头孢地嗪的抗菌活性及其药动学与临床应用
於东晖 林志彬
(北京100083北京医科大学基础医学院药理学系)
摘要 目的:介绍头孢地嗪的抗菌活性、对免疫系统的影响,及其药动学特性和临床应用,为医药工作者提供新资料。方法:根据离体抗菌,整体动物实验及临床药动学、对不同感染病人的疗效观察研究的文献资料进行综述介绍。结果:头孢地嗪具有其它第三代头孢菌素的广谱抗菌特性,对宿主防御系统有一定影响并能使免疫功能低下的群体得到不同程度的恢复,具有半衰期长,组织浓度高,机体耐受性好等特点,对治疗上下呼吸道感染、中耳炎、尿道感染,以及生殖器官感染疗效较好。结论:头孢地嗪是具有免疫调节特性的广谱第三代头孢抗生素,可广泛用于临床。
关键词 头孢地嗪;抗菌活性;药动学;临床应用 头孢地嗪(cefodizime,Cef)是一个新型第三代头孢广谱抗生素[1],与头孢三嗪、头孢氨噻肟等头孢菌素相似,在7位上具有一个含氨基噻唑结构的侧链,这一结构使其不仅保持了对G菌的抗菌活性,而且对G菌也有效,并对β2内酰胺酶稳定。在Cef的3′位置上的巯基噻唑结构,使其不易被酶降解,同时在动物和人体中半衰期明显延长[2]。由于Cef在广谱抗菌的同时,还具备独特的生物反应调节剂的特点,因此具有广泛的临床应用前景。
1 抗菌活性1.1 体外抗菌活性
G+菌:Cef对甲氧西林敏感的金葡萄球菌(MSSA)、A组/B组链球菌和肺炎球菌都有显著的抗菌
+
-
孢噻啶(MIC9025mg・L-1)或氨基青霉素(12.5mg・
L-1～25mg・L-1)。Cef对产β2内酰胺酶和不产酶的
淋球菌活性相同,这与其它第二代和第三代头孢菌素及氨曲南作用相似。
嗜血杆菌属:Cef对氨苄青霉素敏感和耐药的流感嗜血杆菌活性都非常强,对产β2内酰胺酶的杜克雷嗜血杆菌也有很强活性(MIC900.016mg・L-1)。
克雷白菌家族:肠杆菌属、克雷白杆菌属和沙雷菌属构成克雷白菌家族。与其它头孢菌素相似,Cef对包括阴沟肠杆菌在内的肠杆菌属的抑菌作用较差(MIC90
19.25mg・L-1)。Cef可抑制肺炎克雷白球菌(MIC90为0.25mg・L-1～0.78mg・L-1),但疗效不及头孢氨噻肟
和拉他头孢。用包括耐药的肺炎克雷白球菌在内的临床分离菌株研究表明,CefMIC90为1.6mg・L-1,进一步证实肺炎克雷白球菌对Cef是敏感的。用50株克雷白菌进行的比较实验表明,Cef的抗菌活性(MIC90为
2.0mg・L-1)略低于环丙氟哌酸(MIC90为0.5mg・L-1),而明显高于羟氨苄青霉素(MIC90为>128mg・L-1)[3]。Cef对杜克雷嗜血杆菌的敏感性存在差异,MIC90介于4至100mg・L-1[6]
活性,与其它第三代头孢菌素相似。Cef对其它G+菌包括对甲氧西林耐药的金葡萄球菌(MRSA)、表葡萄球菌、粪肠球菌、单核细胞增多性李司忒菌抗菌活性较差[1～3]。低浓度的Cef可以抑制无乳链球菌(MIC900.6
mg・L-1)、肺炎链球菌和化脓性链球菌(MIC900.12mg
・L-1)的活性。Cef对苯唑青霉素敏感的和耐药的肺炎链球菌都有效,作用与头孢氨噻肟相当。粪肠球菌对
Cef耐药;单核细胞增多性李司忒菌对CefMIC90大于64mg・L-1,表现为多数耐药。
G-球菌:G-球菌淋球菌(MIC90≤0.133mg・L-1)[4～5]、脑膜炎双球菌(MIC90≤0.008mg・L-1)和
。
其它肠道球菌:一项直接比较枸橼酸菌属对不同头孢菌素敏感性的研究表明,所有参加实验的第三代头孢菌素都有抗菌活性(MIC90Cef2mg・L-1)。
大肠杆菌对Cef敏感(MIC90为0.2mg・L-1)。Cef对宋氏志贺菌活性明显高于头孢哌酮,MIC90分别为
0.25和16mg・L-1。
莫拉菌属(产β2内酰胺酶和不产酶)对Cef非常敏感。
Cef对莫拉菌属的活性与红霉素相当[3],而对混和型淋
球菌(产β2内酰胺酶和不产酶)的抑菌活性明显高于头
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奇异变形杆菌对第三代头孢菌素敏感,Cef的
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・261・
MIC900.02mg・L-1～0.25mg・L-1,多数文献报道,临
显强于头孢氨噻肟,提示Cef可能增强吞噬细胞的活性。用25%MIC的Cef处理金葡萄球菌可以较无药物处理的金葡萄球菌明显增强多型核白细胞的化学发光反应。Cef处理过的肺炎克雷白球菌和大肠杆菌与未处理过的细菌比较,毒力降低。
2.3 对免疫功能低下群体的研究
床分离的普通变形杆菌一般较奇异变形杆菌更耐药,且对抗生素敏感性差异较大,Cef对普通变形杆菌抑制活性较强。也有报道[7]对于包括一些多药耐药的普通变形杆菌,拉他头孢(MIC900.2mg・L-1)活性明显高于
Cef(MIC9012.5mg・L-1)。Cef对无色杆菌、绿脓杆菌、
需氧球杆菌和醋酸钙不动杆菌无效。
1.2 对β2内酰胺酶的稳定性
Cef对β2内酰胺酶的稳定性与头孢氨噻肟相当。Cef对质粒介导的β2内酰胺酶稳定性最好,对流感嗜血
糖尿病患者的中性粒细胞在体外用Cef1mg・L-1
～10mg・L-1处理后,化学趋化指数可以恢复到接近正常;用Cef100mg・L-1处理的糖尿病患者中性粒细胞的化学趋化指数没有改变,但对对照组患者有抑制作用。Cef对糖尿病患者中性粒细胞的氧爆发没有作用,而抑制正常人的中性粒细胞氧爆发[10]。
慢性肾衰血透患者的整体实验表明,在每次透析之后iv2gCef可以刺激吞噬系统,使吞噬指数在酵母聚糖刺激下接近正常。Cef的治疗对白细胞总数、粒细胞和单核细胞计数没有影响。对早期的多发性骨髓瘤患者,连续使用Cef可以显著刺激被抑制的白细胞功能,包括中性粒细胞的吞噬活性和依赖于氧的杀伤活性[11]。对接受抗癌药治疗的癌症患者,连续合用Cef与仅用化疗药的患者比较,对白细胞总数没有显著改变,但可增加CD4+细胞(增加Th细胞),减少CD8+细胞(减少Ts细胞)的相对比例,使CD4/CD8的比值提高[12]。与此相似,对下呼吸道感染患者,连续使用Cef
10d,CD4/CD8的比值较生理盐水对照组明显提
杆菌[3]、杜克雷嗜血杆菌、淋球菌和金葡萄球菌产生的普通β2内酰胺酶稳定。值得注意的是,产自脆弱类杆菌、普通变形杆菌的β2内酰胺酶具有极强的水解头孢菌素的能力,可以使Cef失活。Cef还具有抑制β2内酰胺酶活性的作用。这种抑制活性被假设为Cef与β2内酰胺酶紧密结合,使酶活性降低。Cef对克雷白菌属产生的染色体和质粒介导的β2内酰胺酶抑制作用最差,对肠道球菌产生的染色体介导的β2内酰胺酶抑制作用最强。
1.3 杀菌活性及其作用机制
Cef与其它头孢菌素一样,对大肠杆菌青霉素结合
蛋白(PBPs)PBP1A/B,PBP2和PBP3有很高的亲和力,在大于或等于MIC的浓度下,Cef与PBPs的结合可以破坏细菌细胞壁的合成,形成原生质体,继而在渗透压差下,细菌溶解。通常情况下,起始细菌浓度为104到
105cfu・ml-1时,对于敏感G-菌和G+菌的MBC与MIC相似。杀菌活性在加入药物1h～2h后开始,可
高[13]。Auer等发现[14],类似患者用Cef还可明显刺激直接对抗淋巴母细胞的NK细胞亚群。
患者手术后会有不同程度的免疫功能不全,对20名术后患者每日iv2gCef与头孢三嗪相比,前者可显著提高术后的吞噬功能[15]。Cef可以明显减少术后补体系统的激活,轻度降低淋巴细胞的总数。
3 药动学特性
3.1 生物利用度和血药浓度
以持续至少8h。用体内含药血清进行体外实验,药物对大肠杆菌的杀菌效果从2h后开始,持续至48h;含药血清(药物浓度相当于iv或imlg后的体液浓度)对淋球菌的活性可以持续8h[8]。
2 对免疫系统的影响2.1 对免疫细胞功能的影响
Cef可以提高正常受试者白细胞和单核巨噬细胞
成年健康受试者单次ivCef1g～2g血浆平均峰浓度cmax为215mg・L-1～394mg・L-1,并有剂量依赖关系。成年健康受试者imCef1g后1h～1.5h达到峰浓度60mg・L-1～75mg・L-1[17]。慢性支气管炎急性发作患者,im1g或2gCef,平均cmax值分别为49,
104mg・L-1。同时给予利多卡因对肌注Cef的药动学
的吞噬功能[1],还可以使老年健康受试者多型核白细胞的吞噬功能得到恢复,吞噬作用增强,吞噬指数提高。健康受试者接受ivCef7d可致淋巴细胞对刺激剂的增殖反应明显增强[9]。Cef对体外培养的人Molt24细胞的生长有刺激作用,而且此作用具有剂量依赖性。可能是药物通过与细胞表面结合发挥作用。这种刺激使DNA多聚酶α活性升高。
2.2 亚抑菌药物浓度下的杀菌作用
特性没有改变[16]。imCef的生物利用度约为90%～
100%[17～18],连续6d每12h静脉给予Cef2g,体内药
物无蓄积。
3.2 分布
用肺炎克雷白球菌和其它敏感菌进行离体实验,发现亚抑菌浓度下Cef对小鼠腹腔渗出细胞的作用明
・262・
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蛋白结合:Cef在12.5mg・L-1～100mg・L-1血清浓度范围内蛋白结合率为81%,血清浓度大于100mg・
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L-1时,蛋白结合率明显降低。白蛋白是其主要结合蛋速渗透到腹水中(给药30min后可以检测到),并在6h达到峰浓度,24h后腹水浓度保持在高于1.6mg・L-1。在这些患者中,药物的表观分布容积较正常人也明显增加[23]。
4 临床应用4.1 下呼吸道感染
白,由于白蛋白对Cef有高亲和力,低结合容量,推测临床上当血清浓度高于100mg・L-1时,蛋白结合会有重要改变,从而导致VSS的变化。但这种情况不会多见,因为一般单次给药1g～2g,血清浓度仅一过性超过
100mg・L-1[18]
。
组织分布:给药以后,许多组织和体液中Cef的浓度都超过其对敏感菌的MIC,这些体液和组织包括:腹水、胆汁、脑脊液、子宫内膜组织、输卵管、其它骨盆内器官包括子宫颈等,以及肾髓质、肺实质、前列腺等。一般在肌内注射或静脉注射后2h～3h组织浓度最高,用药后数小时,肾脏、腹水、胆汁、盆腔内生殖器和肺组织浓度仍可超过4mg・L-1[19]。
3.3 消除
Cef主要以原形药从尿中排出,少量从胆汁排出。无对照实验:在日本和西方国家都进行过Cef治疗下呼吸道细菌感染的无对照非盲实验。Maesen等[2]对
191名慢性呼吸道疾病患者imCef1g,bid;每日1次2g或2g,bid连续给药7d～10d观察疗效,流感嗜血杆
菌、卡他性莫拉菌(不产β2内酰胺酶)和肺炎链球菌是分离出的最常见菌,它们均可被Cef根除。产β2内酰胺酶的卡他莫拉菌对Cef的敏感性不如不产酶者。在
301名不同下呼吸道感染(如肺炎、支气管炎、慢性支气
管炎急性发作)患者,iv或imCef1g,bid,可使88%的患者有临床改善。其中致病菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌者,Cef特别有效。细菌学疗效“满意”者占患者的90%[24]。一项临床试验报道了在老年患者(>65岁)连续使用9dCef每日1g～4g单剂或分两剂,疗效与年轻患者相当(分别为88%和91%)。另外一项研究报告了59名64岁～102岁(平均80岁)的老年患者用
Cef每12h1g,平均用药9d,总有效率达88%。
单剂量给予同位素标记的Cef8d后,68%～90%的药物自尿中排出,11%～30%自粪便消除。Cef自尿中消除的比例与给药途径、给药速率和给药剂量无关[18]
。
健康受试者连续6d～7d多剂量给药后24h自尿中回收药物70%～80%,与单剂量给药结果相似。胆道感染患者静脉输液30minCef1g,12h后胆汁排泄药物
10%。游离型Cef的肾清除率为10.3L・h-1,表明药物
的肾脏清除以肾小球滤过为主,也有一定程度的肾小管分泌。这也可以进一步解释,当健康受试者ivCef1
g后0.5hpo1g丙磺舒可使12h尿中Cef原型药的排
在对照实验中[2]Cef与头孢氨噻肟、头孢呋新、头孢三嗪比较用于治疗下呼吸道感染。接受Cef2g・d-1～4g・d-1的患者治愈率在74%～99%,头孢氨噻肟、头孢呋新、头孢三嗪治愈率73%～96%。但这并不能说明Cef临床疗效与其它对照药物有统计学差异。对患有肺炎和慢性支气管炎急性发作的老年患者,每日一次Cef2g,与头孢呋新250mg,tid疗效相当。
Pauwels[25]报道了Cef在治疗累及肺实质的下呼吸
泄减少30%这一现象。
消除半衰期:健康受试者Cef的消除半衰期为2h～4.2h;在慢性支气管炎急性发作患者,单次im1g或
2gCef的消除半衰期为4.8h～5h。其消除半衰期不
受给药途径,剂量大小或多剂量治疗的影响。
3.4 年龄与疾病对药动学参数的影响
道感染,无论临床治愈率还是细菌学根除率,接受Cef1
g～2g,bid与头孢呋新1.5g,tid或者头孢氨噻肟2g,bid疗效相当。
4.2 上呼吸道感染和耳部感染
Cef治疗上呼吸道感染主要以静脉注射或静脉输(kg・注,一般60mg・d)
-1
幼年患者iv或imCef的生物利用度为70%[20],明显低于成年健康受试者;imCef的达峰时间约为1h,消除半衰期为1.4h～2.3h,与成年受试者相似。对老年患者进行的药动学研究表明,肝肾功能正常者,药物总清除率和肾清除率都略低于正常年轻成人,肾功能不全者药物清除率更低,多剂量给药也有类似结果[21]。因此Veyssier等指出,对老年患者Cef的剂量选择不应取决于年龄,而应视肾功能情况决定[22]。
Cef主要以原型药的形式从肾排泄,除如上述肾功
,给药3d～9d。对上呼吸道
感染包括患喉炎、咽炎、扁桃体炎的儿童,临床有效率为86%～100%。Cef对流感嗜血杆菌和肺炎链球菌抗菌活性最好,而对金葡萄球菌、化脓性链球菌有时反应不好[26]。
4.3 脑膜炎
能不全可以影响Cef的肾脏清除外,慢性肾病患者许多药物的蛋白结合降低,会对Cef的药动学行为产生影响。因此,建议对肾功能不全患者使用Cef的剂量加以调整。肝硬化患者单次静脉输液Cef1g,药物可以快
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儿童和成年人化脓性脑膜炎可用Cef治疗。15名
(kg・成人接受静脉输液Cef100mg・d)
-1
,48名儿童接・263・
受200mg(kg・d)
-1
,检出的病原菌包括流感嗜血杆菌、
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肺炎链球菌和脑膜炎双球菌。80%患者痊愈无后遗症,在这个实验中,Cef对儿童比成人疗效更佳。
4.4 泌尿生殖系统感染
4.4.1 尿道感染①非对照实验:Hofstetter
[4]
～2g,bid,共10d～14d治疗皮肤和软组织感染、腹膜炎、胆道感染的有效率为80%,对G+菌和G-菌疗效相似。
4.6 临床耐受性
比较总结
了Cef每日1次iv2g,与iv2gbid,及im0.5gbid,治疗上尿道或复杂型下尿道感染的疗效。一日总药量1,
2和4g时,总细菌学治愈率分别为92%,92%和100%。由此推断对上述患者每日1g可能是较好的剂
到目前为止全世界收集的所有关于Cef临床耐受性资料已愈千例患者,单剂量使用Cef,不良反应包括胃肠道不适,潮红和寒战。患有下呼吸道感染或尿道感染的1.6%患者(42/2644)在多剂量使用Cef时死亡,这些死亡的发生与抗生素治疗无关。
注药时局部疼痛、胃肠道症状和皮肤反应是Cef最多见的不良反应。在138名老年患者中,药物不良反应的发生率是8.0%(除死亡外),胃肠道不良反应最常见,没有与药物相关的死亡[30]。某些头孢菌素影响凝血系统致出血倾向。Cef对患者血小板功能、血液凝固或维生素K的代谢没有影响。因此,尽管还需要进一步的比较研究来充分展示Cef对各种感染的治疗作用,目前的主要资料可以支持
量方案。在另一项研究中,用单剂量肌内注射Cef1g和2g治疗妇女复杂型或非复杂型下尿道感染,临床反应“满意率”分别为72%和88%
[15]
。在非对照试验中,
Cef对各种尿道感染包括复杂型和非复杂型下尿道感
染、急性肾盂肾炎和复杂型上尿道感染患者,临床有效率为85%～96%。Cef对老年感染患者有效率86%～
91%(≥65岁)
[27]
。细菌学根除与临床疗效平行,对大
肠杆菌感染根除率为81%,奇异变形杆菌感染92%。
Cef抗菌失败而无法根除的细菌主要来自大肠杆菌、奇异变形杆菌和绿脓肝菌。对21名细菌学证实尿道感染的幼儿(1岁～11岁)imCef25mg・kg
-1
使用Cef每日1次或2次治疗各种年龄患者的尿道感染和上下呼吸道感染、非绿脓杆菌所致的妇科感染和淋球菌感染。在这些感染中,Cef是目前使用的抗感染药物的较适当的选择。参考文献
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,bid,平均连
续7d,20名患者病原菌消除,临床有效率为20/21。②对照试验:患各种尿道感染的患者每日1次ivCef2g,与头孢呋新1.5g/8h、头孢氨噻肟2g/24h;慢性肝病患者,诺氟沙星400mg,bid。Cef(86%～100%)与对照治疗(90%～100%)的临床治愈率没有显著差异,而且在所有研究中,细菌根除与临床疗效非常平行,同时也提示了抗菌失败主要由于耐药菌的感染。
4.4.2 淋病感染 Cef单次im0.25,0.5和1g对缓
2
解症状和根除淋球菌疗效相同,几乎100%患者痊愈。由此可知,单剂量Cef对淋球菌有很好疗效,与患者的性别,感染的位置或淋球菌产β2内酰胺酶的能力无关。
4.4.3 妇科感染 许多资料阐明每日iv1g～6gCef,
3
4
可以治疗多种妇科感染[28～29]。在这些实验中,患有附件、宫内、盆内、阴道和外阴感染的患者临床治愈率为
88%～100%。细菌根除率为40%～75%(最多见最持
5
久的病原菌为粪肠球菌);有7%～40%患者最初感染的病原菌被继发感染所取代(最多见的取代菌为粪肠球菌、金葡萄球菌和屎肠球菌)。
4.5 手术感染
67
用Cef进行了非对照试验,评价治疗手术感染包括皮肤和软组织感染、菌血症和败血症的疗效。在腹膜炎、腹腔脓肿等多种情况下,ivCef0.5g～2g,bid临床有效率达65%。Cef对52%用其它抗菌药物治疗失败的患者有效,细菌根除率68%,其中85%为G+菌,
77%为G-菌和厌氧菌(包括脆弱类杆菌)。ivCef1g・264・
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(收稿:1997210230)
钙拮抗剂延缓衰老的作用
温宝书 张敏 白生华
(重庆400038第三军医大学药理学教研室)
摘要 目的:介绍国内外有关神经细胞老化的发生与钙离子调控能力的关系以及钙拮抗剂用于抗衰老研究的最新进展。方法:根据国内外大量有代表性的研究成果,结合自己工作实践,进一步分析、整理和归纳。结果:脑老化是伴随着神经细胞内钙稳态的失调和细胞钙调节能力降低而发生。钙拮抗剂可阻断细胞外钙内流,促进细胞内钙库摄钙,维持细胞内钙平衡;并可改善脑细胞结构,增加脑血流量,保证细胞的营养供应。结论:钙拮抗剂用于延缓衰老的研究为探索老年病的发病机制以及老年病的针对性治疗提供了新思路。关键词 钙拮抗剂;老化;线粒体;内质网;Ryanodine受体 随着全球性人口老龄化趋势的日益突出,揭示衰
中国药学杂志1998年5月第33卷第5期
老的本质,寻找有效的抗衰老方法和药物具有重要的
ChinPharmJ,1998May,Vol.33No.5
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