颌骨骨重建中破骨细胞与成骨细胞相互作用的研究

口腔生物医学２０１０年６月（第１卷第２ｌ￣Ｊ）　Ｏｒａｌ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ１．１，Ｎｏ．２，Ｊｕｎ．２０１０　一………一……　、　专家论坛　ｓ：　！　ｊ　！；　；＝；　！　！　颌骨骨重建中破骨细胞与成骨细胞相互作用的研究　谷志远　，毛英杰　，赵娟　谷志远：　教授，主任医师，博士生导师　浙江中医药大学口腔医学院院长　浙江省口腔医学会副会长，浙江省医师协会口腔医师分会副会长　中华口腔医学会常务理事、颞下颌关节病学专委会及口腔教学专委会常委　国际牙科学院院士　［摘要］　在颌骨骨重建研究中，破骨细胞骨吸收反应与成骨细胞骨生成反应耦联机制是学者们关注的焦点，本文对该反应耦　联机制研究较为成熟的ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ信号系统及近来提出的Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号传递系统研究进行阐述。　［中图分类号］　Ｒ７８２．２　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］　１６７４—８６０３（２０１０）０２－００５７－０４　骨重建是一种有序、耦联的骨吸收和骨形成过　止阶段。骨重建起始阶段包括：破骨前体细胞的募　程，在口腔医学中占有重要的研究价值，如：１）牙种　集、诱导分化为成熟破骨细胞及局部出现骨吸收，人　植术后建立种植体骨整合界面以及在应力作用下长　类骨此阶段维持约３周时间。骨重建过渡阶段包　期保持骨整合界面的稳定；２）牙列缺失后牙槽骨的　括：骨吸收逐渐被抑制、破骨细胞开始死亡、成骨细　进行性吸收和骨质疏松症时颌骨骨重建的失衡；３）　胞出现、骨吸收表面骨生成。骨重建终止阶段包括：　正畸矫治牙列不齐的过程中正畸力对牙槽骨改建的　类骨质形成、矿化、进入静止期、破骨细胞分化已完　作用；４）颌骨自体骨、异体骨和骨替代品移植、引导　全被抑制，此阶段持续约３个月　。　骨再生（ｇｕｉｄｅｄ　ｂｏｎｅ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＧＴＲ）、牵张成骨术　在骨吸收转化为骨生成的骨重建过渡阶段，一　（ｄｉｓｔｒａｃｔｉｏｎ　ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ，ＤＯ）等治疗过程骨的改建；　个特殊的细胞问相互作用机制起到了决定性作用：　５）颞下颌关节的适应性改建等。骨重建的核心是　破骨细胞在成骨前体细胞介导下分化成熟并具有骨　破骨细胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ，ＯＣ）骨吸收反应与成骨细胞　吸收功能，同时又刺激成骨前体细胞分化为成骨细　（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ，ＯＢ）骨生成反应这对耦联机制的调节，　胞；成骨细胞分化成熟，在骨吸收缝隙开始出现骨生　国内外已有大量研究探讨该耦联的机制，包括早期　成；一旦出现骨形成，骨吸收活动即刻停止；破骨细　提出的０ＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ信号系统及近来提出　胞以Ｂｉｍ—ｃａｓｐａｓｅ一３轴的负反馈方式　ｊ或通过雌　的Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号传递系统。　激素调节诱导Ｆａｓ／ＦａｓＬ系统方式凋亡＿３　Ｊ。已有大　１破骨细胞成骨细胞介导的骨重建耦联机制　量研究试图来阐明该相互作用机制，其中研究最多　的就是早期提出的ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ信号系统　根据破骨细胞成骨细胞的相互作用关系，骨重　以及近来提出的Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导双向信号传递。　建过程可划分为三个阶段：起始阶段、过渡阶段、终　２　０ＰＧ／ＲＡＮＫＩ／ＲＡＮＫ信号系统的研究进展　基金项目：国家自然科学基金（３０８７２９０１）　作者单位：１浙江中医药大学口腔医学院，杭州（３１００２１）；２浙江大　２．１　０ＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ信号系统的系统成员　学医学院附属口腔医院，杭州（３１０００６）　ＲＡＮＫＬ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ＫＢ　通信作者：谷志远Ｔｅｌ：（０５７１）８６６３３１０８　ｌｉｇａｎｄ，核因子ＫＢ受体活化因子配基）是肿瘤坏死　Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｚｙ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ＣＢ　因子（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）配体超家族中的一　口腔生物医学２０１０年６月（第１卷第２期）　Ｏｒａｌ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｖｏ１．１．Ｎｏ．２．Ｊｕｎ．２０１０　员，有膜结合型（ｍＲＡＮＫＬ）和可溶型（ｓＲＡＮＫＬ）两　种形式。各种骨骼细胞和骨骼外细胞都可以表达　ＲＡＮＫＬ，如成骨细胞、破骨细胞、骨膜间充质细胞、　有抑制ＲＡＮＫＬ诱导破骨细胞发生的能力　Ｊ。在体　内骨吸收和骨形成的平衡关系中，ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比　率是一个重要的杠杆　。体内调控破骨细胞的多　种因子和激素几乎都是通过影响ＯＰＧ和ＲＡＮＫＬ的　软骨细胞和上皮细胞等，其中成骨细胞主要分泌膜　结合型ｍＲＡＮＫＬ。ＲＡＮＫ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｎｕ．　ｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ＫＢ，核因子ＫＢ受体活化因子）是ＲＡＮＫＬ　分泌，导致ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比率失衡。骨髓基质干细　胞向成骨细胞分化的过程中，ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ的值是　的功能性受体，同其他的ＴＮＦ受体超家族成员一　样，ＲＡＮＫ是Ｉ型跨膜蛋白　，有６１６个氨基酸。破　不断变化的，随着成骨细胞的分化成熟，比值逐渐减　小，最后失去对破骨细胞的促分化和激活作用¨　，　骨前体细胞、成熟破骨细胞、软骨细胞及乳腺上皮细　胞内均有ＲＡＮＫ表达　。ＯＰＧ（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，护骨　素），是近年发现的具有抑制破骨细胞分化及骨吸　收活性的一种肝素结合分泌型糖蛋白，属于肿瘤坏　死因子受体超家族。ＯＰＧ广泛分布于多种组织细　胞内，如骨髓基质细胞、成骨细胞、成纤维细胞、主动　脉平滑肌细胞，以及单核细胞、树突状细胞和Ｂ淋　巴细胞等　Ｊ。ＯＰＧ有单体和同源二聚体两种形式，　单体存在于成骨细胞，二聚体可分泌入骨基质。　２．２　破骨细胞成骨细胞问的ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ　信号系统研究　研究表明在骨吸收过程中，ＲＡＮＫＬ、ＲＡＮＫ、　ＯＰＧ三者共同参与调节破骨细胞的分化和功能的　发挥。问充质干细胞分化为前成骨基质细胞后，可　进一步活化为成骨细胞。成骨细胞在骨吸收过程中　接收刺激信号，如甲状旁腺激素（ｐａｒａｔｈｙｒｉｏｄ　ｈｏｒ－　ｍｏｎｅ，ＰＴＨ）、ＰＧＥ、ＩＬ一６、ＩＬ一１１、ＶｉｔＤ３等后可分泌　ＲＡＮＫＬ　Ｊ。ＲＡＮＫＬ与巨噬细胞集落刺激因子　（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，Ｍ—ＣＳＦ）结　合于破骨前体细胞表面受体Ｍ—ＣＳＦＲ和ＲＡＮＫ　上，激活相应的信号转导通路，破骨前体细胞分化为　成熟的破骨细胞执行骨吸收功能　７１。ＲＡＮＫＬ结合　于其受体ＲＡＮＫ后，ＲＡＮＫ的胞内区首先与破骨细　胞内的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（ＴＮＦ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒｓ，ＴＲＡＦｓ）结合。ＴＲＡＦｓ家族蛋白经　活化后可进一步诱导多条信号途径如核因子　Ｂ通　路、分裂原激活蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌｄｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）、活化的Ｔ细胞核因子ｃｌ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｔ—ｃｅｌｌｓ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　１，ＮＦＡＴｃ　１）和　Ｓｒｃ的激活，最终激活一系列破骨细胞特异性基因　表达，调节破骨细胞的分化、功能和凋亡。　成骨细胞表面ＯＰＧ与ＲＡＮＫＬ之问竞争性结合　是调控破骨细胞分化、增殖、凋亡及发挥生理过程中　最重要的途径，ＯＰＧ做为诱导假受体与ＲＡＮＫＬ结　合，竞争性抑制ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ之间信号传递　。　同时，ＯＰＧ还可与ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ结合体形成三聚　体，直接抑制ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ的作用。所以，ＯＰＧ具　以确保骨吸收和骨形成两个过程紧密相连并达到平　衡。由此可见，ＯＰＧ—ＲＡＮＫ—ＲＡＮＫＬ组成破骨细　胞发育、成熟及发挥功能过程中的关键蛋白环路，使　破骨细胞的研究进入一个崭新的阶段，成为调控骨　代谢的核心因子。　３　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号转导机制　３．１　Ｅｐｈ受体及ｅｐｈｒｉｎ配体的结构特点　在人类基因组中，目前Ｅｐｈ受体共有ｌ４个成　员，分为２个亚家族　：ＥｐｈＡ（ＥｐｈＡ１～ＥｐｈＡ８）　和ＥｐｈＢ（ＥｐｈＢ１～ＥｐｈＢ６），它们的胞外区由配体结　合区域及２个纤维连接蛋白Ⅲ型重复序列组成，胞　浆部分含有近膜结构域、酪氨酸激酶结构域、ＳＡＭ　结构域以及ＰＤＺ结合模序。ｅｐｈｒｉｎ配体有８个成　员，也被分成２个亚家族ｅｐｈｒｉｎＡ和ｅｐｈｒｉｎＢ：前者有　５个成员（ｅｐｈｒｉｎＡ１～ｅｐｈｒｉｎＡ５），本身不具有跨膜结　构域，而是通过糖基磷脂酰肌醇（ｇｌｙｃｏｓｙ１ｐｈ０ｓｐｈａｔｉ・　ｄｙｌ　ｉｎｏｓｉｔｏｌ，ＧＰＩ）锚定在细胞膜上；后者有３个成员　（ｅｐｈｆｉｎＢ１～ｅｐｈｒｉｎＢ３），均有一个跨膜结构域和很短　的胞内区，胞内区域是高度保守的，含有多重酪氨　酸，特别是３３　Ｃ末端氨基酸，而Ｃ末端ＹＫＶ基序含　ＰＤＺ结构域蛋白的结合位点。通常，ＥｐｈＡ受体与　ｅｐｈｒｉｎＡ配体结合，ＥｐｈＢ受体与ｅｐｈｒｉｎＢ配体结合，　而ＥｐｈＡ４可同时与ｅｐｈｒｉｎＡ及ｅｐｈｒｉｎＢ结合，ｅｐｈｒｉ—　ｎＡ５可结合ＥｐｈＢ２。　３．２　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号转导机制及相关　研究　表达Ｅｐｈ及ｅｐｈｒｉｎ的细胞问相互作用介导双　向信号转导，其中以ｅｐｈｒｉｎ为配体由Ｅｐｈ受体向细　胞内传递信号为正向信号系统，反之为反向信号系　统，正、反向信号皆可通过酪氨酸磷酸化依赖或非依　赖转导途径向细胞内传递。Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向　信号转导已被证实参与诸多生物学领域包括神经发　育及再生、免疫功能、糖尿病及血糖平衡、肠道疾病、　血管发生及癌瘤等方面　，近来研究证实其在骨重　建调节中也发挥越来越重要作用　。。”　。　正常骨组织中，破骨细胞主要表达ｅｐｈｒｉｎＢ１、　Ｌ］腔生物医学２０１０年６月（第１卷第２期）　Ｏｒａｌ　Ｂｉｏｍｅ（Ｊｉ　Ｖｏ１．．　．　』　．　Ｑ！　Ｂ２，而成骨细胞可同时表达ｅｐｈｒｉｎＢ配体及ＥｐｈＢ受　体。通过功能获得及功能缺失实验，Ｚｈａｏ　１４　Ｊ等认为　ＥｐｈＢ４／ｅｐｈｒｉｎＢ２介导的双向信号转导可调节破骨　细胞骨吸收和成骨细胞骨牛成耦联机制，维持骨稳　态。且ＥｐｈＢ４／ｅｐ　ｎＢ２介导的双向信号转导具有　调节　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号转导可与其他信号　传导系统相互协调发挥功能，这方面已有大量的研　究理论　ｔ”Ｊ，本文不再详细叙述，但针对调节骨稳　态、影响骨骼系统生长发育的研究尚存不足。　ＥｐｈＢ４受体处于成骨细胞分化调节级联的高位，经　Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ—Ａｋｔ¨　、双向作用：一方面，反向信号转导通过ｅｐｈｒｉｎＢ２　Ｃ末　端ＹＫＶ基序与胞内含ＰＤＺ结构域的蛋白相互作　用，向下游转导信号，抑制ｃ—Ｆｏｓ—ＮＦＡＴｃ１转录级　联反应（负反馈），从而抑制破骨细胞的分化。另一　Ｒａｓ／Ｒｈｏ蛋白　。。等传递信号影　响细胞分化。Ｚｈａｏ等¨　认为ＥｐｈＢ４可通过刺激　ＥＲＫ１／２途径进行信号传递，增强成骨细胞分化作　方面，正向信号经ＥｐｈＢ４　导ＤＩｘ５、Ｏｓｘ及Ｒｕｎｘ２等　成骨调节冈子，降低ＲｈｏＡ活性，促进成骨细胞分　化。转基因小鼠的研究中，成骨细胞ＥｐｈＢ４过表达　可增加股骨骨密度，同时破骨细胞数量及大小明显　降低，尿液中ＤＰＤ量减少（破骨作用释放），这　结　果说明转基因小鼠内ＥｐｈＢ４过表达可增强经ｅｐｈ—　ｒｉｎＢ２传人破骨细胞的反向信号，抑制破骨细胞的分　化成熟。因此，ＥｐＩ１Ｂ４／ｅｐ｝１ｒｉｎＢ２介导的双向信号转　导系统利于　目　吸收向骨生成转化　，且不受　ＲＡＮＫＬ，ＣＳＦ一１或ＯＰＧ的调控。　然而，Ａｌｌａｎ等¨　用　Ｉ１Ｈ或　Ｈ相关肽（｝ｙｒＨ　—ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＦＨｒＰ）刺激成骨细胞株或原代培　养的成骨细胞，结果发现ｅｐｈｒｉｎＢ２　ｍＲＮＡ及蛋白表　达水平明显增加，而ＥｐｈＢ表达量变化不明显。且　在体内研究中，发现破骨细胞ｅｐｈｒｉｎＢ２表达沉默的　转基因小鼠骨组织表型与破骨细胞ｅｐｈｒｉｎＢ２正常　表达的小鼠无明显差异。Ａｌｌａｎ等　认为这种现象　与成骨细胞表达ｅｐｈｒｉｎＢ２有关，而Ｚｈａｏ等　解释　为破骨细胞表达的ｅｐｈｒｉｎＢ１可与成骨细胞表面的　ＥｐｈＢ３受体作用起到补偿效应。　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号转导不仅可发生于　分别表达ｅｐｈｒｉｎ配体、Ｅｐｈ受体两个对应细胞（成骨　细胞、破骨细胞）之间，也可发生于同时表达ｅｐｈｒｉｎ　配体、Ｅｐｈ受体的同个细胞（成骨细胞）。通常认为　当对应细胞问Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号转导发　生时，同个细胞作用就受到抑制　。目前关于Ｅｐｈ　受体和ｅｐｈ－’ｉｎｓ配体在同个细胞表面是否有同样的　膜局限性结构域及下游信号分子尚不清楚，但同个　细胞表面表达的Ｅｐｈ受体及ｅｐｈｒｉｎ配体相互作用　与对应细胞间的双向信号转导系统类似开关调控，　起到相互拮抗作用Ｈ　。且膜结合型的ｅｐｈｒｉｎ和　Ｅｐｈ必须成簇，才能引起相应受体和配体的活化，而　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ多聚体的成簇大／Ｉ，￣Ｎ比例不仅可影响信　号强度，还可能改变下游信号转导途径，最终导致不　同结果　Ｉ２　。　３．３　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ信号转导与其他信号途径的相互　用。ＰｒｒＨ或ＰＴＨｒＰ可增强成骨细胞ｅｐｈｒｉｎＢ２的表　达，从而以接触依赖的旁分泌或自分泌方式促进其　它成骨细胞（表达ＥｐｈＢ４和ＥｐｈＢ２）分化和骨形　成¨　。然而，Ｗａｎｇ等　研究发现抑制成骨细胞　ＩＧＦ一１　Ｒ，可以拮抗ＰＴＨ作用，干扰　Ｈ对ｅｐｈ—　ｒｉｎＢ２／ＥｐｈＢ４信号转导的调节，抑制成骨前体细胞　的增殖分化。　４问题及展望　ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ系统的发现更新了我们对　破骨细胞的分化和功能以及骨代谢过程的认识，　Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ介导的双向信号转导机制的提出从新的　角度进一步阐述了破骨细胞与成骨细胞问的通讯机　制，有助于理解复杂颌骨骨重建研究中的骨代谢和　骨病理现象。但是只对单独的信号系统进行研究，　还不能解决颌骨骨重建的所有问题，还需要对不同　信号系统之间是否有内在的联系进行更多的探索，　明确不同信号系统与细胞效应之间的关系，如此才　能为寻找安全有效的治疗方法提供更好的思路和作　用靶点　［参考文献］　一～～　一　・６０・　旦膣生　医堂　生鱼月（第１卷第２期）Ｏｒａｌ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ１．１，Ｎｏ．２，Ｊｕｎ．２０１０　ｇｅｒｉｎ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ　ｌｉｇａｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｒａｃｒｉｎｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，１５（１）：２—１２．　［８］Ｂｕｒｇｅｓｓ　ＴＬ，Ｑｉａｎ　Ｙ，Ｋａｕｆｍａｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｌｉｇａｎｄ　ｆｏｒ　ｏｓｔｅｏｐｒｅｔｅ－　ｇｅｒｉｎ（ＯＰＧＬ）ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｍａｔｕｒｅ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ『－Ｉ＿．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉ．　ｏｌ，１９９９，１４５（３）：５２７—５３８．　［９］　Ｗｉｔｔｒａｎｔ　Ｙ，Ｔｈｅｏｌｅｙｒｅ　Ｓ，Ｃｏｕｉｌｌａｕｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ＮＦ—ＫＢ　ｌｉｇａｎｄ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，　２００４，２９３（２）：２９２—３０１．　［１０］Ｇｏｒｉ　Ｆ，Ｈｏｔｂａｕｅｒ　ＬＣ，Ｄｕｎｓｔａｎ　ＣＲ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｏｓｔｅＯ—　ｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ　ａｎｄ　ＲＡＮＫ　ｌｉｇａｎｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ　ｆｏｒｍａ－　ｔｉｏｎ　ｂｙ　ｓｔｍｍａｌ——ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｌｉｎｅａｇｅ　ｃｅｌｌｓ　ｉｓ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ　ｒｅｇｕｌａ—　ｔｅｄ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１４１（１２）：４７６８—４７７６．　［１】］Ｅｄｗａｒｄｓ　ＣＭ，Ｍｕｎｄｙ　ＧＲ．Ｅｐｂ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｅｐｈｒｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈ—　ｗａｙｓ：ａ　ｒｏｌｅｉｎ　ｂｏｎｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　ＪＭｅｄ　Ｓｃｉ，２００８，５（５）：　２６３—２７２．　［１２］王林，郏国光．Ｅｐｈ—ｅｐｈｒｉｎ介导反向信号传递的研究进展　［Ｊ］．生物化学与生物物理进展，２００７，３４（１１）：１１４２—１１４６．　［１３］Ｐａｓｑｕａｌｅ　ＥＢ．Ｅｐｈ—ｅｐｈｒｉｎ　ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００８，１３３（１）：３８—５２．　［１４］Ｚｈａｏ　Ｃ，Ｉｒｉｅ　Ｎ，Ｔａｋａｄａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ｅｐｈｆｉｎＢ２一ＥｐｈＢ４　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃｏｎｔｏｒｌｓ　ｂｏｎｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ，２００６，４（２）：　ｌ】】一１２１　［１５］Ｍｕｎｄｙ　ＧＲ，Ｅｌｅｆｌｅｒｉｏｕ　Ｆ．Ｂｏｎｉｎｇ　ｕｐ　ｏｎ　ｅｐｈｒｉｎ　ｓｉｎｇａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，　２００６，１２６（３）：４４ｌ一４４３．　［１６］Ａｌｌａｎ　ＥＨ，Ｈａｎｓｌｅｒ　ＫＤ，Ｗｅｔ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．ＥｐｈｒｉｎＢ２　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ＰＴＨ　ａｎｄ　ＰＴＨｒＰ　ｒｅｖｅａｌｅｄ　ｂｙ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ　ｏｓｔｅｏ－　ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，２３（８）：１１７０—１１８１．　［１７］Ａｒｖａｎｉｔｉｓ　Ｄ，Ｄａｖｙ　Ａ．Ｅｐｈ／ｅｐｈｒｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎｅｔｗｏｒｋｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００８，２２（４）：４１６—４２９．　［１８］Ｅｇｅａ　Ｊ，Ｋｌｅｉｎ　Ｒ．Ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　Ｅｐｈ－ｅｐｈｆｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｄｕｒｉｎｇ　ａｘｏｎ　ｇｕｉｄａｎｃｅ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００７，１７（５）：２３０—２３８．　［１９］Ｐａｓｑｕａｌｅ，ＥＢ．Ｅｐｈ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｃａｓｔｓ　ａ　ｗｉｄｅ　ｎｅｔ　ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｂｅ—　ｈａｖｉｏｕｒ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，６（６）：４６２—４７５．　［２０］Ｐｏｌｉａｋｏｖ　Ａ，Ｃｏｔｒｉｎａ　Ｍ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ　ＤＧ．Ｄｉｖｅｓｒｅ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｅｐｈ　ｒｅｃｅｐ．　ｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｅｐｈｒｉｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｓ－　ｓｅｍｂｌｙ［Ｊ］．Ｄｅｖ　Ｃｅｌｌ，２００４，７（４）：４６５—４８０．　［２１］Ｎｏｒｅｎ　ＮＫ，Ｐａｓｑｕａｌｅ　ＥＢ．Ｅｐｈ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｅｐｈｒｉｎ　ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ｓｉｇｎａｌｓ　ｔｈａｔ　ｔａｒｇｅｔ　Ｒａｓ　ａｎｄ　Ｒｈｏ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｎｇａｌ，２００４，１６（６），　６５５—６６６．　［２２］Ｗａｎｇ　Ｙ，Ｎｉｓｈｉｄａ　Ｓ，Ｂｏｕｄｉｇｎｏｎ　ＢＭ，ｅｔ　ａ１．ＩＧＦ－Ｉ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｓ　ｒｅ．　ｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａｎａｂｏｌｉｃ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｏｎ　ｂｏｎｅ　［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，２２（９）：１３２９—１３３７．　（收稿日期：２０１０—０５—３１）　（本文编辑：曹灵）