肿瘤免疫治疗的新策略

生堡壁擅盘蠢垫！！生！呈旦笠箜鲞筮！！塑￡塾垫』Ｑ里壁丛，望竺竺坠！垫！！，型：塑，№：！兰・９４３・．癌症论坛．肿瘤免疫治疗的新策略阮润生徐克成【主题词】肿瘤；免疫；肿瘤逃逸；免疫耐受；异体淋巴细胞【Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｔｕｍｏｒｅｓｃａｐｅ；ＩＩｎｌ［１ｌｌｌｌｌｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ；Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ现代肿瘤学研究表明，肿瘤不是一种单纯的局部疾病，瘤治疗性疫苗的概念。过去免疫治疗的概念多指的是预防而是全身性疾病的局部表现。现有的肿瘤治疗方法难以清性免疫疫苗。预防性疫苗应用于临床已有２００多年的历史，除体内所有的肿瘤细胞，放、化疗往往容易导致肿瘤细胞对它通过诱导体液免疫机制成功地防止了各种感染性疾病的治疗产生耐受。因此，治疗后的复发和转移不可避免。肿瘤发生。肿瘤疫苗属于治疗性疫苗，目的是用来治疗已经发生免疫治疗的特点是，它的特异性靶向抗肿瘤作用在攻击肿瘤的肿瘤，它通过细胞免疫机制发挥抗肿瘤作用。因此。不能细胞的同时不会伤及正常细胞，因此避免了药物治疗引起的简单地把传统预防性疫苗等同于肿瘤免疫治疗性疫苗，这一毒副反应。随着生物科技和肿瘤免疫学的迅速发展，这一构点需要认真思考和对待。想目前在技术上是可行的，可望成为治疗恶性肿瘤的新途肿瘤免疫治疗离不开肿瘤抗原的研究。肿瘤免疫治疗径‘１引。一直沿用传统的免疫学原理，努力寻找特定肿瘤细胞表达的一、肿瘤免疫治疗的现状特殊抗原（肿瘤特异性抗原）或在肿瘤细胞异常表达的抗原临床前动物实验研究的成果给肿瘤免疫治疗的临床应（肿瘤相关抗原）。肿瘤特异性抗原一般只存在于体外病原用提供了依据。免疫治疗可以完全消除动物体内的移植瘤，体引起的肿瘤中，例如ＥＢ病毒感染导致的Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ淋巴瘤用肿瘤疫苗免疫小鼠不仅可以排斥移植的肿瘤，而且还能防表达的ＥＢ病毒核抗原ｌ（ＥＢＮＡ－１）。目前已知的肿瘤相关止再次接种相同肿瘤细胞后的肿瘤生长，表明治疗后产生了抗原，如癌胚抗原（ＣＥＡ）、人黏蛋白１（ＭＵＣｌ）、入表皮生长特异性的抗肿瘤效应。这种特异性抗肿瘤效应细胞主要是因子受体２（ＨＥＲ－２）以及致死蛋白ａ等，可以表达于不同的ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ），它在杀伤肿瘤细胞的同肿瘤细胞中，也可表达于正常组织。时不会对正常细胞造成损伤。免疫系统的重要功能之一是辨认“自我”和“非我”。通过去２０年，肿瘤免疫治疗的策略多集中在试图用各种常认为，肿瘤在体内得以不断生长是由于免疫系统不能辨认办法激发和提高机体免疫系统的抗肿瘤能力，如应用各种肿肿瘤抗原。因此，研究者试图利用各种免疫佐剂（如免疫佐瘤多肽或肿瘤细胞溶浆刺激的树突状细胞（ＤＣ）、白介素介剂混合物ＭＦ５９、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ不完全佐剂、皂角苷佐剂ＱＳ－２１、卡导的免疫治疗、输入大量浸润在肿瘤组织内的淋巴细胞、基介菌佐剂）以及各种合成的高免疫原性衍生物、蛋白和肿瘤因工程改造后表达特异性肿瘤相关抗原受体的淋巴细胞、相关抗原刺激的树突状细胞等，提高肿瘤相关抗原的免疫原ＤＮＡ疫苗以及重组病毒疫苗等。尽管付出了巨大的努力，但性。但这些研究工作的结果却令人失望。因此，肿瘤患者免未能获得满意的治疗效果。虽然如此，目前仍有相当数量由疫功能低下以及无法辨认肿瘤抗原的看法值得进一步深入药物公司或政府机构支持的肿瘤免疫治疗临床试验项目正探讨。在进行。其中的原因之一是越来越多的肿瘤患者无法忍受三、肿瘤并不是一种免疫功能低下的疾病传统治疗所付出的沉痛代价ＭＪ。美国食品和药物管理局免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内表达异常抗原（ＦＤＡ）最近批准使用ＤＣ细胞疫苗治疗晚期前列腺癌，虽然的突变细胞，防止肿瘤发生的功能。早在１９０９年，Ｅｈｒｌｉｃｈ就它延长患者生命的作用有限，但这一结果表明，细胞免疫治提出宿主免疫系统防癌的概念。２０世纪５０年代的Ｌｅｗｉｓ疗可能是肿瘤治疗的发展方向。Ｔｈｏｍａｓ，以及后来的诺贝尔奖获得者ＳｉｒＭａｃｆａｒｌａｎｅＢｔｔｍｅｔ提二、肿瘤免疫治疗的误区出了免疫“监视”学说，认为正常组织细胞向肿瘤转化时，免肿瘤疫苗临床试验的失败经验告诫我们，应该重新审视疫系统会通过识别细胞表面肿瘤相关抗原质和量的变化而肿瘤免疫治疗的策略。首先，我们应该明确预防性疫苗和肿将其清除。只有当某些原因导致免疫功能低下或受抑制时肿瘤才会发生。这意味着肿瘤的发生和发展是由于免疫系ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７６６．２０１１．１２．０１４统失去了这种“监视”功能的结果。然而，许多的临床观察和作者单位：５１０３００中国科学院广州生物医药与健康研究院复大研究结果似乎并非如此。医院生物治疗中心首先，虽然肿瘤可以发生于免疫功能受损的情况下，如通信作者：阮润生，Ｅｍａｉｌ：ｒｓｒｕａｎ＠ｓｉｎｇｎｅｔ，∞ｍ．ｓｇ艾滋病后期，但是Ｉ｜蠡床上绝大多数肿瘤患者的免疫系统功能万方数据９４４・生堡ｇ生擅基蠢垫！！生！呈月筮箜鲞筮！呈翅垦！垫』塑蔓：里！！！巴垒坚垫！！，型：望：№：！至都是正常的，如对病原体侵入的反应和对器官移植的排斥。胞，同时抑制ＣＤ８＋细胞毒Ｔ淋巴细胞中多种重要基因的转再者，基本上所有肿瘤，特别是上皮细胞来源的肿瘤组织病录。以上结果提示，Ｔｒｅｇ细胞参与肿瘤的免疫逃逸过程。理切片都可以在镜下观察到各种自细胞的浸润，如淋巴细另一方面，肿瘤细胞介导的免疫逃逸导致的辅助性Ｔ细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞。这些现胞的偏向分化促使肿瘤免疫耐受。免疫耐受是机体固有的象充分证明，机体的免疫系统对肿瘤组织并非像我们想象的一种免疫保护机制，它保护器官特异性的自身组织免受免疫那样失去“监视”。另外，那些试图增加肿瘤淋巴细胞浸润的系统的攻击，防止自身免疫性疾病的发生。这种保护机制在措施不是抑制而是加速了肿瘤的生长”“。有研究表明，移很多情况下也发生在肿瘤组织中，使肿瘤有机会在没有免疫植到小鼠体内的肿瘤细胞，无论是间质来源还是上皮来源，监视下无止境生长。因此，克服肿瘤的免疫逃逸和组织耐受局部免疫反应将使肿瘤生长速度加快。肿瘤细胞的免疫原也是肿瘤免疫治疗成功与否的另一个关键因素。性越强，免疫反应越剧烈，肿瘤生长的速度就越快。以上研六、克服肿瘤细胞免疫逃逸和免疫耐受的策略究结果提示，肿瘤发生时免疫系统是“看的见”肿瘤的。肿瘤妊娠是免疫逃逸的典型例子。既然机体设定免疫系统介导的免疫应答可能是一种错误的免疫反应，是肿瘤自我保对异体蛋白作出强烈反应，胚胎是异体细胞，它是如何逃避护的机制之一。因此，采用单纯增强肿瘤免疫应答的治疗效母体免疫系统的攻击呢？肿瘤和免疫系统间的相互作用与果并不理想。胚胎（异体移植物）逃逸母体免疫系统的排斥有很多相似之四、肿瘤介导的错误免疫应答处。母体的免疫细胞可以通过胎盘进入胚胎，这种免疫逃逸在抗原的刺激下，免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而并不是由于解剖屏障，而是通过一系列的体液免疫机制实现活化、增殖、分化、产生免疫效应的过程中，辅助性Ｔ细胞起的，如ＨＬＡ分子的下调或缺失、构建Ｔｈ２细胞因子环境、分关键作用。辅助性Ｔ细胞可分为Ｉ型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈｌ）和泌免疫抑制因子（包括ＴＧＦ－１３）、激活Ｔｒｅｇ以及抑制Ｔｈｌ活性Ⅱ型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ２）。Ｔｈｌ免疫应答介导细胞免疫，是等。其中，外周和母体与胚胎界面内独特的Ｔｈ２细胞因子网细胞毒性Ｔ细胞介导的主要抗肿瘤机制。而Ｔｈ２免疫应答络环境是维持妊娠的关键因素。当辅助性Ｔ细胞表现Ｔｈｌ介导体液免疫，是预防外界病原体侵入体内的主要免疫机极向偏移时，将失去胚胎免疫逃逸，导致流产。无独有偶，肿制。如果免疫系统对肿瘤作出的是Ｔｈ２免疫反应，那就是一瘤基质内同样存在像母体与胚胎界面内的Ｔｈ２细胞因子网种错误反应。事实上，晚期或转移的肿瘤患者，免疫系统通络环境，１１１２细胞参与炎症反应的结果不仅是促进肿瘤的生常是以Ｔｈ２免疫反应为特征。这是一种肿瘤介导的辅助性Ｔ长，而且还严重抑制宿主Ｔｈｌ抗肿瘤免疫应答。因此，只有细胞偏向分化，是肿瘤实现免疫逃逸、自身保护的重要机制逆转机体和肿瘤内Ｔｈ２的优势，才能有效地扭转肿瘤的免疫之一。因此，简单地增强肿瘤患者免疫系统对肿瘤的免疫反耐受。应，只能增加肿瘤本身的Ｔｈ２反应，是无法防止肿瘤的发生至今，临床肿瘤免疫治疗最成功的例子是异体骨髓或干和发展，达到有效的抗肿瘤治疗效果的。细胞移植诱发的移植物抗肿瘤（ＧＶＴ）效应。慢性粒细胞白弧ｌ和Ｔｈ２免疫应答呈相互制约趋势，增强Ｔｈｌ反应即血病复发的患者，惟一有效的治疗方法是输入异体淋巴细下调Ｔｈ２反应，反之亦然。因此，成功的肿瘤免疫治疗必须胞，通过ＧＶＴ效应取得疗效。然而，异体骨髓移植致命的并是既要防止增加肿瘤的Ｔｈ２免疫应答，又能重新引导免疫系发症——移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ），限制了ＧＶＴ的临床应统对肿瘤作出强有力的Ｔｈｌ免疫反应，下调Ｔｈ２的“错误”免用。剔除骨髓移植物内的淋巴细胞可以防止ＧＶＨＤ的发生，疫反应。这就要求设计的肿瘤疫苗具有逆转肿瘤介导的强但它的抗肿瘤活性也同时消失了。提示移植物内的Ｔ细胞大Ｔｈ２反应的作用。然而，扭转辅助性Ｔ细胞的肿瘤偏向分是产生ＧＶＴ和ＧＶＨＤ的主要共同成分。化固然是很重要的，但只是抗肿瘤疫苗的一个方面。一些肿Ｔｈｌ细胞因子介导ＧＶＴ和ＧＶＨＤ。ＧＶＴ通过肿瘤特异瘤患者诱导产生Ｔｈｌ免疫应答后并不能有效抑制肿瘤的生性Ｔｈｌ细胞免疫反应发挥长期的抗肿瘤效应，意味着ＧＶＴ长，表明肿瘤的生物学机制能有效地抑制Ｔｈｌ免疫效应，使不是一种简单的异体淋巴细胞辨认和消灭肿瘤细胞的过程。肿瘤细胞免遭破坏。因此，除了扭转肿瘤的Ｔｈ２免疫反应，异体淋巴细胞输入后，机体产生抗异体细胞抗原的肿瘤特异克服机体把肿瘤作为自身组织给予保护的机制（调动自身组性ＣＴＬ，表明机体建立了肿瘤特异性过继免疫。利用异体骨织的排斥）也是至关重要的。髓移植产生的ＧＶＨＤ可望维持Ｔｈｌ细胞因子的释放，一方面五、肿瘤细胞的免疫逃逸阻断肿瘤的免疫耐受，另一方面使肿瘤失去免疫抑制功能，肿瘤细胞具有各种各样的抑制Ｔｈｌ免疫活性的机制，如取得双重的抗肿瘤效果。改变抗原提呈细胞的功能，促进非功能性Ｔ细胞的信息传过去几十年中，免疫治疗的临床应用均以动物实验为基递，分泌Ｔｈ２分化因子，下调人类白细胞抗原（ＨＬＡ）的表达，础，但是实际的临床治疗效果均有限。应用妊娠免疫学的知吸引耐受性ＤＣ细胞以及抑制细胞等，妨碍Ｔｈｌ抗肿瘤免疫识和原理设计肿瘤免疫治疗，在如何克服肿瘤的自我免疫耐活性，最终导致调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）的产生。Ｔｒｅｇ是肿瘤早受方面具有一定的指导意义。异体骨髓移植产生的ＧＶＴ效期发展的主要免疫逃逸机制。另外，肿瘤细胞产生大量的转应在肿瘤患者体内重建Ｔｈｌ抗肿瘤免疫环境，有望克服肿瘤化生长因子Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）能直接把原始Ｔ细胞转化成Ｔｒｅｇ细的免疫逃逸。万方数据空生艘擅盘查垫！！生！至旦筮望鲞筮！兰塑垦堑！』Ｑ里圃：坠竺！坚坚！垫！！：№！：翌：堕！：！兰・９４５・七、肿瘤免疫治疗的新思路肿瘤免疫治疗不同于传统的预防性免疫疫苗，它应该是以细胞免疫为基础的治疗性措施。肿瘤介导的Ｔｈ２免疫应答是肿瘤自身保护机制之一，直接提高机体的免疫反应只会增加肿瘤的Ｔｈ２免疫应答，是无法达到抗肿瘤作用的。有效的免疫治疗措施除了要诱导机体的Ｔｈｌ抗肿瘤免疫应答，同时还要克服肿瘤的免疫逃逸和自身免疫耐受。重建Ｔｈｌ抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤固有的Ｔｈ２免疫应答是可行的。应用异体骨髓移植的ＧＶＴ抗肿瘤的原理，构建Ｔｈｌ细胞因子环境，促进肿瘤抗原识别、摄取、处理和传递，诱导肿瘤特异性ＣＴＬ介导的长期抗肿瘤效应。Ｔｈｌ细胞因子环境促进未定向分化的淋巴细胞分泌Ｔｈｌ细胞因子，选择性地扩增Ｔｈｌ细胞并抑制Ｔｈ２细胞的分化。根据妊娠免疫学的原理，维持Ｔｈｌ免疫反应环境，有利于克服肿瘤的免疫逃逸和自我耐受；异体细胞输入诱发宿主抗移植物（ＨＶＧ）反应类似于ＧＶＨＤ促发肿瘤组织的排斥。因此，多重的免疫抗肿瘤机制相互配合有望达到理想的抗肿瘤效果。上述肿瘤免疫治疗策略符合新的免疫学“危险理论”。它认为，免疫系统的调节和耐受并不是像以前认为的那样，由识别“自我”还是“非我”抗原来决定的，而是与提呈给免疫系统的抗原所处的环境密切相关¨…。Ｄｃ在炎症或“危险”环境中，无论是自我还是外来抗原都会作出强烈的Ｔｈｌ免疫应答。相反，ＤＣ在非炎症环境中提呈抗原，将导致免疫耐受。因此，在肿瘤组织内诱导如ＧＶＨＤ的强烈炎症反应，将有利于机体对肿瘤的排斥。八、异体Ｔ淋巴细胞免疫治疗１．假说提出的依据ｉ综合以上的研究结果和问题，如何纠正肿瘤患者的错误免疫反应，同时诱导免疫系统产生相应的抗肿瘤免疫效应是有效治疗肿瘤的关键。异体Ｔ淋巴细胞免疫疗法以肿瘤免疫学理论为依据，以纳米生物科技为手段，结合肿瘤冷冻外科技术，利用健康人体的免疫细胞制备具有抗肿瘤效应的免疫Ｔ细胞治疗恶性肿瘤。为了能在患者体内构建抗肿瘤微环境，让免疫系统发现肿瘤的存在以及诱导肿瘤特异性细胞免疫反应，免疫治疗结合肿瘤冷冻治疗技术是较为理想的组合。肿瘤冷冻治疗后释放的肿瘤细胞坏死因子可提供免疫系统特异性识别肿瘤细胞的信号，吸引各种炎症细胞。炎症细胞和注入的异体Ｔ淋巴细胞共同作用，产生肿瘤特异性、具有记忆的抗肿瘤效应Ｔ细胞，发挥永久的抗肿瘤效应。２．异体Ｔ淋巴细胞免疫治疗的原理和特点：利用无需配对的异体Ｔｈｌ细胞，提供炎性信号，诱导产生以Ｔｈｌ细胞因子为主导的炎症微环境，ＤＣ细胞在这样的环境下识另０、摄取、处理和传递肿瘤抗原，最终克服肿瘤的免疫逃逸和自我耐受，达到长期特异性和非特异性抗肿瘤的目的。这种新的肿瘤免疫治疗效果不仅在动物实验中得到证实一１，临床试验性治疗各类实体瘤也没有出现任何严重的副反应，初步结果显示，治疗后体内产生肿瘤抗原特异性免疫应答。治疗程序分为３步，首先增加循环Ｔｈｌ细胞数量，扭转Ｔｈｌ／Ｔｈ２的比万方数据例；然后诱发产生肿瘤特异性Ｔｈｌ免疫反应，引导肿瘤特异性ＣＴＩ．介导的抗肿瘤效应；最后通过激活特异性和非特异性免疫机制维持长期的Ｔｈｌ细胞因子环境，克服肿瘤的免疫遮逸和自我耐受。异体Ｔ淋巴细胞疗法的主要成分是来自正常供者的、经体外培养、分化和扩增的Ｔｈｌ淋巴细胞。注射前，从供者外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）中分离ＣＩＭ＋细胞，经ＣＤ３／ＣＤ２８单克隆抗体磁珠的活化，在含ＣＤ４抗体、白细胞介素２和白细胞介素１２的培养基中培养６ｄ后，加入由抗ＣＤ３／ＣＩＹ２８抗体包被的纳米颗粒偶联后的＇Ｉ＇ｎｌ细胞，除了能分泌大量的Ｔｈｌ炎症细胞因子，细胞表达的效应分子ＣＤ４０Ｌ和ＦａｓＬ还能增进Ｔｈｌ的抗肿瘤免疫反应。增加循环Ｔｈｌ细胞的措施是每周皮下注射１次异体Ｔｈｌ细胞，连续３周。异体细胞的导入即可诱发强烈的免疫排斥反应，加上异体Ｔｈｌ细胞本身Ｔｈｌ细胞因子的表达提供的炎症环境，促使机体产生针对异体细胞抗原的特异性记忆免疫，反复注射将增加循环特异性Ｔｈｌ记忆细胞的数量。长期的抗肿瘤免疫效应有赖于宿主肿瘤特异性Ｔｈｌ记忆细胞的产生，免疫系统对肿瘤抗原作出反应是产生肿瘤特异性记忆细胞的基础。异体Ｔｈｌ细胞治疗结合肿瘤冷冻消融治疗将提供一个免疫细胞与肿瘤细胞抗原接触的机会。化学治疗通常导致肿瘤细胞的凋亡，一般机体不伴随炎症反应ｕ…。而冷冻消融疗法却不同，受到超低温冷冻后的肿瘤细胞坏死、溶解后释放出来的细胞成分将导致局部强烈的炎症反应。此时，ＤＣ摄取、加工、处理和传递肿瘤抗原，产生具有肿瘤特异性Ｔｈｌ记忆细胞和淋巴毒性Ｔ细胞，发挥长期的抗肿瘤作用。３．异体Ｔ淋巴细胞免疫治疗的副作用以及存在的问题：在治疗过程中，随着循环记忆性Ｔｈｌ细胞的增加和肿瘤特异性ＣＴＬ的产生，最终静脉输注异体Ｔｈｌ细胞的作用是诱导类似于异体骨髓移植引起的ＧＶＨＤ环境，诱发强烈的针对异体抗原的记忆免疫排斥效应。ＧＶＨＤ是异体Ｔ细胞治疗最令人担心的副作用。由于宿主治疗前没有进行清髓处理，宿主免疫系统将产生排斥异体细胞的免疫反应，避免了ＧＶＨＤ的发生。临床试验性治疗的发热反应也证明了这一点。发热效应通常发生在第２或第３次皮下注射后，一般不超过３８．５。Ｃ，２４ｈ内自动消失，无需特殊处理。然而，异体Ｔ淋巴细胞治疗的风险还需通过正式的ｌ临床试验加以评估。用于治疗的异体Ｔ细胞是激活的Ｔｈｌ细胞经表面受体偶联而成，细胞表面的ＣＤ４０Ｌ与表达ＣＩＭ０的肿瘤细胞相互作用，可直接抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡ｕ。”１，促进ＣＴＬ介导的肿瘤细胞杀伤作用。ＣＩＭＯ也表达于多种正常细胞，如Ｂ细胞、单核细胞、ＤＣ、上皮细胞、内皮细胞、造血前体细胞和成纤维细胞表面。ＣＤ４０Ｌ与ＣＩＭ０间的结合反应对于抗原提呈细胞的活化及细胞免疫和体液免疫应答的启动起着重要的作用，如诱导Ｔｈｌ免疫反应，抑制Ｔｒｅｇ活性，激活自然杀伤细胞（ＮＫ）。ＣＩＭＯＬ与ＤＣ表面表达的ＣＩＭＯ间的相互作用促进ＤＣ细胞的成熟、共刺激分子的上调、抗肿瘤－９４６・生堡艘擅苤查！Ｑ！！生！！旦筮！ｉ鲞筮！！翅￡ｈ也』Ｑ！趟。望！！！里坠望垫！！，塑！≥≥。盟！：！兰Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒ６因子白细胞介素１２的大量产生等抗肿瘤免疫效应。加上异体Ｔｈｌ细胞本身产生的Ｔｈｌ细胞因子可以激活已经生成的异体特异性Ｔｈｌ细胞，既维持必需的炎性环境，抑制肿瘤免疫逃逸，又促进肿瘤特异性ＣＴＬ介导的抗肿瘤效应。异体Ｔｈｌ细胞肿瘤免疫治疗策略关注宿主与肿瘤的相互作用，诱导全方位、多效的抗肿瘤效应。它的临床应用将体现免疫治疗肿瘤的独特效果，防止肿瘤的复发和转移，延长患者的生存时间，并改善患者的生活质量。１０ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２００５，３：８．ＰｒｅｈｎＲＴ，ＰｒｅｈｎＬＭ．Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｎｅｒｖ∞ｍｈｎｎｓｍｏ－ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｍｅｄｉｃｉｎａ（ＢＡｉｒｅｓ），１９９６。５６：６５．［７］Ｍａｔｚｉｎｇｅｒ８】Ｊａｎｅｗａｙ［９］Ｈａｒ—ＮｏｙＰ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏｔｈｅｓｅｒｉｅｓ：ｄａｎｇｅｒｍｏｄｅｌｏｆｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＳｃａｎｄＪｌｍｍｕｎｏｌ。２００１，５４：２－３．ＣＡＪｒ．，１１ｌｅｉｎｎＥｌｍｅｓｙｓｔｅｍｅｖｏｌｖｅｄｔｏｄｉｓｃｆｉ商ｈａｔｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｎｏｒｋｓｅｌｆｆｒｏｍｎｏｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｓｅＩｆ．ＩｍｍｕｎｏｌＴ０ｄａｙ．１９９２．１３：ｌｌ—１６．Ｍ，ＺｅｉｍＭ，ＷｅｉｓｓＬ，ｅｔａ１．ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃｃＤ３／ｃＴ】２８Ｃｌ＇Ｏ∞．ａｄｊｕｖａｎｔｅｆｆｅｃｔｓｆｏｒａｃｔｉｖｅ１ｉｎｋｅｄ７ｎ１１ｍｅｍｏｒｙｃｅｌｌｓｐｒｏｖｉｄｅｐｏｔｅｎｔｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ．ＬｅｕｋＲｅｓ，２００９，３３：５２５－５３８．参考文献［１］ＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄｆｒｏｍｔｈｅＬＨ，ＰａｌｕｃｋａＡＫ，ＢｒｉｔｔｅｎＣＭ，ｅｔａ１．ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｉＳＢＴｃ—ＳＩＴＣ／ＦＤＡ／ＮＣＩ［１１］Ｇｅ唰∞ＮＴ，ＳｔｅｅｌｅｏｎＨａｎｎｕｎＹＡ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｌｌｅｄｉｌｅｍｍａｏｆｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ．１９９７．８９：１８４５－１８５３．ＬＰ，ＴｈｏｍｓｏｎＭＪ，ｅｔａ１．ＡｎｏｖｅｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｎｖｏｌｖｉｎｇＴＲＡＦ３ＣＤｄＯ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄＷｏｒｋｓｈｏｐＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙＪＮＫ／ＡＰ—ｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００６，１３：１７８９—１８０１．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１１，１７：３０６４－３０７６．［１２］ＧｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓＮＴ，ＭｅｒｒｉｅｋＡ，ＳｃｏｔｔＮ，ｅｔａ１．ＣＩＭ０－ｍｅｄｉａｔｅｄｄｅａｔｈ［２］华锦明，郑祖根，徐庚达．骨转移瘤肿瘤浸润淋巴细胞过继治疗的临床研究．中华肿瘤杂志，１９９４，１６：２０３－２０６．［３］杜献堂，张明智，赵曼瑞，等．输注体外活化的自身淋巴细胞治疗晚期恶性肿瘤．中华肿瘸杂志，１９９５，１７：４６４－４６６．０ｆｃｙ吼商ｃ［４］胁ⅡｇｍＧ，ＷａｒｄＲ，ＢａＲ＇ｔｏｎＭＴｈｅｔｏ５－ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｄｕｌｔｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ（ＲＣｏｉｌＲａｄｉ０１），２００４，１６：５４９－５６０．［５］ＩｃｈｉｍＣＶ．Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇｉｍｍｕｎｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｋｉｌｌｉｎｇ．ＩｎｔｃｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒＪＣａｎｅｒ，２００７，１２ｌ：１３７３．［１３］ＴｏｎｇＡｗ，ＰａｐａｙｏｔｉｏｆＣＤ４０ｂｒｅａｓｔＭＨ，ＮｅｔｔｏＧ，ｅｔａ１．Ｇｒｏｗｔｈ・ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓＣＯＦｌ幽ｔｉｃＨｌｃｈⅢ珊嘲ｌｉｇａｎｄ（ＣＤｌ５４）ａｎｄｉｔｓｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，加１０１．７：６９１－７０３．（收稿日期：２０１０－１２－２７）．病例报告．乳腺Ｂｕｒｋｉｔｔ’Ｓ淋巴瘤合并中枢神经系统淋巴瘤一例张明辉张清媛赵曙王燕【主题词】乳腺肿瘤；淋巴瘤；神经系统肿瘤【ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】Ｂｒｅａｓｔｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｌｙｍｐｈｏｍａ；Ｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｎｅｏｐｌａｓｍｓ患者女，４９岁，于２００８年１０月无意中发现左侧乳腺有一大小约２．５ａｍｘ３．０下未及，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。入院后榆查：Ｊｌ｝Ｌ常规：白细胞８．６Ｘｃｍ的肿物，无疼痛和溢液，患者无发１０９／Ｌ，红细胞４．１×１０９／Ｌ，热、盗汗和消瘦。经超声和ＣＴ检查证实无同时存在的广泛播散的淋巴结增牛性病变，遂于当地医院行手术治疗，术中冰冻病理证实为小圆细胞恶性肿瘤，行左侧乳腺肿瘤改良根治术。术后病理经我院会诊诊断为左乳非霍奇金淋巴瘤，符合Ｂｕｒｋｉｔｔ’Ｓ淋巴瘤，活检１６个腋下淋巴结，３个为阳性；免疫组化检测结果：ＣＤｌ０（＋）、ＣＤ２０（＋）、ＣＤ３（一）、ＣＤ７９ａ（＋）、Ｂｃｌ－２（一）、Ｂｅｌ－６（＋）、ＭＵＭ－１（＋一）、Ｋｉ－－６７＞９５％。血红蛋白１２２ｇ／Ｌ，血小板１８５×１０９／Ｌ。血生化：血清乳酸脱氢酶３６８ＩＵ／Ｌ（参考值１００—１９０ＩＵ／Ｌ），其余均正常。骨髓象：增生活跃，淋巴系占２０．４％，幼稚淋巴细胞占１．２％。血沉：２４删ｎ／ｈ（参考值０～２０ｒａｍ／ｈ）。Ｂ２微球蛋白：２．０ｍｒ／Ｌ（参考值０～１．５ｍｇ／Ｌ）。腹部超声：未见异常。胸部ＣＴ：双肺未见占位，纵隔淋巴结未肿大。心电图：正常。ＥＣＯＧ评分为２分。入院诊断为左侧乳腺非霍奇金淋巴瘤（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ淋巴瘤），ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期为ⅡＥ期。入院后首先给予全身化疗，ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ方案４个周期，之后利妥昔单抗液维持治疗４个周期。化疗后主要的毒副反应为Ⅳ度骨髓抑制和Ⅲ度黏膜炎，经抗感染和应用重组人粒细胞集落刺激因子等对症支术后３周于我科治疗。患者既往体健，无其他部位淋巴瘤病史。入院体检：患者一般状态良好，浅表淋巴结未触及肿大，左乳缺如，呈术后改变，心肺扣诊未见异常，腹平软，肝脾肋ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７６６．２０１１．１２．０１５持治疗后症状明显缓解。２０１０年４月，患者因头晕、头痛１个月，右侧肢体活动不便１０ｄ再度入院，头颅ＭＲＩ检查示脑实质内多个类圆形异作者单位：１５００８１哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内三科通信作者：张清媛，Ｅｍａｌｌ：ｚｈｍａｌ９６５２１０＠１６３．ｔｏｍ万方数据