药物与认知训练治疗血管性痴呆的临床研究

・２４６・　甘肃医药２０１７年３６卷第４期Ｃａｎｓｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１７，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．４　药物与认知训练治疗血管性痴呆的临床研究　寄婧，谢友生　谢露霞　萧玉婷　１．甘肃省中医院，甘肃兰州７３００５０；２．甘肃省康复中心医院，甘肃兰州７３００００　【摘要】目的：利用蒙特利尔认知评估（ＭｏＣＡ）量表和日常生活能力（ＡＤＬ）量表评估药物与认知功能训练对卒中后轻中度血管　性痴呆（ＶＤ）患者认知和ＡＤＬ能力改善的情况。方法：收集２０１１年Ｉ１月至２０１６年３月甘肃省中医院门诊及住院符合诊断标准的　７２例轻中度ＶＤ患者随机分为对照组和治疗组，两组患者均给予神经营养、改善脑循环、运动疗法（　）、作业疗法（０Ｔ）等治疗；对照　组单纯采用盐酸多奈哌齐治疗，每日１次，每次５ｍｇ，晚上服用，共治疗６Ｏ天。治疗组在对照组治疗基础上增加认知训练，认知训练　每日２次，每次３０分钟，治疗６０天。分别于治疗前及治疗后３０、６０天后采用ＭｏＣＡ和ＡＤＬ量表评价；分析两组治疗方法对认知功能和　ＡＤＬ能力改善的情况。结果：两组患者在治疗３０天后ＭｏＣＡ及ＡＤＬ评分均有提高，治疗组评分高于对照组（Ｐ＜０．０５）；治疗６０天后，　治疗组ＭｏｃＡ和ＡＤＬ评分明显高于对照组（Ｐ＜０．０５　ｏ结论：盐酸多奈哌齐药物结合认知训练对于血管性痴呆患者的认知障碍的改善　比单用纯盐酸多奈哌齐治疗更为明显。两组患者经过治疗后认知功能及ＡＤＬ评分均有提高，且治疗时间越长疗效越明显。　【关键词】血管性痴呆；认知疗法；盐酸多奈哌齐　中图分类号：Ｒ７４９．１６　文献标识码：Ａ　文章编号：１００４—２７２５（２０１７）０４—０２４６—０３　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｍｅｎ—　ｔｉａ　ａｆｔｅｒ　ｓｔｒｏｋｅ　Ｊ／１　ｇ，Ｘｉｅ　Ｙｏｕｓｈｅｎｆ，Ｘｉｅ　Ｌｕｘｉａ２，Ｘｉｏｏ　Ｙｕｔｉｎｆ．１．Ｇａｎｓｕ　Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ　Ｈｏｓｐｉｔｌａ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ　７３００５０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒ　Ｈｏｓｐｉｔｌａ　ｆＧａｎｓｕ　ｏｒｏＰｖｉｎｃｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ　７３００００，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｅｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｆｔｅｒ　ｓｔｒｏｋｅ，ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ　ｗｅｒｅ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｂｙ　Ｍｏｎｔｒｅａｌ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｄａｉｌｙ　Ｌｉｖｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：７２　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ，ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｇｉｖｅｎ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｙ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｉｒ—　ｃｕｌａｔｉｏｎ。ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｇｉｖｅｎ　Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，１　ｔｉｍｅｓ／ｄａｙ，５ｍｇ／ｔｉｍｅｓ，ｅｖｅｒｙ　ｎｉｇｈｔ，ａ　ｔｏｔｌ　ｏｆ　ａ６０　ｄａｙｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ａｄｄｅｄ　ｔｏ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ，２　ｔｉｍｅｓ／ｄａｙ，３０　ｍｉｎｕｔｅｓ　ｅａｃｈ　ｔｉｍｅ，ａ　ｔｏｔａｌ　ｏｆ　６０　ｄａｙｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ’ｓ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＭｏＣＡ　ａｎｄ　ＡＤＬ　ｓｃａｌｅ　ｗｅｒｅ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｂｅｆｏｒｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　３０　ａｎｄ　６０　ｄａｙｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｉｔ—　ｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＡＤＬ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｓｅｄ　ｉｎ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ　ｓｃｏｒｅｓ　ｏｆ　ＭｏＣＡ　ａｎｄ　ＡＤＬ　ｗｅｒｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ａｆｔｅｒ　３０　ｄａｙｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ，ｔｈｅ　ｓｃｏｒｅｓ　ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗａｓ　ｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔ　ｏｆｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０５）．Ａｆｔｅｒ６０　ｄａｙｓ　ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅＭｏＣＡ　ａｎｄ　ＡＤＬ　ｓｃｏｒｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｖａｓｃｕｌｒ　ａｄｅｍｅｎｔｉａ　ａｆｔｅｒ　ｓｔｒｏｋｅ　ｗａｓ　ｍｏｒｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｈａｎ　ｓｉｍｐｌｅ　ｄｒｕｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｂｏｔｈ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＡＤＬ　ｂｉａｌｉｔｙ　ｗｅｒｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ａｓ　ｔｉｍｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｖａｓｃｕｌｒ　ａｄｅｍｅｎｔｉａ；ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ；ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　脑卒中后血管性痴呆（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｍｅｎｔｉａ，ＶＤ）是　指在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性脑血管疾病　我国血管性痴呆的流行病学数据报道，我国／＞６５岁血　管性痴呆患病率为１．５％　，严重影响老年人的生活质　引起的脑组织损害基础上，产生的以高级神经认知功　量，由此造成的精神心理和经济负担也将越来越重。　重影响社会发展。　１资料与方法　能障碍为主的一组临床综合征［１］，是一种慢性的进行　性疾病。初期出现认知功能障碍，日常生活能力下降，　晚期可出现日常生活能力的丧失、精神行为异常等症　痴呆和认知功能障碍已成为不可回避的社会问题。严　状。常见的引起血管疾病的危险因素也是血管性痴呆　的危险因素，中年出现这些症状会比晚年出现增加风　险更为明显　。ＶＤ增加了生活不能自理，二次中风以　及早期死亡的风险　。这些高危因素如能在早期发现　和干预，则ＶＤ的发生和发展将会得到改善。２０１４年　基金项目：甘肃省自然科学基金项目（项目编号：１３０８ＲＪＺＡ３０７）　第一作者：寄婧，Ｅ—ｍａｉｌ：５２２９６２７　１６＠ｑｑ．ｃｏｍ　１．１病例选择２０１１年１１月至２０１６年３月甘肃省中　医院门诊及住院治疗的脑卒中导致的轻中度痴呆患者　７２例。随机分为对照组和治疗组。对照组３７例，治疗组　３５例。研究过程中因并发肺部感染等原因失访１４例。　有效病历共计５８例。平均年龄（５１．７＿＋１３．９）岁。入选标准：　人组病例均符合血管性痴呆的诊断标（ＮＩＮＤＳ—　甘肃医药２０１７年３６卷第４期Ｃａｎｓｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｍａ１，２０１７，Ｖ０１．３６，Ｎ０．４　・２４７・　ＡＩＲＥＮ）Ｈ　。①有记忆障碍以及至少两个其他认知领域　知训练主要ｅｌｓｅ患者记忆力、注意力和视空间结构等障　的障碍；②有脑血管病的临床和放射学证据，并经头颅　碍，训练内容根据个人爱好，密切联系１３常生活，每Ｅｔ　２　ＣＴ或ＭＲＩ证实的卒中病灶；在卒中和发生痴呆之间明　次，３０ｍｉｎ／次。３０天为１个疗程，连续治疗６０天。　确的时间关系（间隔不超过３个月）或者病程中有突然　１．２．２疗效观察指标。治疗组和对照组患者分别于治　恶化或者阶梯样进展。首次发病无严重言语交流障碍；　疗前、治疗３０天和６Ｏ天后进行蒙特利尔认知评估　情绪稳定，可配合测试者。排除标准：①阿尔茨海默病　（ＭｏＣＡ）量表和日常生活能力（ＡＤＬ）量表评定。评定及　（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）患者；②不配合测试者；③严　治疗人员均接受过正规认知评定培训，熟悉评定的内　重的言语功能障碍患者；④并发严重躯体疾病；⑤视、　容和意义。为保证评定结果的客观ｌ生，治疗前后均由同　听觉障碍患者。患者家属知情并签署知情同意书。　一治疗师评定，评定结果可重复。　１．２研究方法　１－３统计学方法应用ＳＰＳＳ１３．０统计软件对所有数　１．２．１治疗方法。为增加患者治疗依存陛，实施治疗前对　据进行分析，计量资料以均数±标准差（　±ｓ）表示。采用　患者及其陪护人员进行认知家庭康复训练指导，使其了　成组设计的ｔ检验及重复测量的方差分析；Ｐ＜０．０５表　解认知功能改善对整体康复效果的影响。两组患者均采　示差异具有统计学意义。　用脑神经细胞营养、改善脑循环、运动疗法（ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ，ＰＴ）、作业疗法（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ，ＯＴ）康复治　２结果　疗。①对照组患者仅用盐酸多奈哌齐药物治疗，每１３　１　２．１两组患者治疗前一般资料的比较两组患者在年　次，每次５ｍｇ，晚上服用，连续治疗６０天。②治疗组患者　龄、教育程度、病程及治疗前ＭＯＣＡ和ＡＤＬ评分分别　在盐酸多奈哌齐药物治疗的同时增加认知康复训练（采　进行基线比较，无统计学差异（Ｐ＞０．０５），具有可比性。　用北京永泰康公司生产的言语认知评定训练系统）；认　见表１。　表１对照组和治疗组一般资料Ｅ匕较（　±ｓ）　２．２两组患者治疗后ＭｏＣＡ评分比较两组患者在　表３两组治疗前后ＡＤＬ评分比较（分，　±ｓ）　实施治疗３０天前后ＭｏＣＡ评分有不同程度提高，说　明两种治疗方法都有效；治疗６０天后，两组患者Ｍｏ—　ＣＡ评分比较有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５）。治疗组及对照　组分别治疗前后比较，治疗组评分提高明显优于对照　组，尤以治疗６Ｏ天后明显。见表２。　表２两组治疗前后ＭｏＣＡ评分比较（分，　±ｓ）　３讨论　组别　ｎ　治疗前　治疗３０天　治疗６Ｏ天　Ｆ　Ｐ　ＶＤ是因脑血管病变引起脑组织血液供应障碍导　对照组２７　２０．９６￣２．２９５　２２．７０￣２．１２７　２５．８４￣１．３９３　７６．８６７　０．０００　治疗组３１　２０．０６￣１．５０４　２４．１９￣１．２２３　２７．６７￣１．５９３　１４４．４６８　０．０００　致的脑机能衰退性疾病，其发病和进展除与脑血管病　ｔ　１．７８５　３．３２３　４．６６３　有关外，还与动脉粥样硬化、腹部肥胖、高血压、血脂　Ｐ　０．０８０　０．００２　０．０００　异常等高危因素相关［　］。目前最常用的痴呆筛选量表　ＭＭＳＥ主要反映定向、记忆和语言能力，对老年性痴　２．２两组患者治疗前及治疗３０天、６０天后ＡＤＬ评分　呆等皮质后部损害者较为敏感　；但只有１个项目检　比较两组患者在实施治疗３０天前后ＡＤＬ评分有不　查视觉空间能力，而且没有评价执行功能的内容，对早　同程度提高，说明两种治疗方法都有效；治疗６０天　期老年性痴呆患者不敏感，不能达到早期识别老年性　后，两组患者ＡＤＬ评分比较有显著性差异。治疗组及　痴呆的目的。因此，本研究利用ＭｏＣＡ量表中空间结　对照组分别治疗前后比较，治疗组评分提高明显优于　构和执行能力的评估优势　，对高危患者进行早期筛　对照组，尤以治疗６０天后明显。见表３。　查，并将其作为评价指标，避免了ＭＭＳＥ在执行能力　・２４８・　甘肃医药２０１７年３６卷第４期Ｃａｎｓｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１７，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．４　一方面的局限性，力求评定结果的客观性和准确性。　ＭｏＣＡ包括视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语　起促进交流，相互鼓励，共同进步。但对于较严重的　ｖＤ患者个体化作业治疗能明显提高患者的日常生活　言、抽象、延迟回忆和定向力８项认知功能评估，总分　３０分。ＡＤＬ评定包括进食、洗澡、梳妆洗漱、穿衣、控　能力和改善认知精神状态。使用的ＭｏＣＡ和ＡＤＬ评　估工具信度和效度较高，评估内容切合日常生活，评　估方法经系统培训后即可掌握，适宜于在基层社区推　广。ｖＤ的异质性表明预防和干预的必要性及治疗的　可逆性，随着脑脊液和血液中以ＡＩ３和ｔａｕ蛋白为代　表的神经生化指标、以脑血流和脑代谢测定为主的　制大小便、如厕、床椅转移、行走、上下楼梯等１０项，　总分１００分。　通过对５８例脑卒中后血管性认知功能障碍患者　分别进行单纯盐酸多奈哌齐治疗（对照组）和盐酸多　奈哌齐药物加认知康复训练（治疗组）的治疗。结果显　功能影像标记物、以新型ＭＲＩ技术为代表的结构影　示，对照组和治疗组患者在实施治疗３０天前后ＭｏＣＡ和　ＡＤＬ评分都有不同程度提高，但治疗组提高分值稍高　于对照组；在治疗６Ｏ天后，治疗组ＭＯＣＡ和ＡＤＬ评分提　高的幅度均明显高于对照组；且治疗组患者在治疗３０　天和６０天后ＭｏＣＡ和ＡＤＬ评分比较亦有显著差异，　即治疗持续时间越长分值提高越明显，认知障碍改善　越好。同时在治疗中还发现，认知训练结合盐酸多奈　哌齐治疗可以明显提高轻中度血管性痴呆患者注意　力、执行能力和日常生活能力；同时在认知功能训练　中根据患者的生活习惯和爱好着重对已减退或消失　的日常生活能力进行重新学习训练。　盐酸多奈哌齐是第二代高选择性、非竞争性、可　逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统的胆碱酯　酶具有高度选择性，可抑制突触后膜乙酰胆碱递质的　水解，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，口服效　果好，易通过血脑障碍，可以提高和稳定ＶＤ患者脑组　织内的乙酰胆碱系统的代谢功能，增加突触间隙乙酰　胆碱水平，增强大脑信息的传递，起到改善大脑学习、　记忆功能的作用　，最终达到改善痴呆患者的记忆力　下降、生活能力减退等症状。本研究采用盐酸多奈哌　齐结合认知训练对于ＶＤ患者认知障碍的改善明显。　认知训练方法同日常生活高度相关，不受教育程度的　影响，重复性强，易于掌握，患者依从性好，并通过定　期小组集体性训练增加趣味性，激励患者的主动性。　小组作业治疗和个体化作业治疗都对脑卒中后认知　功能障碍的恢复会产生积极影响，以个体化作业治疗　为基础的小组作业治疗可以关注多人，通过让患者在　像…　在痴呆领域的研究，早期发现ＶＤ相关性高危因　素进行筛查显示出良好的前景，如能早期干预则意义　史大。　参考文献　［１］刘霞蔚．血管性痴呆药物治巧的循证评价与Ｉ临床研究［Ｄ］．北京：北　京中医药大学，２０１６．　［２］李世平，杨静，李震中．２０１３年神经病学临床进展［Ｊ］．临床荟萃，　２０１４，２９（３）：２６０—２６２．　［３］马婧，陈婷，张金莲，等．肌肽在血管性痴呆治疗中的应用及研究　进展［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１５，１５（４）：７４０—７４２．　［４］贾建平，王荫华，李焰生．中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：痴呆　分型及诊断标准［Ｊ１．中华医学杂志，２０１１，９１（１０）：６５１—６５４．　［５］候国勇，郑文权，刘海涛，等．认知功ｆ１￣１Ｊｌｌ练与盐酸多奈哌齐治疗脑　卒中认知功能障碍的疗效［Ｊ］．中国实用神经疾病杂志，２０１２，１５　（５）：３３—３５．　［６］徐丽，余茜．认知障碍的康复治疗方法研究进展［Ｊ］．实用医院ｌ临床　杂志，２０１５，１２（３）：１８９—１９２．　［７］钟萍，吴丹红，孙京华．，Ｊ、檗碱对血管性痴呆大鼠海马ＩＬ一１　Ｂ、ＩＬ一８、　ＴＮＦ—　表达水平的影响ＩＪ］．卒中与神经疾病，２０１３，２０（１）：１６—１９．　［８］马婧，陈婷，张金莲，等．肌肽在血管性痴呆治疗中的应用及研究　进展［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１５，１５（４）：７４０—７４２．　［９］李纲，查芹．蒙特利尔认知评估量表对于筛选非痴呆性血管性认　知功能障碍的意义［Ｊ］．现代实用医学，２０１１，２３（１）：５ｌ一５２．　［１０］Ｚａｕｃｋｅｒ　Ａ，Ｍｅｒｃｕｒｉｏ　Ｓ，Ｓｔｅｒｎｈｅｉｍ　Ｎ．ｅｔ　ａ１．Ｎｏｔｃｈ３　ｉｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｏｌｉｇｏ—　ｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ　ｉｎ　ｚｅｂｒａｆｉｓｈ［Ｊ］．Ｄｉｓ　ＭｏｄａｌＭｅｃｈ，２０１３，６（５）：１２４６—１２５９．　［１１］Ｌｕｚｉ　Ｐ，Ｒａｆｔ　ＭＡ，Ｒａｏ　ＨＺ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｘｔｅｅｎ　ｎｏｖｅｌ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ—　ｓｕｌ—ｆａｔａｓｅ　Ａ　ｇｅｎｅ　ｃａｕｓｉｎｇ　ｍｅｔａｃｈｒａｍａｔｉｃ　ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，　２０１３．５３０（２）：３２３—３２８．