学世界，２０１１，３４（１１）：６８９—６９１．　［１３］刘尚钟，陈馥衡，李增民．抑霉唑的合成研究［Ｊ］．农药，１９９５，３４　（１０）：１３—１４．　邵律成，陈红，王小燕，等．正交设计法优化硝酸益康唑的合成工艺　［Ｊ］．药学实践杂志，２００７，２５（２）：１０２—１０３．　［１４］金滨，张波，廖江芬，等．ｄ，Ｂ一不饱和醛／酮ＭＰＶ还原反应催化剂　研究进展［Ｊ］．化工生产与技术，２００６，１３（２）：３８—４１．