1例大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤的药代动力学监护

东南国防医药２０１５年３月第１７卷第２期ａｌｏＭｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎｆ　！　！ａｓｔ　ｎａ！　！　．　！！　．　！　：　・１１９・　・论　著・　１例大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤的药代动力学监护　朱婷婷，赵宇蕾，齐谢敏，芮建中，周国华　［摘要］　目的方法总结１例骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）化疗后血药浓度持续居高不下的情况及原因。　患者滴注１０　ｇ　ＭＴＸ后，测得２４、４８、７２　ｈ点血药浓度分别为１８０．０　ｔｘｍｏＬ／Ｌ、５７．０　ｐ￣ｍｏｌ／Ｌ、２０．４￣ｍｏｌ／Ｌ，治疗过程中连续　监测ＭＴＸ血药浓度变化，指导以甲酰四氢叶酸钙（ｃａｌｃｉｕｍ　ｆｏｌｉｎａｔｅ，ＣＦ）注射剂解救患者，并控制不良反应。通过文献总结，从　ＭＴＸ的体内代谢过程、药理作用、不良反应、影响血药浓度因素等方面，分析造成此现象的可能原因。结果患者经过ｃＦ等　解救药物的１８　ｄ治疗，肝。肾功能、神志、精神、饮食恢复正常；给药后４３２　ｈ点（１８　ｄ）ＭＴＸ血药浓度下降至０．１５　ｐ￣ｍｏｌ／Ｌ。结论　通过及时的血药浓度测定和药代动力学监护，关注患者的严重不良反应，为临床救治提供了有效的技术支持。　［关键词］　甲氨蝶呤；骨肉瘤；药代动力学；监护　［中图分类号］Ｒ９６９．１　［文献标志码］Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—２７１Ｘ．２０１５．０２．００３　Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｃａｒｅ　ｏｆ　ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ　ｉｎ　ｌ　ｃａｓｅ　ＺＨＵ死　一ｔｉｎｇ，ＺＨＡＯ　Ｙｕ—ｌｅｉ，ＱＩＸｉｅ—ａｒｉｎ，ＲＵＩ　Ｊｉａｎ－ｚｈｏｎｇ，ＺＨＯＵ　Ｇｕｏ—ｈｕａ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉ一　￡０ｚ　ｏｆＮａｎｊｉｎｇ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｃｏｍｍａｎｄ，ＰＬＡ，Ｎａｎｉｆｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ　２１０００２，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅ　ｔｈｅ　ｒｅａｓｏｎ　ｆｏｒ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ｒｅｍａｉｎｅｄ　ｈｉ　ｇｈ　ａｆｔｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ　ｉｎ　ｏｎｅ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｆｔｅｒ　ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｏｆ　１　０　ｇ　ＭＴＸ，ｔｈｅ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ＭＴＸ　ｗｅｒｅ　１８０￣ｔｍｏｌ／Ｌ，５７．０　ｐ．ｍｏｌ／Ｌ　ａｎｄ　２０．４￣ｍｏｌ／Ｌ　ａｔ　２４，４８　ａｎｄ　７２　ｈ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｗｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｓｅｒｕｍ　ＭＴＸ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ　ａｎｄ　ｆｏｕｎｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＴＸ　ｌａｓｔｅｄ　ｈｉｇｈ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｎ　ｔｈｅ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｆｏｌｉｎａｔｅ（ＣＦ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｏ　ａｖｏｉｄ　ｔｈｅ　ｔｏｘｉｃ　ａｎｄ　ｓｉｄｅ－ｅｆｆｅｃｔ　ｂｒｏｕｇｈｔ　ｂｙ　ＭＴＸ．Ｗｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｔｈｅ　ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｈｔｅ　ｐｈｅｎｏｍｅ—　ｎｏｎ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｓｅｒｕｍ　ＭＴＸ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｆｔｅｒ　１　８　ｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ＣＦ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｒｅｓｃｕｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｈａｄ　ｒｅｓｕｍｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｄｉｅｔ．　Ｔｈｅ　ｓｅｒｕｍ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｔｏ　０．１５￣ｍｏｌ／Ｌ　ａｔ　４３２　ｈ（１８　ｄ）ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＴＸ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ　ｐｒｏ—　ｖｉｄｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｉｍｅｌｙ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ｄｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ；ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｃａｒｅ　甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）是一种抗代谢类　抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于ｓ　期。ＭＴＸ亦为叶酸拮抗剂，可与二氢叶酸还原酶　（ＤＨＦＲ）的催化部位结合，由于其亲和力很高，可用　于抑制ＤＨＦＲ活性，阻止ＤＨＦＲ将二氢叶酸还原为　肿瘤疗效显著，如急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤¨Ｊ、　恶性淋巴瘤、头颈部恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等。　但ＭＴＸ选择性差，会带来严重不良反应，经大剂量　ＭＴＸ化疗后严重毒性反应的发生率可达１０％以　上　，不同患者或同一患者的不同轮次治疗时ＭＴＸ　四氢叶酸，使一碳单位转移过程受到抑制，脱氧尿苷　酸不能变为合成ＤＮＡ所必需的脱氧胸苷酸，嘌呤核　血药浓度亦存在较大差异，根据血药浓度监测结果　制定个体化治疗方案，既可最大限度地避免化疗产　生的不良反应，也能保证抗肿瘤的治疗作用，降低复　发率。　苷酸合成的早期阶段也受抑制，使ＤＮＡ及ＲＮＡ合　成均受阻。高浓度的ＭＴＸ还可抑制叶酸进入细胞，　并促进还原的叶酸外流，使肿瘤细胞内叶酸多聚谷　氨酸池显著缩小，竞争性地减少肿瘤细胞内的叶酸　我院１例骨肉瘤经大剂量ＭＴＸ化疗后出现血　药浓度异常，通过及时的血药浓度、狈０定和药代动力　供应。此外，ＭＴＸ也可抑制胸腺核苷酸合成酶，抑　制体液免疫和细胞免疫。大剂量ＭＴＸ对多种恶性　基金项目：江苏省第七批“六大人才高峰”资助项目　（２０１０ＷＳＮ－２０４）　学监护，为临床救治提供了有效的技术支持，使患者　恢复正常，现报告如下。　１对象与方法　作者单位：２１０００２江苏南京，南京军区南京总医院药理科　通讯作者：芮建中，Ｅ－ｍａｉｌ：ｒｕｉｊｉａｎｚｈｏｎｇ＠１２６．ｃｏｎ　１．１研究对象患者男，１５岁，未婚，身高１８０　ｃｍ，　体重７５　ｋｇ，体质指数２３．１　ｋｇ／ＩＴＩ　。于外院行ＭＲＩ　・１２０・　东南国防医药２０１５年３月第１７卷第２期Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１７，Ｎ０．２，Ｍａｒ．２０１５　示：左股骨远端干骺端骨肿瘤。２０１４年２月２４日　在我院联合腰麻下行“左股骨远端骨肉瘤切开活检　术”，病理检查示“左股骨远端骨肉瘤”，高度侵袭　性，肿瘤细胞侵犯骨外软组织。４月７日因左股骨　远端病理性骨折在同济医院行左大腿上段截肢术，　术后恢复良好。　１．２治疗过程患者于４月２２日第三次人我院，　体重６３　ｋｇ，体质指数１９．４　ｋｇ／ｍ　，肝肾功能正常。４　月２３日行ＭＴＸ注射剂（ＭＴＸ　１０　ｇ溶于０．９％氯化　钠５００　ｍＬ内静脉滴注６　ｈ）化疗，并辅以长期甲酰　四氢叶酸钙（ｃａｌｃｉｕｍ　ｆｏｌｉｎａｔｅ，ＣＦ）注射剂（２５　ｍｇ／　１００　ｍＬ，４次／ｄ，静脉滴注）解毒，碳酸氢钠注射剂　（２５０　ｍＬ／ｄ，静脉滴注）碱化尿液，使人液量＞４０００　ｍＬ，并嘱其多饮水，使其尿量＞３０００　ｍＬ，尿ｐＨ值≥　６．５。同时采用复方甘草单铵ｓ注射剂（０．３２　ｇ，１　次／ｄ，静脉滴注）保肝；核糖核酸注射剂、脱氧核苷　酸钠注射剂、磷酸肌酸钠注射剂、复方三维Ｂ注射　剂、能量合剂注射剂、门冬氨酸鸟氨酸注射剂、ｆ－１冬　酸钾镁注射剂、｝昆合糖电解质注射剂、转化糖注射剂　等维持营养、电解质平衡；雷莫司琼注射剂等用于止　吐；托拉塞米注射剂、甘露聚糖肽注射剂、果糖注射　剂用于利尿和改善微循环；小牛脾提取物注射剂提　高机体免疫力；泮托拉唑注射剂（８０　ｍｇ，１　７欠／ｄ，静　脉滴注）抗酸抗溃疡。　１．３检测仪器与试剂　ＭＴＸ血药浓度监测仪（Ｓｙ．　ｖａ　Ｖｉｖａ—Ｅ德国西门子公司），甲氨蝶呤试剂盒（德国　西门子公司）。ＰＣＲ扩增仪（Ａ２００　Ｇｒｏｄｉｅｎｔ　Ｔｈｅｒｍａｌ　ｃｙｃｌｅｒ中国ＬｏｎｇＧｅｎｅ公司），焦磷酸测序仪（Ｐｙｒｏ—　Ｍａｒｋ　Ｑ２４　ＭＤｘ德国ＱＩＡＧＥＮ公司），ＤＮＡ提取试剂　盒（美国Ｐｒｏｍｅｇａ公司），焦磷酸测序试剂盒（德国　ＱＩＡＧＥＮ公司）。药代动力学参数拟合使用ＢＡＰＰ　３．１软件自动拟合处理，计算药代动力学参数。　１．４方法静脉滴注１０　ｇ　ＭＴＸ后采取静脉血检测　２４、４８、７２　ｈ的ＭＴＸ血药浓度。以ＰＣＲ法检测亚甲　基四氧叶酸还原酶（ＭＴＨＦＲ）６７７Ｃ＞Ｔ基因型。留　取外周全血样本２　ｍＬ，按ＤＮＡ提取试剂盒说明书　操作提取基因组ＤＮＡ。实验用ＤＮＡ模板均以紫外　分光光度法测定其浓度及纯度。ＰＣＲ反应体系包　括ＰＣＲ—ｍｉｘ４３．５　ＩｘＬ［Ｔ—ｍｉｘ　１２　ＩｘＬ（１０×ＰＣＲ缓冲液　：ＭｇＣ１，：ｄＮＴＰ　Ｍｉｘｔｕｒｅ＝５：３：４），蒸馏水３１．２５　ｔｘＬ，　ｒＴａｑ　０．２５ｔｘＬ］，引物（正反向）４　ｔｘＬ，引物（上海Ｉｎ－　ｖｉｔｒｏｇｅｎ公司合成）序列：上游引物：５’．ＧＡＣＴＧＴ．　ＣＡＴＣＣＣＴＡｒｒＩ、ＧＧＣＡＧＧＴＩ＂．３’，下游引物：５’一Ｂｉｏｔｉｎ—　ＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＧＡＡＡＧＡ．３’。ＰＣＲ扩增反应　条件：９４℃５　ｍｉｎ，９４　ｃｃ　３０　ｓ，５５℃３０　ｓ，７２℃３０　ｓ，　共３５个循环后７２　ｃ（＝再延伸１０　ｍｉｎ。取２０　ｔｘＬ　ＰＣＲ　产物加入Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｍｉｘ　６０　ＩｘＬ（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　Ｂｅａｄｓ　２　，　蒸馏水１８　ｔｘＬ，Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ　４０　ＩｘＬ），ＰｙｒｏＭａｒｋ　Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒ　２４　ＩｘＬ，Ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　１　，市０备ｉ贝０　序单链，加入测序引物退火，制备测序模板，测序引　物序列：５’－ＧＡＣＡＡＧＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＧＡＧ－３’。按焦　磷酸测序试剂盒说明书操作进行测序，测序引物后　序列：５’一Ｃ／Ｔ　ＣＧＡＴＩｑ＇－３¨　。　２结果　２．１　患者ＭＴＸ血药浓度一时间曲线　滴注１０　ｇ　ＭＴＸ后持续监测该患者测得２４、４８、７２　ｈ点血药浓　度分别为１８０．０　Ｉｘｍｏｌ／Ｌ、５７．０　Ｉｘｍｏ］／Ｌ、２０．４　Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，给药后１８　ｄ内ＭＴＸ血药浓度一时间曲线见　图１。　图１　ＭＴＸ血药浓度．时间曲线图　２．２　药代动力学参数该患者滴注用药后各时间　点的血药浓度数据经ＢＡＰＰ　３．１自动拟合后，药物　在体内动力学过程符合二室模型特征，药代动力学　参数结果见表１。　表１患者１０　ｇ　ＭＴＸ滴注后药代动力学参数　参数　结果　２３１．３７５　０．０５４　８．６４１　０．０１２　０．０４８　０．００５　０．０１３　ＡＵＣ拟合（Ｉｘｇ・ｈ／ｍＬ）　５０３３．９７０　Ｃｍａｘ（　ｇ／ｍＬ）　２０６．０８６　Ｖｃ（Ｌ）　４１．６６０　注：　为分布速率常数，Ｂ为消除速率常数，Ｋ１０为药物从　中央室消除的一级速率常数　２．３　ＭＴＨＦＲ　６７７Ｃ＞Ｔ基因型本例患者的ＭＴＨ—　ＦＲ　６７７Ｃ＞Ｔ基因型为突变型（６７７１ｒｒ）。　Ａ　仅ｄⅡ　东南国防医药２０１５年３月第１７卷第２期Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．２，Ｍａｒ．２０１５　・１２１・　２．４　不良反应及监护４月２７　Ｅｔ、２８　Ｅｔ患者出现　滴），也可能增加血液中ＭＴＸ浓度，增加不良反应　风险　¨。　呕吐、腹胀反应，２９日出现厌食、恶心反应，精神、食　欲较差，口腔溃疡严重，给予复方洗必泰漱口液　（２００　ｍＬ，漱口）、西瓜霜喷剂（２．５　ｇ，外用）治疗。４　水化、尿液碱化和叶酸解救等手段极大地降低　了患者死亡率，但是ＨＤ—ＭＴＸ导致的　肾功能损害仍　是严重问题，通过监测ＭＴＸ血药浓度并根据测定结　果调整ＣＦ用量和次数已成临床专家共识，近年来　也有学者试图从血液学、免疫学、常规生化的检验来　预判ＭＴＸ蓄积中毒性事件，以制定合理有效的救援　方案，但发现影响因素多且不确定，目前无法定论。　月２９日，丙氨酸氨基转移酶２５９　Ｕ／Ｌ　Ｔ，尿素１２．４　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔ，肌酐２５４　ｉｘｍｏＬ／Ｌ　ｔ。５月３日，血小板计　数９３　Ｘ　１０　／Ｌ　Ｊ，、白细胞计数１．５×１０　／Ｌ　，红细胞　计数３．０６　Ｘ　１０　／Ｌ　Ｊ，。５月６日，血小板计数２２×　１０　／Ｌ　、白细胞计数２．４×１０　／Ｌ　ｊ，红细胞计数　３．７６　Ｘ　１０　／Ｌ　ｊ，，予以粒细胞刺激因子注射剂（２００　众多研究认为，以４８　ｈ点血药浓度对预测后期消除　ｇ，皮下注射，２次／ｄ）提升白细胞，重组人白介素一１１　注射剂（１．５　ｍｇ，皮下注射，１次／ｄ）提高血小板。５　月８日，单采血小板１治疗量，轻微过敏，静推５　ｍｇ　地塞米松。５月１１日，血小板计数２５２×１０　／Ｌ，白　细胞计数１７．２　Ｘ　１０　／Ｌ　Ｔ，红细胞计数３．３６　Ｘ　１０　／Ｌ　；肝肾功能无异常，血清ＭＴＸ（即用药后第ｌ８天）　浓度为０．１５　Ｉ．￣ｍｏｌ／Ｌ，ＣＦ解救停止。患者申请出　院，嘱患者注意休息，加强营养，定期化疗。　３讨论　目前临床较认同大剂量ＭＴＸ化疗后中毒血药　浓度即过量毒性反应上限为给药后２４　ｈ＞１０　￣ｍｏｌ／Ｌ、４８　ｈ＞１￣ｚｍｏｌ／Ｌ、７２　ｈ＞０．１／￣ｍｏｌ／Ｌ。本例　患儿出现严重排泄延迟，用药后７２　ｈ的ＭＴＸ浓度　为２０．４　Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ，ｔｌ／２Ｂ长达５８．８　ｈ，药师建议临床医　生延长解救方案执行时间，并持续为患者进行血药　浓度监测，跟踪血药浓度变化情况，用药后第１８天　ＭＴＸ血药浓度达到临床安全值（０．１５　ｉ￣ｍｏｌｆＬ）。　患者原计划行吡柔比星、顺铂、异环磷酰胺、甲　氨蝶呤的交替化疗　引。然而，ＭＴＸ化疗后血药浓　度持续偏高，代谢缓慢，排泄延迟，肝肾功能受损，改　行吡柔比星、顺铂、异环磷酰胺化疗交替进行，停用　ＭＴＸ，避免ＭＴＸ造成严重的毒性损害。　ＭＴＨＦＲ是叶酸代谢途径的关键酶，国内外研究　ＭＴＸ在人体内的代谢与ＭＴＨＦＲ基因多态性的关　系＿６　Ｊ，报道结果不一致，孟琳懿等【　研究认为　６７７ＣＣ型患儿可能出现更严重的药物毒性反应，说　明携带６７７ＣＣ基因型的患儿对ＨＤ．ＭＴＸ化疗更敏　感，但有报道与孟琳懿的结果相反，李天媛等　认　为突变型（６７７ＣＴ／１＿ｒ）个体的ＭＴＸ血药浓度高、毒　性反应更大。导致ＭＴＸ排泄延迟的危险因素有　ＭＴＸ用量、开始化疗后２４　ｈ内尿常规ｐＨ值、个体　基因型、肝肾功能等　Ｊ。本例患者１５岁，截肢术后　体质指数明显降低，ＭＴＨＦＲ　６７７Ｃ＞Ｔ基因型为突变　型（１Ｔｒ），而合用泮托拉唑注射剂（８Ｏ　ｍｇ，１￣２．／ｄ，静　较为敏感，国内多数儿童治疗中心多以４８　ｈ　ＭＴＸ血　药浓度是否＞１　Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ来判断排泄延迟或消除异　常。患儿接受ＭＴＸ后，对解救适宜与否直接关系疗　效与预后，若不能及时有效地进行救援易发生黏膜　损伤、急性肝肾功损伤甚至衰竭、严重神经系统毒性　等，但救援过度则会影响化疗效果甚至加重原疾病　复发。患者对ＭＴＸ的耐受程度、重要脏器功能（尤　其是肾功能）以及病理分期等均影响ＭＴＸ在体内　的吸收、分布、代谢和排泄　，因而准确的药代动力　学监测，及时发现患者的严重不良反应，对找出合理　的ＭＴＸ用量及ＣＦ解救时间、剂量，可及时为医生　合理用药提供参考，为实现患者个体化给药提供重　要依据　。　【参考文献】　［１］张娟，周庆丰，李青峰．大剂量甲氨蝶呤（ＭＴＸ）治疗骨肉瘤　病例报告［Ｊ］．中国实用医药，２００９，４（３０）：１５５．　１　２］Ｈｏｌｍｂｏｅ　Ｌ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ　ＡＭ，Ｍｏｒｋｒｉｄ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ—　ａｔｅ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ，ｆｏｌａｔｅ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｓａｒ－　ｃｏｍａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，７３（１）：１０６．１１４．　［３］刘云龙，陈之遥，武海萍，等．全血直接扩增结合焦磷酸测序法　测定亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性［Ｊ］．分析化学，２０１２，　４０（７）：１０３７—１０４２．　［４］　施鑫．骨肉瘤诊断和治疗的现状及进展［Ｊ］．医学研究生学　报，２０１２，２５（５）：４４９－４５２．　［５］Ｋｕｄａｗａｒａ　Ｉ，Ａｏｋｉ　Ｙ，Ｕｅｄａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｏｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　ａｄｉｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏ。　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ　ｉｆｏｓｆａｍｉｎｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ａｎｄ　ｈｉｓｈ—　ｄｏｓｅ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｉｎ　ｎｏｎ・ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ：　ａ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｔｒｉａｌ　ｉｎ　Ｊａｐａｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１３，２５（１）：４１４８．　［６］苑小历，游云鹏，潘士勇，等．ＭＴＨＦＲ基因多态性及同型半胱　氨酸与老年冠心病的相关性［Ｊ］．东南国防医药，２０１２，１４（４）：　３２０　３２１．　［７］　盂琳懿，田怀平，王小洁，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态　性对儿童甲氨蝶呤化疗后毒副反应的影响［Ｊ］．儿科药学杂　志，２０１３，１９（２）：１－４．　［８］　李天媛，王斌，徐康康，等．急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四　氢叶酸还原酶基因Ｃ６７７Ｔ多态性与甲氨蝶呤毒副反应的研究　［Ｊ］．南京医科大学学报：自然科学版，２０１０，３０（３）：３８６－４０４．　（下转第１７２页）　・１７２・　东南国防医药２０１５年３月第ｌ７卷第２期Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．２，Ｍａｒ．２０１５　赛，马跃文，张延辉．脑卒中相关性肺炎的研究进展［Ｊ］．¨　寸ｌｌ　　１Ｊ　］］　Ｊ　１Ｊ酒因素与ＳＡＰ的关联，合并后的饮酒因素ＯＲ＝　６７５．４４。从漏斗图分析可见，Ｍｅｔａ分析计算所得合　并效应量稍倾向于高估研究因素的危险性。研究中　存在一些局限性，如不同研究对饮酒的定义不尽相　同，可能会对结果有一定影响，故本评价的结论仅供　［６］郇］Ｊ　中国康复，２０１３，２８（２）：１４２—１４５．　［７］　吕一欣，任［８］李晨，薛南，吴安华，等．脑卒中患者医院内获得性肺炎危　蓉．急性脑卒中相关性肺炎临床特点及相关危险　险因素探讨［Ｊ］．中华神经科杂志，２００５，３８（４）：２５８－２６０．　因素分析［Ｊ］．中国现代神经疾病杂志，２０１１，１】（３）：３５６－３５７．　临床实践与研究参考。　漏斗图以干预效果的评估值或对数值为ｘ轴，　以每项研究的样本量或标准误倒数为Ｙ轴绘制，漏　斗图不对称说明存在发表偏倚的可能性。虽然我们　常采用漏斗图对发表偏倚进行评价，但是发表偏倚　并不是漏斗图不对称的唯一因素。实际上，很多因　［９］　于芳苹，赵迎春，高丹宇，等．老年患者脑卒中相关性肺炎的危　险因素分析及防治措施［Ｊ］．中华老年心脑血管病杂志，２０１３，　１５（１Ｏ）：１０９０．１０９２．　［１Ｏ］肖　静．老年脑卒中患者相关性肺炎危险因素及临床特点分　析［Ｊ］．中国医药导报，２０１３，１０（２）：７８－８０．　［１１］周敏，吴文军，佘子瑜，等．老年脑卒中患者相关性肺炎的危　险因素分析［Ｊ］．中国医药指南，２０１３，１１（３３）：３１＿３３．　［１２］张启新，亓淑玲，柏秀芳．急性脑卒中并发肺部感染的危险因　素分析［Ｊ］．中华实用诊断与治疗杂志，２０１３，２７（５）：４３５－４３７．　［１３］陈艳．急性脑卒中患者并发肺部感染的相关因素分析［Ｊ］．　素都可以导致漏斗图不对称分布，如干预措施的异　质性及方法学等因素。本研究中漏斗图稍呈不对称　分布，说明可能存在发表偏倚，Ｍｅｔａ分析计算所得　合并效应量倾向于高估危险因素的作用。　本研究结果提示男性、女性、老年人群以及普通　人群中均存在饮酒增加脑卒中合并肺炎的发病风　险，可供临床预防治疗工作参考。　【参考文献】　Ｍａｅｓｈｉｍａ　Ｓ，Ｏｓａｗａ　Ａ，Ｈａｙａｓｈｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｄｅｒｌｙ　ａｇｅ，ｂｉｌａｔｅｒａｌ　ｌｅ－　ｓｉｏｎｓ，ａｎｄ　ｓｅｖｅｒｅ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔ　ａｒｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｔｒｏｋｅ－ａｓ—　临床肺科杂志，２０１３，１８（９）：１５９５．１５９６．　［１４］黄耀光，罗秋玉，李伟杰．老年脑卒中患者相关性肺炎的危险　因素分析［Ｊ］．当代医学，２０１３，１９（３２）：６１－６２．　［１５］李瑶宣，李燕华，王铁建，等．脑卒中患者医院内获得性肺炎危　险因素分析［Ｊ］．中国急救医学，２００６，２６（１）：１４．　［１６］冯智英，李１２３２，１２３６．　颖，李焰生．急性脑卒中后发生肺炎的危险因素　分析［Ｊ］．上海交通大学学报：医学版，２００９，２９（１０）：１２３０－　［１７］温汉春，朱继金，张志哲．脑卒中获得性院内肺炎危险因素分　析［Ｊ］．中风与神经疾病杂志，２００４，２１（５）：５３－５５．　ｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｓｔｒｏｋｅ　Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，２０１４，２３（３）：　４８４＿４８９．　［１８］白辅，项［１９］史荣．老年急性脑卒中患者合并肺部感染的危险因　素［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１１，３１（２３）：４６７８－４６７９．　莉，董明驹．脑卒中患者肺部感染２４６株革兰阴性杆菌的　耐药性分析［Ｊ］．中华医院感染学杂志，２０１１，２１（６）：１２５４．　１２５５．　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｓ，Ｓｈｉｍｏｚａｔｏ　Ｋ，Ｏｈ—Ｓｈｉｇｅ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆａｃ—　ｔｏｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｏｒａｌ　Ｓｅｉ　Ｉｎｔ，２０１４，１１（１）：１５－２１．　Ｍａｓｒｕｒ　Ｓ，Ｓｍｉｔｈ　ＥＥ，Ｓａｖｅｒ　ＪＬ，ｅｔ　ａ１．Ｄｙｓｐｈａｇｉａ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｈｏｓ—　［２Ｏ］李海燕，张俭，贺明红，等．集束化干预措施对脑卒中并发肺　ｐｉｔａｌ—ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ：　部感染的影响［Ｊ］．中华医院感染学杂志，２０１１，２１（１９）：４０４６—　４０４８．　ｉｆｎｄｉｎｇｓ　ｆｒｏｍ　ｇｅｔ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ—ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｓｔｒｏｋｅ　Ｃｅｒｅｂｒｏ—　ｖａｓｅ　Ｄｉｓ，２０１３，２２（８）：ｅ３０１－ｅ３０９．　Ｗｉｌｓｏｎ　ＲＤ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｏｓｔ　ｏｆ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ　ａｆｔｅｒ　ｓｔｒｏｋｅ　ｆｏｒ　ｄｉｆｆｅｒ－　［２１］Ｂｒａｎａｅｒ　Ｄ，Ｈｏｙｅｒ　Ｄ．Ｈｅｒｚｆｒｅｑｕｅｎｚｖａｒｉａｂｉｌｉｔ￣ｉｔ　ａｌｓ　Ｍａｒｋｅｒ　Ｓｃｈｌａｇａｎ　ｆａｌｌ－ａｓｓｏｚｉｉｅｔｒｅｒ　Ｉｎｆｅｋｔｉｏｎｅｎ［Ｊ］．Ｄａｓ　Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ—Ｌａｂｏｒ，　２０１４，３６（１）：２３．３２．　ｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｇｒｏｕｐｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｓｔｒｏｋｅ　Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｅ　Ｄｉｓ，２０１２，２１（１）：６１－　６７．　（收稿日期：２０１４－０６－３０；修回日期：２０１４—１２—１４）　涛，王芳芳，等．肺部感染患者军团菌属感染的调　史晓红，冀（本文编辑：齐名；英文编辑：王建东）　查［Ｊ］．中华医院感染学杂志，２０１１，２１（４）：６７９－６８１．　（上接第１２１页）　［９］　顾敏，李爽，郝良纯，等．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋　巴细胞白血病的血药浓度及影响因素分析［Ｊ］．中国医科大学　学报，２０１０，４２（６）：５６６－５６９．　ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊｊ．Ｂｒ　ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，６７（１）　４４－４９．　［１２］李林，唐志立，郭翠华．大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤的药学　监护［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００９，２９（９）：７６０￣６１．　［１Ｏ］加拿大卫生部网站．加拿大警示质子泵抑制剂与甲氨蝶呤的　相互作用［Ｎ］．中国医药报，２０１３－０１—１７．　［１１］Ｓｕｚｕｋｉ　Ｋ，Ｄｏｋｉ　Ｋ，Ｈｏｍｍａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｔｏｎ　ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｄｅｌａｙｓ　ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｉｎ　ｈｉｇｈ－　［１３］费燕，林雪玉，陈尚瑜，等．神经科肠内营养支持治疗的药学　（收稿日期：２０１５－０１－０４；修回日期：２０１５－０１—２８）　监护［Ｊ］．东南国防医药，２０１４，１６（４）：４０４－４０６．　（本文编辑：张仲书；英文编辑：王建东）