质子泵抑制剂（PPI）剂量该如何选择，CPIC指南告诉你
一直以来，人们都认为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)具有较高的安全性， PPI已成为最常用的处方药之一。但近年来大量证据表明，不良事件与长期使用PPI相关。2020年8月，临床药物遗传学实施联盟(CPIC) 发布的CYP2C19和质子泵抑制剂的临床指南，给出基于CYP2C19表型的PPI的用药指导建议，从而提高药物疗效及减少药物不良反应事件的发生。
PPI的临床适应症
质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)是一类苯并咪唑类化合物，通过不可逆转地阻断一种控制胃酸产生的酶H+ / K+ ATP酶起作用，该类药物抑制胃酸的作用强而持久，同时可以使胃蛋白酶的分泌减少。质子泵抑制剂是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药，现被广泛应用于许多疾病的治疗与预防，包括胃食管反流疾病（GERD），胃和十二指肠溃疡，糜烂性食管炎，幽门螺旋杆菌感染等疾病。
提问者
为什么我按照常规剂量使用PPI时身体会感到不适？
专业解答
大多数PPI主要通过细胞色素P450 2C19（CYP2C19）酶代谢为非活性代谢物，CYP2C19基因型与PPI暴露量相关。
较低的暴露量与治疗失败有关，多项研究表明，在治疗幽门螺杆菌感染时，CYP2C19基因型对于三联疗法中的抗生素能否发挥最大抗菌效果或抑菌效果至关重要。
较高的暴露量与许多不良事件有关，包括电解质紊乱（例如低镁血症），感染，肾脏疾病和骨折。
CYP2C19简介
CYP2C19 酶是CYP450 酶超家族的重要成员之一， 具有高度的遗传多态性，CYP2C19*2、*3、*17是中国人群常见的突变等位基因，其中*2、*3均可使得CYP2C19酶活性缺失，*17使得酶活性增强，这些突变使得人群出现5种代谢表型：超快代谢型（UM, *17/*17）、快代谢型（RM，*1/*17）、正常代谢型（NM，*1/*1）、中间代谢型（IM，*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17）和慢代谢型（PM，*2/*2、*2/*3、*3/*3）。
1CPIC推荐使用PPI时对CYP2C19基因型进行检测
CPIC指出，CYP2C19基因型与第一代PPI（奥美拉唑，兰索拉唑和泮托拉唑）的血浆浓度及其有效性之间存在关联。
与CYP2C19 NMs相比，CYP2C19 IMs和PMs表型与第一代PPI的清除率降低和血药浓度升高相关，从而导致治疗成功率增加。
与CYP2C19 NMs，IMs和PMs相比，CYP2C19 RMs和UMs具有更高的PPI清除率和更低的血药浓度，可能增加治疗失败的风险。
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如何根据CYP2C19基因型调整PPI剂量？
CPIC指南基于CYP2C19表型对奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑和右兰索拉唑的剂量调整给出了具体意见：
对于患有幽门螺旋杆菌感染或糜烂性食管炎的CYP2C19 NMs，临床医生可以考虑将这些适应症的推荐剂量提高50-100％，以优化治疗效果。
对于CYP2C19 IMs和PMs，建议开始每日标准给药，以最大程度地提高疗效的可能性，一旦达到疗效，考虑在长期（＞12周）用药的情况下将每日剂量减少50％以尽量降低由于长时间抑酸而产生不良事件的风险，同时建议持续监测疗效。
对于CYP2C19 UMs，将起始日剂量增加100％。而对于RMs，可以按标准剂量开始治疗，但治疗幽门螺杆菌感染和糜烂性食管炎的患者时可考虑将剂量增加50-100％，以最大程度地提高血药浓度和治疗效果，同时应监测患者的疗效。
CPIC指南基于CYP2C19表型的奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑和右兰索拉唑的剂量推荐见下表：
《儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识（2019年版）》和DPWG（荷兰药物遗传学工作组）中均指出，CYP2C19基因多态性能影响PPI的疗效、不良反应，建议基于CYP2C19基因型调整用药剂量。
3什么人群推荐检测CYP2C19？
推荐以下人群在使用PPI前常规检测CYP2C19：
首次使用PPI的患者
使用PPI后出现原因不明的不良反应的患者
使用PPI后无法达到预期疗效的患者
专家解读
总而言之，使用CYP2C19基因型数据指导PPI治疗一方面可以识别出PPI暴露量较低的患者，并开具增加剂量的处方，以达到增加疗效的目的；另一方面可识别出PPI暴露量更高的慢病患者，对于这类患者可以考虑减少PPI剂量，以最大程度降低与长期使用PPI（过度暴露）有关的毒性风险。
[1] Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing [published online ahead of print, 2020 Aug 8]. Clin Pharmacol Ther. 2020; 10.1002/cpt. 2015. doi:10.1002/cpt.2015
[2] 王刚, 李在玲, 谢晓丽,等. 儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识(2019年版)[J]. 中国实用儿科杂志, 2019.
[3] The Dutch Pharmacogenetics Working Group Guideline.
/chemical/PA166182736/guidelineAnnotation/PA166211021. 2020-05.
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