Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research February 5, 2008 Vol.12, No.6
综 述
壳聚糖季铵盐的最新研究进展*★
钟 婧，洪 艳，陈 勇
Latest development of quaternary chitosan research
Zhong Jing, Hong Yan, Chen Yong
Abstract
BACKGROUND: Chitosan has been utilized in any field as a kind of wonderful biomaterial, although it still has some defects. Quaternary chitosan, which is the new derivate of chitosan, has more positive charge and better water-solubility, representing a new performance of quaternary chitosan in biomedicine.
OBJECTIVE: To systematically review the latest research development in the application of quaternary chitosan in biomedicine and light industry fields.
RETRIEVAL STRATEGY: A computer-based online search of PUBMED database and EBSCO database was undertaken to identify the articles about the latest application research of quaternary chitosan, with the key words of \"quaternary AND chitosan\and language was limited to English; Weipu database was also retrieved for the related articles with the key words of \"chitosan, quaternary\" in Chinese. Meanwhile, the relevant books were manually searched. A total of 149 literatures were retrieved, including 39 foreign literatures from PUBMED database, 55 foreign literatures from EBSCO database, and 55 internal literatures from Weipu database. Inclusive criteria: ①Focused and related articles were selected.②Literatures about the same field published in the near future or on the authoritative journals were included. Exclusive criteria: repetitive articles and Meta analysis articles. At last 27 literatures were collected.
LITERATURE EVALUATION: Twenty-seven clinical and experimental articles were selected.
DATA SYNTHESIS: Chitosan, which is a kind of fine biomaterial, has been used widely. But lots of its applications are limited due to its poor solubility in water. Quaternary chitosan, which is a new derivate of chitosan, can resolve in physiological condition. That is to say, it has the ability to overcome chitosan's disadvantage. Moreover, it is superior to chitosan in biocompatibility, antibiosis, moisture-absorption and moisture-retention ability.
CONCLUSION: Quaternary chitosan has been widely investigated to be a new hot spot, indicating widely application, and relevant researches need further study.
Zhong J, Hong Y, Chen Y.Latest development of quaternary chitosan research.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(6):1115-1118(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-6/6k-1115(ps).pdf]
Bioengineering
Institute, Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013,Zhejiang Province, China
Zhong Jing★, Studying for master's degree, Bioengineer-ing Institute, Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, Zhejiang Province, China zhongjing103@ yahoo.com.cn
Supported by: Key Program of Zhejiang Provincial Science and Technology Bureau,
No.2005F11010*
Received: 2007-12-12Accepted: 2008-01-21
摘要
学术背景：壳聚糖作为一种性能卓越的生物材料已广泛应用在各个领域，但其在某些方面还存在一定的缺陷和不足。对壳聚糖进行改性可以得到新的衍生物壳聚糖季铵盐，增强了正电性和在水中的溶解性，体现壳聚糖季铵盐在生物医学方面的新性能。
目的：综述壳聚糖季铵盐在生物医学和轻工业等领域的最新研究进展。
检索策略：查找有关壳聚糖季铵盐应用研究方面的文献，应用计算机检索PUBMED数据库和EBSCO数据库，检索词“quaternary AND chitosan”，年限不限，限定语言为英语；计算机检索维普资讯中文科技期刊数据库，检索词为“壳聚糖，季铵盐”，年限为1989/2007，限定语言为中文。同时手工检索有关书籍。在PUBMED上共收集到39篇相关的英文文献，在EBSCO数据库中搜索到55篇相关的英文文献，在维普资讯上共搜索到55篇相关的中文文献，对文献进行筛选，并确定纳入标准：①选取针对性强，相关度高的文献。②对同一领域的文献选择近期发表或权威杂志的文献；排除重复研究和Meta分析类文章。最后27篇被选用。
文献评价：选用27篇文献，均为临床与实验研究。
资料综合: 壳聚糖作为优良的生物材料，应用已十分广泛，但是它的水不溶性限制了它在很多方面的运用。新的壳聚糖衍生物壳聚糖季铵盐克服了壳聚糖本身的溶解性差的缺点，在生理条件下也能很好地溶解，在生物相容性、抗菌性、吸湿保湿等性能方面均明显优于壳聚糖。 结论：壳聚糖季铵盐的研究已经成为各领域研究的新热点，其应用前景将更加广阔，对相关作用的认识有待于进一步深入。 关键词：壳聚糖季铵盐；应用；药物载体；生物活性；抗菌性；吸湿保湿性；生物材料
钟婧，洪艳，陈勇.壳聚糖季铵盐的最新研究进展[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(6):1115-1118 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-6/6k-1115(ps).pdf]
0 学术背景
甲壳素是自然界中贮量仅次于纤维素的第二大天然高分子材料,壳聚糖则是甲壳素的脱乙酰化产物，也是天然存在的惟一的碱性多
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
糖[1]。壳聚糖作为新兴的生物资源，具有许多独特的优良性能，因而广泛地运用于各个领域。但是,另一方面，由于它紧密的晶体结构而导致的水不溶性限制了它在很多方面的运用，所以近几年的研究集中在壳聚糖的水溶性衍生物上。比如说，壳聚糖之所以能作为口服药物的
浙江省医学科学
院生物工程所，浙江省杭州市310013
钟 婧★，女，1983年生，浙江省湖州市人，汉族，浙江省医学科学院在读硕士，主要从事壳聚糖方面的研究。 zhongjing103@ yahoo.com.cn
浙江省科技厅重大资助项目（2005F11010）*
中图分类号:R318.08文献标识码:A
文章编号: 1673-8225(2008)06-01115-04
收稿日期：2007-12-12修回日期：2008-01-21(07-50-12-6910/Y·Y)
1 115
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钟婧，等.壳聚糖季铵盐的最新研究进展 吸收增强剂是因为它能打开细胞之间的紧密连接[2]，而这是需要氨基质子化的壳聚糖才能办到的。可是壳聚糖一旦进入了pH大于6.5的环境中，这种作用就会消失，这是因为在接近中性的条件下，质子化的氨基位点会减少，由此整条链上的正电荷数量也会相应地减少，水溶性也随之下降。然而如果在壳聚糖分子上引入季铵盐侧链，就可以增加正电荷的数量，从而大大改善它的水溶性。壳聚糖季铵盐是壳聚糖的衍生物，是将壳聚糖的氨基通过引入基团转换成季铵盐[3]或者把一个低分子季铵盐接到氨基上[4]而得到的。壳聚糖季铵盐是聚阳离子化合物，具有良好的水溶性、絮凝性、生物相溶性、吸湿保湿性和抗菌性等特点，因此其应用范围相当广泛。本文就壳聚糖季铵盐在生物医学和轻工业等领域的最新研究情况做一综述。 1 目的
阐述了壳聚糖季铵盐在生物医学和轻工业领域的最新研究进展，可以指导人们进一步开展关于此衍生物的应用研究。
2 材料和方法
2.1 资料检索 应用计算机检索PubMed数据库(网址http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)和EBSCO数据库（网址http://web.ebscohost.com/ehost）有关壳聚糖季铵盐应用研究方面的文献，检索词“quaternary AND chitosan”，年限不限，限定语言为英语；计算机检索维普咨讯中文科技期刊数据库（网址http://202.107.204.73/index.asp），检索词为“壳聚糖、季铵盐”，年限为1989/2007，限定语言为中文。 2.2 检索方法 文献筛选，纳入标准：①选取针对性强，相关度高的文献。②对同一领域的文献选择近期发表或权威杂志的文献；排除重复研究和Meta分析类文章。初步检索到文献共149篇，其中英文94篇，中文55篇，阅读标题和摘要进行初筛，排除因研究目的与本研究无关者83篇，内容重复性的研究39篇，保留27篇中英文文献进一步分析。查阅全文，进一步判断与纳入标准一致的文章，最后选择27篇文献(中文文献8篇，英文文献19篇)进行综述，还有参考一本书籍，其中7篇研究了壳聚糖季铵盐作为蛋白药物载体的应用[5-11]；4篇研究了壳聚糖季铵盐的生物活性[12-15]；4篇研究了壳聚糖季铵盐的抗菌活性[16-19]；2篇研究了壳聚糖季铵盐在化妆品中的应用[20,21]；2篇研究了壳聚糖季铵盐的抗氧化性能[22,23]；3篇研究了壳聚糖季铵盐的絮凝效果[5,24,25]；2篇研究了壳聚糖季铵盐在轻纺工业上的应用[26,27]；1篇研究了壳聚糖季铵盐作为催化剂的应用[28]。
3 综合评价
壳聚糖季铵盐克服了壳聚糖本身的溶解性差的缺点，在生理条件下也能很好地溶解，并增加了正电性，在各方面应该具有比壳聚糖更好的性能。
3.1 蛋白药物载体 壳聚糖能够打开上皮细胞间的紧密连接，增强上皮细胞的通透性，促进蛋白和肽类物质的摄取。壳聚糖季铵盐因其更出色的黏膜吸附性和渗透性而成为潜在的蛋白质及多肽等水溶性药物的吸收增强剂[5]。
Li等[6]在中性条件下成功地制备了壳聚糖季铵盐/藻酸盐纳米粒作为蛋白的口腔递送载体。壳聚糖季铵盐与壳聚糖相比，它带有更多的正电荷，并且它能在生理条件下显著增加黏膜上皮细胞对蛋白的吸收，从而增强蛋白药物的利用率。Xu等[7]用壳聚糖季铵盐和多聚磷酸钠离子交联形成的纳米粒作为牛血清白蛋白的蛋白载体，蛋白包封率高达90%。研究还发现增加牛血清白蛋白的初始浓度和交联剂多聚磷酸钠的浓度会提高牛血清白蛋白的包封率并减缓突释过程，这些都提示壳聚糖季铵盐纳米粒将成为蛋白的优良载体。Hoven等[8]研究壳聚糖衍生物对带正负电荷的蛋白的结合率，探讨壳聚糖和蛋白之间的静电作用对它们结合度的影响。实验发现壳聚糖季铵盐（带正电荷）异常地对带不同电荷的蛋白的结合率比单纯的壳聚糖都要高，提示对蛋白的结合程度与两者之间的静电作用不相关，推测与壳聚糖的结构有关，可能是因为壳聚糖季铵盐更容易将蛋白包裹在它的修饰侧链下。
Wu等[9]制备了一种新型的温敏凝胶用于药物的鼻腔递送，它是壳聚糖季铵盐、聚乙二醇以及α－β磷酸甘油的混合物。这种新型的凝胶能在低于或接近室温的时候呈流动状，而到了与人体接近的温度时就呈不流动的凝胶状。正是因为这个特性，所以以荧光标记的胰岛素作为药物模型来检测该凝胶作为药物的鼻腔递送载体的可行性。研究发现，它除了具有给药方便的优点之外，还具有安全无毒、增强亲水性药物吸收、药物缓释等优点。同样地，Wu等[10]还发现用壳聚糖季铵盐和磷酸甘油制成的凝胶作为药物载体的时候不仅有温敏性，而且在药物释放时还具有pH依赖性。肖玲等[11]制备了镶嵌壳聚糖季铵盐微纳米粒子的壳聚糖/甘油磷酸钠温敏凝胶。这种纳米粒子的加入能够提高凝胶化速度，增强凝胶强度，减缓凝胶中蛋白的释放，在蛋白类药物的控释领域具有潜在的应用前景。
3.2 生物活性 壳聚糖作为一种新型的生物包裹材料，在疫苗递呈系统中不仅能增强抗原和免疫系统之间的作用，而且还能激活机体的补体系统，活化和聚集各类免疫细胞，增强机体的免疫功能[12]。壳聚糖季铵盐则能进一步体现壳聚糖的优越性。在前的研究中发现微球作为疫苗控释的载体能被人体更有效地吸收[13]，于
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钟婧，等.壳聚糖季铵盐的最新研究进展 www.zglckf.com
是Mi等[14]将壳聚糖衍生物多孔微球作为新城鸡瘟疫苗的载体，并进行琥珀酸酐、苯甲酸、季铵化修饰，然后将疫苗的抗原固定在微球的孔中。实验结果发现季铵化修饰的壳聚糖微球对抗原的结合度最高，且抗原的释放也是最缓慢的，一直可以持续3个月以上，提示对于研发单次免疫的疫苗很有潜力。
壳聚糖季铵盐因带有较多的正电荷，可以与肿瘤细胞表面负电荷结合，因而抑瘤作用较壳聚糖更强。张建国等[15]研究低分子壳聚糖季铵盐对小鼠S180实体瘤和机体免疫功能的影响，结果发现低分子壳聚糖季铵盐可提高机体肠免疫功能，同时能够抑制小鼠实体瘤的生长，最好的抑制率高达42.2%。壳聚糖季铵盐剂量如果再增加，抑瘤率反而下降，可能是因为受到甲基的体积位阻，使其不易进一步与肿瘤细胞结合，从而使抑瘤作用减弱。 3.3 抗菌活性 壳聚糖具有抑制细菌生长的作用，但只限于在酸性条件下，壳聚糖季铵盐对壳聚糖进行了增强正电性的改性，在酸性、中性、碱性条件下都易溶，于是极大地增强了它的抑菌性能。
Qin等[16]用微量热量法检测壳聚糖季铵盐的抗菌活性，结果显示壳聚糖季铵盐具有更好的抑菌效果，且对金黄色葡萄球菌的抑制作用比对大肠杆菌的更显著。另外，研究还表明壳聚糖季铵盐在弱碱性条件下比在酸性条件下对细菌的抑制作用更为强烈。这是因为在基础培养基中，细菌细胞膜上的蛋白质会携带更多的负电荷，而在酸性介质中，壳聚糖季铵盐的C2和C7位上的-NH-之间会相互作用，反而降低了细菌细胞膜上的磷脂和壳聚糖季铵盐的亲和力。Sun等[17]制备的季铵化羧甲基壳聚糖具有比羧甲基壳聚糖和季铵化壳聚糖都更为显著的抑菌效果。本实验中和氢氧化钙联合使用所做的牙髓盖能有效地修补牙本质并可以克服单独使用氢氧化钙的缺点。
聚甲基丙烯酸甲酯是全关节置换术的常用的骨黏固剂，但是抗菌效果一直不够理想。Shi等[18]发现加入壳聚糖季铵盐纳米粒的骨黏固剂对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌效果比单纯的壳聚糖和壳聚糖纳米粒都要好，而且即使是在水性介质中放置3周的情况之下。
也有很多人在探讨其中的抗菌机制，他们认为壳聚糖季铵盐不易进出细胞，所以它主要作用在细菌的细胞膜上。有文献报道，添加了壳聚糖季铵盐培养的菌液中细胞内酶的活性远高于正常培养的，而且经透射电镜观察到前者细胞质明显聚集，有非常明显的质壁分离[19]，说明了壳聚糖季铵盐并没有直接的抑菌作用，而是通过破坏外层细胞膜的完整性而使其丧失屏障作用。 3.4 在化妆品中的运用 国内已经在较高档的化妆品中开始使用壳聚糖，因为这样会使用于化妆品的壳聚糖产品附加值升高，同样也提高了化妆品的质量。
壳聚糖季铵盐在引入强亲水性的羟丙基三甲基氯化铵阳离子基团后，壳聚糖分子中的氢键作用进一步被
削弱，晶体结构受到破坏，分子呈松散状态，利于水分子的接近与其分子中的亲水性基团如羟基和氨基形成氢键。李铭等[20]探讨了壳聚糖季铵盐做为化妆品辅料的可能性，发现此壳聚糖衍生物的保湿性能和吸湿性能相对于壳聚糖来说都大大地提高了，且氨基取代度越大，保湿吸湿性能就越出色。实验结果表明了壳聚糖季铵盐的吸湿性能与透明质酸相当，保湿性能优于透明质酸，有望取代价格昂贵的透明质酸而成为化妆品中的保湿剂。
池伟林等[21]研究了壳聚糖季铵盐与常用的表面活性剂的配伍情况。由于壳聚糖季铵盐在溶液中带相对较多的正电荷，与阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂及两性表面活性剂作用较弱，不产生沉淀，而遇到阴离子表面活性剂就会形成不溶物，提示壳聚糖季铵盐不宜用在含阴离子表面活性剂的化妆品中。
3.5 抗氧化性能 为了继续扩大壳聚糖季铵盐的使用范围，为其应用提供更有利的依据，学者开始研究壳聚糖季铵盐的抗氧化性能。
沈巍等[22]检测了3种不同氨基取代度的壳聚糖季铵盐产品的抗氧化性能。研究发现氨基取代度为33.9%时，壳聚糖季铵盐对·OH的最大清除率为40.2%，对O2-·的最大抑制率为65.6%，而且还发现季铵盐产品对两种自由基的清除率都随着取代度的增大而减小,相信这一规律也适合于其他相似类型的壳聚糖衍生物，为进一步扩大壳聚糖的应用范围提供了基础。
Xing等[23]研究了壳聚糖季铵盐的分子质量和抗氧化性之间的关系。研究发现，低分子质量的季铵化壳聚糖比高分子量的季铵化壳聚糖具有更高的清除·OH 和O2-·的能力以及还原力，并伴随着一定的浓度依赖性。
壳聚糖及衍生物的抗氧化性的原理是：壳聚糖季铵盐中存在大量羟基，而羟自由基可与羟基和氨基中的活泼氢原子形成相当稳定的大分子自由基。随着季铵盐取代度增大，原本壳聚糖中的氨基基团越少，对O2-·和·OH清除率也越小，这可能是清除率随取代度增大而减小的原因[22]。
3.6 絮凝效果 水处理是解决环境污染中的重大问题，天然高分子絮凝剂则是一类颇受重视的新的水处理剂。壳聚糖改性后的壳聚糖季铵盐，其正电性和阳离子强度得到了很大的提高，pH适用范围增大，是一类优于壳聚糖的高分子絮凝剂。
Spinelli等[4]研究经戊二醛交联的壳聚糖季铵盐对铬（Ⅳ）离子的吸附作用，发现它对铬（Ⅳ）离子的吸附能力依赖于pH值，在pH为9.0时的吸附能力为30.2 mg/g，在pH为4.5时的吸附能力提升为68.3 mg/g。肖玲等[24]发现将壳聚糖季铵化后pH适用范围增宽，和戊二醛交联、再与聚合铝复合后絮凝效果显著提高，在氨基取代度达到85%、壳聚糖季铵盐占复合絮凝剂20%时
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