铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况

・药物研发・　铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况　张建忠柯樱沈佳琳　（上海医药集团股份有限公司　上海摘要２０００２０）　近年来，铂类抗肿瘤药物的临床研究进展较快，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性增强，不良反应降低，已成为　目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域。新的铂类抗肿瘤药物将从那些在临床研究中显示出低毒性、抗肿瘤谱广、与现有　药物无交叉耐药性的化合物中产生。本文就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等　进行综述。　关键词铂类抗肿瘤药物奥沙利铂卡铂顺铂奈达铂　文章编号：１００６．１５３３（２０１３）２３．００５２．０８　中图分类号：Ｒ９７９．１１　文献标识码：Ｃ　Ｒｅｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｓｉｔｕａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍａｒｋｅｔ　ＺＨＡＮＧ　Ｊｉａｎｚｈｏｎｇ，ＫＥ　Ｙｉｎｇ，ＳＨＥＮ　Ｊｉａｎｌｉｎ　（Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｈｏｌｄｉｎｇ　Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００２０，Ｃｈｉｎａ）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｐｌａｔｉｎｕｍ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｈａｖｅ　ｒａｐｉｄｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ，ａｎｄ　ｔｈｅｙ　ｈａｖｅ　ｂｒｏａｄ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｔｈａｔ　ｉｓ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｔｏ　ｒｅｄｕｃｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｗｈｉｃｈ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ｔｈｅ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ａｒｅａ　ｏｆ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｗｉｌｌ　ｂｅ　ｔｈｏｓｅ　ｔｈａｔ　ｓｈｏｗ　ｌｏｗ　ｔｏｘｉｃｉｙ，ｂｒｏａｄ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ａｎｔｉ－ｔｔｕｍｏｒ，ｗｉｔｈ　ｎｏ　ｃｒｏｓｓ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｅｘｉｓｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｆｏｒｅｉｇｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｓｔａｔｕｓ，ｓａｌｅｓ　ａｎｄ　ｄｏｍｅｓｔｉｃ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆｐｌａｔｉｎｕｍ　ａｎｔｉｕｍｏｒ　ｔｄｒｕｇｓ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｄｒｕｇｓ；ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ；ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ；ｃｉｓｐｌａｔｉｎ；ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ　铂类药物的研究最早兴起于４０年前，１９６７年美国　密执安州立大学教授Ｒｏｓｅｒｌｂｅｒｇ等Ⅲ首次发现顺铂具有　抗肿瘤活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，　之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历　史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地　飞跃。１９９５年ＷＨＯ对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺　铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计　数据表明，我国所有的化疗方案中有７０％～８０％以铂为　主或有铂类药物参加配伍［２】。同时，铂类金属药物也是　当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂　类抗肿瘤药奥沙利铂、洛铂等已相继推出。铂类药物的　抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。现就其作用机制、　国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发　进展等进行综述。　１作用机制　１．１细胞生物学机制　几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与　细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关　的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体　约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细　２００５，２６（５）：８０—８３．　２００８，２２（６）：４－７．　［６］　万春霞．政府在产业集群发展中的作用［Ｊ］．理论与改革，　２００６（５）：１０４—１０６．　［８］　陈玉文，孟令全，黄正正．论我国医药产业集群发展中的　政府行为［Ｊ］．中国药事，２０１１，２５（１１）：１０６８—１０７１．　（收稿日期：２０１３．０８．２９）　［７］李姚矿，余其礼，阮美梅，等．县域产业集群发展中政府　的定位与功能研究——以安徽省为例［Ｊ］．华东经济管理，　５２　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　・药物研发・　胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药　的结合位点是Ｇ和Ａ的Ｎ７，由于ＤＤＰ与两个位点结　物均可发挥抗肿瘤作用。　合，故理论上可以形成链内交联、链间交联、ＤＮＡ一蛋　１．２铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制　白质分子间交联，从而使ＤＮＡ链局部扭结或解旋，阻　止ＤＮＡ聚合酶推进，致使ＤＮＡ复制、转录失败，造成　铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤　肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形　药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤　成不到５％。由此可见，铂类化合物是一类周期非特异　药物的抗癌机制可分为４个步骤：跨膜转运、水合解离、　性抗肿瘤药物。虽然铂类重金属化合物抗肿瘤作用机制　靶向迁移、作用于ＤＮＡ，引起ＤＮＡ复制障碍，从而抑　类似，但不同铂类化合物的适应证、毒性反应不尽相同。　制癌细胞的分裂。与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药　铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一　影响ＤＮＡ合成的作用是非特异性的。但癌细胞比正常　步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，　细胞增殖快，合成ＤＮＡ迅速，并且ＤＮＡ受损后的修复　在体内与ＤＮＡ的两个鸟嘌呤碱基Ｎ．７位络合成一个封　功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更　闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤和　为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用口］。　胞嘧啶之间的氢键，扰乱ＤＮＡ的正常双螺旋结构，使　铂类化合物的抗肿瘤作用主要在于其类似双功能基　其局部变性失活而丧失复制能力【４】。　烷化剂，ＤＮＡ是其作用的关键靶点。以顺铂为例，其　进人体内后在低氯环境中氯解离，形成水合阳离子，主　２国内外铂类抗肿瘤药的上市现状　要与ＤＮＡ等生物大分子结合形成共价键。ＤＮＡ上主要　目前国内外已上市的主要铂类抗肿瘤药情况见表１。　表１　国内外已上市的铂类抗肿瘤药概况　１）：数据来源于Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ数据库　２．１　顺铂（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ＤＤＰ）　或ＣＤＤＰ（Ⅱ）。１９７９年首次在美国上市，是第一个上市　顺铂是顺二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，缩写为ＤＤＰ　的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　５３　・药物研发・　药典。在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案　占所有化疗方案的７０％～８０％。顺铂仍是目前应用最　广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌　的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是　头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶　（５－ＦＵ）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉　西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂　一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主　要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、　骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。　如今，顺铂是治疗睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头部　和颈部肿瘤、小细胞和ｔｌｚ／ｂ细胞肺癌最广泛使用的抗癌　药物之一。尽管顺铂临床上有很好的疗效，但它缺乏对　肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用，如肾功能　损害，神经毒性，耳毒性（平衡／听力损失）。此外，长　期或大剂量顺铂治疗可能引起严重的贫血。为了解决这　些问题，新的顺铂类似物，第二代和第三代铂类药物在　过去３０年多年被开发出来　Ｊ。　此外，Ｏｋｕｄａ等　用顺铂联合长春瑞滨治疗晚期非　小细胞肺癌伴有间质性肺疾病（ＩＬＤ）急性发作的患者，　共１９例，结果显示应答率为４２．１％，无进展生存时间　为４．４个月，中位生存时问为７．４个月，１年生存率为　３６．８％。中性粒细胞减少症是最常见的３到４级的毒性，　在６３．２％的患者之间发生；化疗相关的ＩＬＤ急性加重有　３例（１５．８％）发生，导致１个病人死亡（５．３％）。结论是顺　铂和长春瑞滨联合化疗可作为晚期非小细胞肺癌患者有　ＩＬＤ的治疗选择。　２．２　卡铂（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ＣＢＰ）　卡铂是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＭａＲｈｅｙ公司于２０世纪８０年代合作开发，是进　入临床的第２个铂类络合物。卡铂结构上以ＣＢＤＣＡ取　代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。　卡铂毒副作用小，疗效与Ｊｒ￣￣ｆｌ相似。卡铂的化学稳定性好，　与顺铂相比，肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性　毒性为骨髓抑制，毒性作用呈剂量依赖性，作用机制相同，　因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗肿瘤　药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用。卡　铂除可作为非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）、　卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤５种肿瘤的首选　治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、　生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网　５４　膜细胞癌８种肿瘤的次选治疗药物　，临床推荐剂量为　３００～４００ｍｇ／ｍ　。　Ｔｓｕｂａｍｏｔｏ等　在一项多中心Ⅱ期临床试验进行卡　铂联合伊立替康治疗卵巢上皮癌患者的化疗，采用静脉　注射伊立替康和卡铂的方法，在２００５至２００９年之间，　跟踪统计了４０例卵巢癌患者，平均年龄５９岁，结果显　示总体反应率为４３％，其中患者在最近１次治疗后无铂　类治疗间隔期小于６个月，反应率为２１％，中位无进展　生存期为３．７个月，而患者在最近１次治疗后无铂类治　疗间隔期大于等于６个月的，反应率为５２％，中位无进　展生存期为９．１个月，３至４级的毒性包括中性粒细胞减　少６５％，血小板减少４８％，发热性中性粒细胞减少５％，　恶心５％，腹泻５％和疲劳５％。　２．３奥沙利铂（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，Ｌ—ＯＨＰ）　奥沙利铂是草酸．（反式．１．１，２一环己烷二胺）合铂的　全称，是由瑞士Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ公司研制开发，法国Ｓａｎｏｆｉ　公司生产销售。它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，　是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤　活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。　它最初于１９９６年在法国上市，用于治疗结（直）肠癌等　肿瘤。国家食品药品监督管理局于２０００年批准了该国产　药在国内上市。由于奥沙利铂突出的疗效，美国ＦＤＡ于　２００２年也正式批准了其在美国的临床应用。与顺铂、卡　铂相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、　抗肿瘤活性谱广等优点　］。　２．４奈达铂（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ，ＣＤＧＰ）　奈达铂由日本盐野义制药公司研制开发，研发代号　２５４～Ｓ，于１９９５年６月首次在日本上市，我国对该药　物的研究较早，２００３年由南京东捷药业（后被先声并购　后并人先声东元制药）最先实现国产化，商品名捷佰舒，　全称是顺式一乙醇酸一二氨合铂（Ⅱ），缩写ＣＤＧＰ。　在日本，奈达铂获准的适应证有头颈部癌、小细胞　肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢　癌、子宫颈癌等。最大耐受量８０　ｍｇ／ｍ　。有临床研究显　示奈达铂联合其他化疗药物治疗复发或顺铂耐药的生殖　细胞肿瘤、头颈部鳞癌等有显著疗效。一项研究将奈达　铂与多西紫杉醇联合化疗作为复发或耐药的食管癌二线　治疗，结果显示此方案安全性与有效性较好，不良反应低。　奈达铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。　由于其肾、消化道系统毒性均明显低于顺铂，不需要水　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　・药物研发・　化利尿，故对于老年人及合并肾功能不全的肿瘤患者可　性血小板减少。它的最大耐受剂量为６０　ｍｇ／ｍ　，每３￣４　被认为是一种安全、有效的药物［９】。　Ⅲ期试验证实顺铂／长春碱和奈达铂／长春碱治疗　ＮＳＣＬＣ的疗效相似。有人用小剂量奈达铂／５．Ｆｕ联合　周１次。也可见剂量依赖性的恶心、呕吐、厌食、嗜睡　等不良反应发生。临床上主要用于治疗慢性粒细胞性白　血病、不能手术的转移性乳腺癌、转移性小细胞肺癌　。　放疗治疗食管癌，部分应答率为８０％，完全应答率为５０　％。另有实验证明，紫杉醇＋奈达铂方案对人卵巢癌的　２－７米铂（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ）　米铂注射液（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ　ｈｙｄｒａｔｅ）是大日本住友制药　株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于２００９年１０　月１６日获得Ｅｔ本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。　本品专用混悬液已于同年８月２０日获得批准。２０１０年１　月２０日，米铂注射液及其专用混悬液同时上市销售，商　品名为ｍｉｒｉｐｌａ。本品是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙　酯、肝动脉内给药的抗癌药物，其与碘化罂粟子油脂肪　酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，　混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，　￣￣ｔ－－价化合物与ＤＮＡ结合，通过阻止ＤＮＡ合成抑制癌　疗效比紫杉醇＋卡铂或顺铂方案更好。　２．５庚铂（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ，ｓｕｎｐｌａ）　庚铂（ＳＫＩ．２０５３Ｒ）又名依铂（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）或舒铂　（ｓｕｎｐｌａ，ｓｕｎｐｌａｔｉｎｕｍ），由韩国Ｓｕｎｋｙｏｎｇ工业研究中心　开发，于１９９９年在韩国上市，化学名为顺丙二酸双氨　甲基异丙基二氧戊环合铂（Ⅱ）（ｃｉｓ－ｍａｌｏｎａｔｏ［（４Ｒ，５Ｒ）．　４，５一ｂｉｓ（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙ１）・２－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ一１，３一ｄｉｏｘｏｌａｎｅ］　ｐｌａｔｉｎｕｍ（Ⅱ）），其水溶性好，稳定性高，与ＤＮＡ交联　后阻止ＤＮＡ复制和转录，抑制细胞有丝分裂，为非周　期特异性抗肿瘤药。　细胞增殖，提高了抗癌效果。Ⅱ期Ａ阶段临床试验结果　表明：本品给药后血中总铂浓度（ｎｇ）等级极低，属微　临床试验表明，其对胃癌有一定的疗效，与氟尿嘧　啶联用治疗胃、肠道癌和子宫癌、小细胞癌的疗效与顺　量且维持时间长，给药后约１年ｃｍ　大约降至１７％。未　见等级４的严重不良反应，所见不良反应几乎都在给药　后４～６周消失，可控且在耐受范围。本品对肝细胞癌　的疗效（ＴＥ）良好，ＣＲ率达６０％［ｍ】。Ａｒａｍａｋｉ等［１　将米铂与表柔比星注射液对照治疗经导管肝动脉化疗栓　塞术（ＴＡＣＥ）局部控制的肝癌患者，４２例采用表柔比　铂相似，不良反应小于卡铂。临床常见不良反应有恶心、　呕吐等胃、肠道反应，少数有腹泻、头痛、失眠及皮疹　等现象；白细胞降低和血小板减少等血液毒性、骨髓抑　制及肾毒性损害等为剂量限制性毒性，停药后症状可迅　速恢复　】。　２．６　洛铂（１ｏｂａｐｌａｔｉｎ，Ｄ一１　９４６６）　洛铂又名络铂或乐铂，化学名二氨甲基．环丁烷一　乳酸合铂，该药由德国Ａｓｔａ　ＭｅｄｉｃａＡＧ　Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ开发。　星、２７例采用米铂治疗。显示结果，应答率（患者完全　缓解和部分缓解）表柔比星组和米铂组分别为８５．７％和　８１．５％，无进展生存期分别为５．１个月和７．５个月。　其作用机制除影响ＤＮＡ的合成、复制以外，还可以影　响原肿瘤基因ｃ—ｍｙｅ基因的表达。该药的抗肿瘤效果与　３国外在研的铂类抗肿瘤药　３．１　研发进展　顺铂和卡铂的作用相当或者更好。洛铂对多种肿瘤有效，　许多对顺铂和卡铂有应答的患者对洛铂也有应答，无论　是初治或经最初的治疗病情未缓解者。洛铂与顺铂无交　叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺铂的耐药　当顺铂（ＤＤＰ）被发现有抗肿瘤作用后，科学家就不　懈地在以铂为中心的结构上竭尽变化，其根本目的在于　降低毒性、克服耐药性、扩展抗瘤谱。共衍生出下列铂　类化合物及其进入临床的代表药物（表２　ｏ　性。骨髓抑制是其剂量限制性毒性，主要表现为可恢复　表２铂类药物的类别及进入临床的代表药物　类别　顺铂类药物　含环丁二羧酸基团（ＣＢＤＣＡ）　的卡铂类药物　环己二胺（ＤＡＣＨ）类药物　四价铂类化合物　代表药物　顺铂、庚铂、奈达铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂（ＪＭ．１１）、乙二胺丙二酸铂　卡铂、ＤＷＡ２１１４Ｒ（ｍｉｂｏｐｌａｔｉｏｎ）、恩洛铂（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、ＮＫ１２１（ＣＩ一９７３）、折尼铂（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、　ＴＲＫ一７１０　奥沙利铂、Ｌ．ＮＤＤＰ、环硫铂（ＳＨＰ　ＪＭ．２０）、ＤＡＣＣＰ（ＪＭ．８２）　异丙铂（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ、ＣＨＩＰ　ＪＭ一９）、奥马铂（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、沙铂（ＪＭ２１６）　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　５５　・药物研发・　段，极有可能获得批准，其中沙铂和吡铂处在Ⅲ期临　床试验，试验中都表现出了良好的疗效，且口服有效；　自２０世纪６０年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，　铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。　但作为抗肿瘤药物投入临床的仅３０种左右，其中２０多　种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰，表２中多数代　表药物也在淘汰之列。目前有６个药物仍在临床试验阶　ＮＤＤＰ和ＢＢＲ　３４６４处在Ⅱ期（表３）。另外两个药为　ｐｒｏｌｉｎｄａｃ和ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ，如果获批，它们将是最先上市的　多聚体或脂质体铂类化合物［１２］ｏ　表３　国外在临床并有上市前景的铂类抗肿瘤药　通用名（别名）　。　化学结构　ｃｌ＼ｏ，研发代号　开发公司　剂量限制性毒性　研发进展　沙铂（乙酸铂、赛特铂）　／　＼￣ＯＣＯＣＨ３　／Ｊ　ＪＭ２１６　英国Ｊｏｈｓｏｎ　Ｍａｔｔｈｅｙ公司　骨髓抑制及恶心呕吐Ⅲ期临床　吡铂　英国Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｈｅｙ公司／　中性粒细胞减少症、　Ⅲ期临床　Ｐｏｎｉａｒｄ公司　。。、血小板减少症等　ＮＤＤＰ　／　Ｌ．ＮＤＤＰ／美国脂质体公司／Ａｒｏｎｅｘ公司　Ａｒｏｐｌａｔｉｎ　Ⅱ期临床　ｔｒｉｐｌａｔｉｎ　ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ　（４硝酸三核铂）　［　＜　Ｈ３ＮＶ／￣＇ＮＨＨ１　／Ｃ　ｌ４６４　炯　ｖｕｓ　一　骨髓删、　有开发前景的第三代铂类抗肿瘤药　。　３．３　吡铂（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）　醐临床　３．２沙铂（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ，ＪＭ２１６）　沙铂又名乙酸铂或赛特铂，化学名为顺式．二氯一　反式．乙酸（氨环己胺）合铂。由美国施贵宝公司、英国　Ｊｏｈｓｏｎ　Ｍａｔｔｈｅｙ公司和美国癌症研究所共同开发。ＪＭ２１６　的结构已完全不同于顺铂或卡铂，而是混胺二羧酸４价　吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，吡铂是　为对抗谷胱甘肽介导的耐药而设计研发，它的独特构象　使其免受亲核基团尤其是巯基的攻击。体外实验证实它　作用于顺铂、卡铂和奥沙利铂耐药的细胞仍有效。，Ｉｒｍａ　于１９９７年进入临床试验，最大耐受剂量为１５０　ｍｇ／ｍ　，　剂量限制性毒性主要是中性粒细胞减少症、血小板减少　症、恶心和呕吐。一项比较吡铂联合最佳支持治疗（ＢＳＣ）　与ＢＳＣ对比的Ⅲ期临床试验（ＳＰＥＡＲ研究）最近被公　布，选择既往铂类化疗在６个月内进展的ＳＣＬＣ患者，　共４０１例，按照２：１比例随机分组，吡铂组和ＢＳＣ组　的中位生存时间分别为２１周和２０周（Ｐ＝－０．０９　ｏ既往治　疗未缓解或在４５天内复发的患者生存期有改善，两组的　ＰＦＳ和ＴＴＰ均无统计学差异。研究者认为生存未达到统　铂的配合物，合成比顺铂或卡铂复杂得多，包括多步取　代和氧化反应。ＪＭ２１６在１９９２年就进入了临床试验，是　第一个进入临床验证的口服铂类药物。与鬼臼素有协同　抗肿瘤作用。其剂量限制性毒性为骨髓抑制及恶心呕吐。　Ⅱ期单药临床研究可以看出，该药对ＳＣＬＣ和激素抵抗　的前列腺癌（ＨＲＰＣ）有效。Ⅲ期临床试验预计考察沙铂　与泼尼松联合方案治疗ＨＲＰＣ的疗效。原计划入组３８０　例病例，但由于施贵宝公司投资终止，只完成了５０例，　结果显示沙铂和泼尼松联合用药与泼尼松单独组相比，　导致ＰＳＡ反应显著增加（３３％比９％；Ｐ：０．０４６）和中　位数无进展生存期（ＰＦＳ］（５．２个月和２．５个月；Ｐ＝０．０２３　ｏ　沙铂总的中位生存时间为１５个月，泼尼松组约１２个月。　沙铂至今还没有在任何一个国家获批准。目前沙铂联合　多西他赛治疗前列腺癌、联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌、　联合卡培他滨治疗晚期实体瘤等的各期临床试验仍在进　行中，疗效有待进一步验证。该药口服抗肿瘤活性高，　疗效与顺铂相当而且与顺铂不产生交叉耐药，是一种具　计学意义可能和后续治疗不均衡有关，回顾性分析显示　对于既往治疗未缓解或在４５天内复发的患者生存期有显　著改善。研究结果表明其一线和二线治疗晚期非小细胞　肺癌、二线治疗小细胞肺癌均无效。目前吡铂和氟尿嘧啶、　甲酰四氢叶酸联合治疗结肠癌，和多西他赛联合治疗前　列腺癌，治疗进展或复发的非小细胞肺癌的临床试验仍　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２）ｑ上）　・药物研发・　在进行中　。　３．４　ＮＤＤＰ　减少（１６％），贫血（１０％），疲劳（５％）和低血钾（５％ｏ　在３４例可评估的患者中，１１例患者疾病稳定，２３例患者　出现持续的疾病进展。结果显示在治疗小细胞肺癌病单独　使用ＢＢＲ　３４６４，疗效不确切，不支持进入Ⅱ期临床［】　］。　属环己二胺类化合物，全称是顺式．双．新癸酸．　反式一Ｒ，Ｒ．１，２．环己二胺合铂，为亲脂性配合物，由美国　脂质体公司开发，是第一个进入临床实验的亲脂性铂同　３．６奥沙利铂聚合体（ｐｒｏｌｉｎｄａｃ）　奥沙利铂聚合体（ｐｒｏｌｉｎｄａｃ）是一种纳米聚合体，由　奥沙利铂的活性部分结合到ＨＰＭＡ上形成的，提高了对　癌细胞的透过能力和停留能力。该聚合体在生理ｐＨ值　系物。其胶囊脂质体Ｌ—ＮＤＤＰ在小鼠白血病模型上与顺　铂无交叉耐药性。其Ｉ期临床实验为通过腹腔内注射途　径来治疗腹膜转移癌及肉瘤病，显示Ｌ－ＮＤＤＰ腹腔内注　射全身吸收很少且缓慢，腹膜．血浆药物浓度百分比高，　并推导出Ⅱ其临床试验的用药方案为每２８　ｄ　４００　ｍｇ／ｍ　，　已进入Ⅱ期临床研究。由Ａｒｏｎｅｘ公司研究的ＮＤＤＰ的　另一种脂质体Ａｒｏｐｌａｔｉｎ克服了顺铂的耐药性及部分毒　性，也已进入了Ⅱ期临床试验　。　３．５　ｔｒｉｐｌａｔｉｎ　ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ（ＢＢＲ３４６４）　ＢＢＲ　３４６４（４硝酸三核铂）是由罗氏公司和弗吉尼　亚联邦大学联合开发的一种铂复合物类抗癌药。意大利　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ公司，现改名为Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ公　司已经从罗氏公司获得该产品的授权，并已在欧洲完成　Ｉ期临床试验，适应证为实体瘤。Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ公司在　意大利和英国已经开始治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试　验。２００１年１月在美国开始了一项治疗小细胞肺癌的　Ⅱ期临床试验。此外，在欧洲还在进行治疗卵巢癌和胃　癌的Ⅱ期临床试验。针对胰腺癌的Ⅱ期临床试验也已经　在美国开始病人募集工作。多核铂类化合物在结构上和　顺铂有差异，其作用机制和顺铂也有不同，这样的化合　物有可能克服顺铂或卡铂的耐药性。双核铂类化合物包　含两个活性铂中心，两者由二元胺长链相连，它可以和　ＤＮＡ形成特殊形式的加成物，如“长距”、链内或链间　交联，这是传统的单核铂类化合物所见不到的。三核铂　类化合物是在双核复合物的ａｌｋａｎｅｄｉａｍｉｎｅ骨架上引入了　第三个铂中心，其目的是提高复合物和ＤＮＡ的结合能　力。ＢＢＲ　３４６４就是一种三核铂类化合物，是两个单功　能［仃ａｎｓ—ＰｔＣＩ（ＮＨ　）：］铂单元经由一个铂四胺单元［ｔｒａｎｓ—　Ｐｔ（ＮＨ　）　（ＮＨ　（ＣＨ　）６ＮＨ　）　］　连接形成。三核铂类化合物　显示了比顺铂更强的抗肿瘤活性，特别是对那些经常会　对其它抗癌药产生耐药性的肿瘤类型，如肺癌和非小细　胞肺癌［１６］０　在Ｉ期临床试验，剂量限制性毒性为骨髓抑制、腹泻。　３７例小细胞肺癌患者纳入到一项多中心研究。血液学毒　性包括嗜中性白血球减少症（６２％），发热性中性粒细胞　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　环境下稳定，但含氧量低的肿瘤细胞胞外环境中ｐＨ值　较低，导致活性部分持续减少。动物实验证实了较奥沙　利铂而言，ｐｒｏｌｉｎｄａｃ的生长抑制能力更强，对普通细胞　的毒性较低，血药浓度更高更持久，肿瘤内有更多的药　物活性部分。　Ｎｏｗｏｔｎｉｋ等［】踟的Ｉ／Ⅱ期临床试验评价了ｐｒｏｌｉｎｄａｃ　单药治疗既往接受过至少２次铂类治疗的晚期卵巢癌患　者的效果。由于每周方案会使药物半衰期延长，所以该　试验改为每２～３周连续静脉点滴２　ｈ方案。结果显示　治疗耐受性很好，有临床意义的疾病稳定发生率为４２％。　该试验结果优于或至少不亚于奥沙利铂的试验结果。所　有患者均发生不良反应，但都为ｌ～２级的轻微不良反应。　它和氟尿嘧啶、吉西他滨、多西他赛、ＳＮ．３８的联合化　疗都显示出了协同作用。目前ｐｒｏｌｉｎｄａｃ还在进行Ⅱ期临　床试验。　３＿７顺铂脂质体（１ｉｐｏｐｌａｔｉｎ）　为了减少顺铂的系统不良反应，在增加剂量的同时　提高疗效，研究者们制造出脂质体包裹的顺铂，命名为　ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ。这种纳米脂质体比顺铂更容易穿过细胞膜，　同时不易被免疫原识别。由于体液中循环时间长和分子　更小，因此有更多的机会进入肿瘤细胞。　Ｋｏｓｍａｓ等【】卅在不含鳞癌的非小细胞肺癌Ⅲ期临床试　验中同样验证了ｌ￣ｏｇｅｍ方案疗效略优于ｃｉｓｇｅｍ方案，同　时发现ｌ￣ｏｇｅｍ方案的不良反应包括肾毒性、神经毒性和　虚弱均少于ｃｉｓｇｅｍ方案。Ｋｏｕｋｏｕｒａｋｉｓ等　将ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ、　氟尿嘧啶和放疗联合治疗１２例局部晚期胃癌患者，几乎　无肾毒性和中性粒细胞减少，接受５周期化疗后８０％患　者的肿瘤消失，该结果支持进一步的相关研究。　４国外铂类抗肿瘤药的市场情况　多个铂类药物的全球销售数据见表４，总额达到３０　亿美元左右，因顺铂、卡铂、尤其是奥沙利铂销售额的　５７　・药物研发・　４．１　上市情况　目前国内批准的铂类药物国产药物见表５。　下降，铂类药物２０１２年销售额同比下降１３％左右。　表４多个已上市铂类药物全球销售额（亿美元）　’　４．２市场情况　从ＩＭＳ数据可得知，２０１２年抗肿瘤剂市场销售为　２３８．１７亿元，同比增长２２．９１％；其中铂类药物市场销售　约为１５亿元，同比增长１０％左右，与烷化剂的４４％、　抗代谢物的３３％和单抗类抗肿瘤剂的３２％相比，还是　２）：数据来源于Ｎｅｗｐｏ￣数据库。　有较大的差距。　表５批准国产的铂类药物情况　通用名　主要生产厂商　剂型　顺铂　卡铂　齐鲁制药、江苏豪森药业、山东罗欣药业、锦州九泰药业、德州德药制药、云南个旧生物　药业等　齐鲁制药、扬子江药业、辰欣药业、浙江海正药业、云南个旧生物药业、扬州制药、山东　睿鹰先锋制药　原料药、注射液、粉针　原料药、注射液、粉针　奥沙利铂江苏恒瑞医药、齐鲁制药、浙江海正药业、扬子江药业、山东罗欣药业、南京先声东元制药、　原料药、注射液、粉针　杭州中美华东制药、江苏奥赛康药业、辰欣药业等　奈达铂　齐鲁制药、江苏奥赛康药业、南京先声东元制药、大连金泉宝山生物工程制药　洛铂　海南长安国际制药　３）：数据来源于国家食品药品监督管理局网站数据查询数据库　原料药、粉针　原料药、粉针　部分国内已上市抗肿瘤剂在国内样本医院的销售数　据见表６。　表６国内已上市抗肿瘤剂样本医院销售额（亿元）　细胞核中ＤＮＡ周围高浓度的ＤＮＡ解旋酶将双环铂的氢　键打开，释放的卡铂与ＤＮＡ形成加和物，导致肿瘤细　胞凋亡。这种取得靶向的方式也可以理解为分子开关。　所以双环铂系的结构是在卡铂的基础上，以强氢键将环　丁二羧酸基团（ＣＢＤＣＡ）和另一个环丁二羧酸结合，作　为一个新的铂络合物申报。目的是增加水溶性、提高稳　定性、降低毒性、提高抗肿瘤活性。临床前研究结果表　明其具有抗瘤活性。该药物申请单位北京市兴大科学系　统公司于２００３年３月获得ＳＦＤＡ核发的临床试验批件　并开展临床试验，２０１２年５月获得国家食品药品监督管　４）：数据来源于中国医药工业信息中心的药物综合数据库　ＰＤＢ　理局的１．１类新药证书国药证字Ｈ２０１２００２０。抗肿瘤新　药双环铂与传统抗肿瘤药物顺铂、卡铂、奥沙利铂相比，　４．３开发注册情况　国内开发铂类药物最有亮点的是双环铂　具有不可比拟的性能优点：①毒性低，比世界王牌抗癌　药顺铂小２２倍，且几乎不产生化疗反应［２１１０②抗癌活　性高，乳腺癌的抗癌数据显示大于卡铂３倍以上。③水　溶性好、水中稳定性好，事实证明，双环铂可制成水剂　长期保存。④剂量低，显效率达６０％～９０％。对癌症晚　期的治愈率达３０％。　２００５年１２月，北京三思维尔高科技开发有限公司　申报１．１类西茜铂的临床批文，２０１０年５月国家食品药　（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ，ＤＣＰ），双环铂是由我国自主研发的国家　化药１类抗癌新药的超分子化合物。双环铂最初由北京　大学研发，其研制是基于分子生物学的观点，利用癌细　胞中ＤＮＡ的解旋酶的浓度和活性异常的特点研发成功　的铂类抗癌新药。在肿瘤细胞复制过程中，聚集在肿瘤　５８　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　药物研发　品监督管理局给予不批准，后北京三思维尔申请复审，　（ＫＣＯＧ０３３０）［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１３，３３（３）：１０７３—１０７９．　国家食品药品监督管理局做出维持原不批准的审评结论。　［９］　叶瑞萍，杨扬，陈振东．铂类抗肿瘤药物研究进展［Ｊ】．国　此外，还有４家企业申报了３．１类新药米铂的临床批文，　际肿瘤学杂志，２００８，３５（９）：６７４．６７７．　目前正在审评中。　［１０］中国新特药网．新药推荐：Ｍｉｒｉｐｌａ（Ｍｉ邱ｌａｔｉｎ　Ｈｙｄｒａｔｅ，米　铂注射液）［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１２—０３—２０）［２０１３—０８—１３］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．　５展望　ｏｎｅｙａｏ．ｎｅｔ／ａｒｔｉｃｌｅ／２０１２／０３２０／２９０４５．ｈｔｍ１．　［１　１】Ａｒａｍａｋｉ　Ｔ，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ　Ｍ，Ｂｅｋｋｕ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　新型铂类化合物的出现进一步扩大了重金属化合物　ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ　ｈｙｄｒａｔｅ　ａｓ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　治疗的临床适应证，且有低毒高效的趋势，对于提高患　ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　者的生活质量，延长生存期有重要的意义。随着技术的　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ　Ｒｅｓ，２０１３，４３（５）：４７５—４８０．　进步，研究者可从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、　［１２］林晓雯，张艳华．铂类抗肿瘤药的进展与临床评价［Ｊ】．中　外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的新型铂类　国医院用药评价与分析，２０１１，１１（１）：４－７．　药物，同时研究出新的给药方式，如缓释技术、靶向给　［１３］Ｄｏｓｈｉ　Ｇ，Ｓｏｎｐａｖｄｅ　Ｇ，Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ　ＣＮ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　药系统及开发有效的新联合用药方案等，以满足临床治　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１２，８（１）：１０３－１　１　１．　疗的需要。进一步研究现有铂类药物的联合用药方案，　［１４］汉宁医药网．研发纵览：铂类抗癌药研发的现在与未　以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效则是医务　来［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１０—０７－０２）［２０１３—０６—１５】．ｈｔｔｐ：／／　．ｃｎｈｎｅｙ．　工作者大有可为的课题。　ｃｏｍ／ｈｎｅｙｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｄｅｔａｉｌｓ１　５８４５０．ｈｔｍ１．　＿参考文献　［１５］Ｗａｎｇ　ＸＹ，Ｇｕｏ　ＺＪ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ａｎｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆｐｌａｔｉｎｕｍ—ｂａｓｅｄ　［１】　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　Ｂ，Ｃａｍｐ　Ｇｒｉｍｌｅｙ　ＥＢ，ｅｔ　ａＬ　Ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ｒｅｖ，２０１３，４２（１）：２０２・２２４．　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｒ　ｃｅｌｌ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ｂｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｉｏｎｉｃ　［１６］华源医药网．新药评价：三核铂抗癌药物：ＢＢＲ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｏｆ　ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＶ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９６７，　３４６４［ＥＢ／ＯＬ］．（２００４—０９—２３）［２０１３・０６－１５］．ｈｔｔｐ：ｌｌｗｗｗ．ｈｙｅｙ．　２４２（６）：１３４７－１３５２．　ｃｏｍ／ｙａｎｆａ／ｒｄｄｅｅｐ／ｎｅｗｄｒｕｇｅｖａｌｕａｔｉｏｎ／２００４０９／４７７７７．ｈｔｍ１．　［２］　杨一昆，普绍平，高文桂．顺铂的应用及铂族金属抗癌药　［１　７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔ　Ｃ．Ｐｌａｔｉｎｕｍ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ．Ｆｒｏｍ　ｓｅｒｅｎｄｉｐｉｔｙ　ｔｏ　物的研究进展［Ｊ］．中国新药杂志，１　９９９，８（１２）：７９７－８００．　ｒａｔｉｏｎａｌ　ｄｅｓｉｇｎ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｐｈａｒｍ　Ｆｒ，２０１　１，６９（６）：２８６—２９５．　［３］　翁琳，陈凌亚．铂类金属抗肿瘤药物的应用与研究进展［Ｊ］．　［１　８］Ｎｏｗｏｔｎｉｋ　ＤＰ，Ｃｖｉｔｋｏｖｉｃ　Ｅ．ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（ＡＰ５３４６）：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　中国药学杂志，２００５，４０（１６）：１２０５—１２０８．　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎ　ＨＰＭＡ　ＤＡＣＨ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｐｏｌｙｍｅｒ　［４］　祝兴勇，张文萍，尤启冬，等．铂（１Ｉ）类抗肿瘤药物［Ｊ］．　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ［Ｊ］．Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｖ，２００９，６１（１３）：１２１４－１２１９．　化学进展，２００８，２０（９）：１３２４．１３３４．　［１９］Ｋｏｓｍａｓ　Ｃ，Ａｎｇｅｌ　Ｊ，Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ１　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　【５】　Ａｌｌ　Ｉ，Ｗａｎｉ　Ｓａｌｅｅｍ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ａ　ｈｏｐｅ　ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ　ｐｌｕｓ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｐｌｕｓ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ｆｏｒ　ｆｕｔＵｒｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｍｅｄ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ＮＳＣＬＣ；ｉｎｔｅｒｉｍ　ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｕｐｐｌ，　Ｃｈｅｍ，２０１３，１３（２）：２９６—３０６．　２００９，７（２）：５３１．　［６］　Ｏｋｕｄａ　Ｋ，Ｈｉｒｏｓｅ　Ｔ’Ｏｋｉ　ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　［２０】Ｋｏｕｋｏｕｒａｋｉｓ　Ｍ，Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉ　Ａ，Ｐｉｔｉａｋｏｕｄｉｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ　ａｎｄ　Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｌｉｐｏｓｏｍａｌ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ），５－ｌｆｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｗｉｔｈ　ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ　ｌｎｕｇ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１２，３２（１２）：　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｐｈａｓｅ　Ｉ／ＩＩ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎｃｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｓ，　５４７５．５４８０．　２０１０，７８（１）：１５０－１５５．　［７］　陈竹红．铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价［Ｊ］＿中国　［２１】双环铂学术交流网．国家１．１类抗肿瘤新药双环铂注　药业，２００９，１　８（５）：６２—６４．　射液［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１３—０７—０１）［２０１３—１０—１　１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．　［８］Ｔｓｕｂａｍｏｔｏ　Ｈ，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ　Ｒ，Ｉｔｏ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｓｈｕａｎｇｈｕａｎｂｏ．ｎｅｔ．　ｃａｒｂｏｐｌａｆｉｎ　ａｎｄ　ｗｅｅｋｌｙ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　（收稿日期：２０１３－１ｌ－０５）　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｏｖａｒｉａｌｌ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　Ｋａｎｓａｉ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ　ｇｒｏｕｐ　ｓｔｕｄｙ　上海医药２０１３年第３４卷第２３期（１２月上）　５９