血清生长分化因子-15水平与急性缺血性脑卒中的相关性研究

卢昌均;韦冰心

【摘 要】目的：探讨血清生长分化因子-15（GDF-15）水平与急性缺血性脑卒中的相关性。方法：选取急性缺血性脑卒中（组）患者120例，健康体检者60例作为对照组，采用酶联免疫吸附法测定患者发病24 h的血清GDF-15水平，观察血清GDF-15水平与神经功能缺损的相关性。同时根据3个月随访时的改良Ranking量表(MRS量表)评分将120例患者分为65例残疾者（MRS≥2分）和55例非残疾者（MRS＜2分），比较两者血清GDF-15水平的差异。结果：急性缺血性脑卒中组患者血清GDF-15水平为1594（1128~2411）ng/L，高于对照组为656（507~764）ng/L，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。急性缺血性脑卒中组患者发病24 h 血清GDF-15水平与美国国立卫生院卒中量表评分（神经功能缺损）呈正相关（r=0.390，P<0.001）。根据3个月随访时应用的MRS量表评分显示，残疾者和非残疾者在发病24 h的血清GDF-15水平：残疾者[2411（2188~2569） ng/L]高于非残疾者[1128（980~1597） ng/L]，两者比较差异有统计学意义（Z=-5.684，P<0.001）。结论：急性缺血性脑卒中患者血清GDF-15水平高于正常人，而且与美国国立卫生院卒中量表评分有关联，血清GDF-15水平高则患者预后差。%Objective: To investigate the effect of serum growth differentiation factor-15 (GDF-15) in patients with acute ischemic stroke (AIS). Methods: Our research included 2 groups: AIS group,n=120 patients and Control group,n=60 normal subjects from regular physical examination. The serum levels of GDF-15 were examined within 24 hours of AIS attack by ELISA in both groups, the relationship between GDF-15 and the neurologic impairment was assessed. According to modiifed

ranking scale score after 3 months follow-up study, the AIS patients were further divided into 2 sub-groups: Disabled group, the patients with MRS ≥ 2, n=65 and Non-disabled group, the patients with MRS < 2,n=55. The GDF-15 levels were compared between 2 sub-groups. Results: GDF-15 level in AIS group was 1594.00 (1128.00-2411.00) ng/L which was signiifcantly higher than that in Control group 656.00 (507.00-764.00) ng/L,P<0.05. GDF-15 level was positively related to neurologic impairment in AIS patients (r=0.390, P<0.001). Modiifed ranking scale score indicated that after 3 months of follow-up study, GDF-15 level in Disabled group was 2411 (2188-2569) ng/L which was much higher than that in Non-disabled group 1128 (980-1597) ng/L, (Z=-5.684,P<0.001). Conclusion: The serum level of GDF-15 was higher in AIS patients than normal subjects, it was positively related to neurologic impairment, AIS patients with higher GDF-15 would have poor prognosis. 【期刊名称】《中国循环杂志》 【年(卷),期】2015(000)009 【总页数】3页(P872-874)

【关键词】急性缺血性脑卒中;生长分化因子-15 【作 者】卢昌均;韦冰心

【作者单位】545001 广西壮族自治区，柳州市中医院 脑病科;545001 广西壮族自治区，柳州市中医院 脑病科

【正文语种】中 文 【中图分类】R541.4

方法：选取急性缺血性脑卒中（组）患者120例，健康体检者60例作为对照组，采用酶联免疫吸附法测定患者发病24 h的血清GDF-15水平，观察血清GDF-15水平与神经功能缺损的相关性。同时根据3个月随访时的改良Ranking量表（MRS量表）评分将120例患者分为65例残疾者（MRS≥2分）和55例非残疾者（MRS＜2分），比较两者血清GDF-15水平的差异。

结果：急性缺血性脑卒中组患者血清GDF-15水平为1 594（1128～2411）ng/L，高于对照组为656（507～764）ng/L，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。急性缺血性脑卒中组患者发病24 h 血清GDF-15水平与美国国立卫生院卒中量表评分（神经功能缺损）呈正相关（r=0.390，P＜0.001）。根据3个月随访时应用的MRS量表评分显示，残疾者和非残疾者在发病24 h的血清GDF-15水平：残疾者[2 411（2 188～2 569） ng/L]高于非残疾者[1 128（980～1 597） ng/L]，两者比较差异有统计学意义（Z=-5.684，P＜0.001）。

结论：急性缺血性脑卒中患者血清GDF-15水平高于正常人，而且与美国国立卫生院卒中量表评分有关联，血清GDF-15水平高则患者预后差。

Methods: Our research included 2 groups: AIS group, n=120 patients and Control group, n=60 normal subjects from regular physical examination. The serum levels of GDF-15 were examined within 24 hours of AIS attack by ELISA in both groups, the relationship between GDF-15 and the neurologic impairment was assessed. According to modified ranking scale score after 3 months follow-up study, the AIS patients were further divided into 2 sub-groups: Disabled group, the patients with MRS ≥ 2, n=65 and

Non-disabled group, the patients with MRS ＜ 2, n=55. The GDF-15 levels were compared between 2 sub-groups.

Results: GDF-15 level in AIS group was 1594.00 (1128.00-2411.00) ng/L which was significantly higher than that in Control group 656.00 (507.00-764.00) ng/L, P＜0.05. GDF-15 level was positively related to neurologic impairment in AIS patients (r=0.390, P＜0.001). Modified ranking scale score indicated that after 3 months of follow-up study, GDF-15 level in Disabled group was 2411 (2188-2569) ng/L which was much higher than that in Non-disabled group 1128 (980-1597) ng/L, (Z=-5.684, P＜0.001). Conclusion: The serum level of GDF-15 was higher in AIS patients than normal subjects, it was positively related to neurologic impairment, AIS patients with higher GDF-15 would have poor prognosis.

急性缺血性脑卒中是导致死亡和残疾的重要疾病之一，高血压是该病发生发展的一个重要的危险因素，血压控制也是缺血性脑卒中二级预防的重要内容；早期诊断和及时干预治疗对减轻脑组织损伤、降低急性缺血性脑卒中相关死亡的危险性至关重要。血液标志物因其快速、便捷，对急性缺血性脑卒中预后的评估价值有望超过现有的其它临床手段。研究提示，血清生长分化因子-15（GDF-15）在缺血性脑卒中的急性期升高，有望作为一种急性缺血性脑卒中的生物标志物[1]。本研究通过检测急性缺血性脑卒中患者血清GDF-15的水平，探讨血清GDF-15水平与急性缺血性脑卒中诊断的相关性。

选择2012-01至2013-07在我院脑病科住院的急性缺血性脑卒中患者120例（为急性缺血性脑卒中组），所有入选患者均符合：（1）第四届脑血管会议急性缺血性脑卒中诊断标准[2]；（2）为首次发病；（3）在发病24 h内到我院住院；（4）发病前无严重残疾；（5）对本研究知情同意；（6）均无合并冠心病及其他

系统严重疾病。120例患者年龄40～75岁，平均年龄（67.80±11.64）岁；其中男性73例，女性47例。同时选取性别、年龄相匹配的同期在我院健康体检者60例作为对照组。

标本采集与检测：急性缺血性脑卒中组患者发病24 h与体检者均于清晨空腹采集无抗凝静脉血3 ml，置于普通干燥试管，室温静置1 h后3 000 r/min离心15 min分离血清，-80℃冻存待批量检测。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清GDF-15水平。试剂购于北京晶美生物工程公司。严格按试剂盒说明书操作。按目前较为公认的GDF-15诊断标准[3]：＜1 200 ng/L为正常范围，1 200～1 800 ng/L为轻度升高，＞1 800 ng/L为显著升高。

美国国立卫生院卒中（NIHSS）量表评分（即反应神经功能缺损程度）[4]：入院时对患者进行NIHSS量表评分。

改良的Ranking量表（MRS量表）评分标准[5]：0分：完全无症状；1分：有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活；2分：轻度残疾，不能完成病前所有活动，但能自理；3分：中度残疾，需要部分帮助，但能独立行走；4分：中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助；5分：重度残疾，卧床，大小便失禁，日常生活完全依赖他人。

随访：3个月随访时对患者进行MRS量表评分，根据评分结果将急性缺血性脑卒中患者分为残疾者（MRS≥2分）和非残疾者（MRS ＜2分），观察其血清GDF-15水平的差异。

治疗方法：患者住院期间均按内科常规脑卒中处理原则进行对症治疗及支持治疗，监控、调整脑血管病的危险因素。

统计学方法：应用SPSS18.0统计软件，正态分布的计量资料用均数±标准差组间比较采用t检验；本研究所得血清GDF-15水平不服从正态分布，以中位数和四分位数表示，采用非参数检验。组间比较采用wilcoxon秩和检验，两个变量的相

关性检测采用Pearson相关分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

一般临床资料比较（表1）：急性缺血性脑卒中组与对照组间性别、高血压史、糖尿病史、年龄、体重指数、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

血清GDF-15水平比较： 急性缺血性脑卒中组患者发病24 h血清GDF-15水平为1 594（1128～2411）ng/L较对照组656（507～764）ng/L升高，两组比较差异有统计学意义（Z=-9.846，P＜0.001）。

血清GDF-15水平与NIHSS量表评分的相关性：急性缺血性脑卒中组患者入院时（发病24 h） 血清GDF-15水平与NIHSS量表评分呈正相关，即与神经功能缺损程度呈正相关（r=0.390，P＜0.001）。 3个月随访时应用MRS量表评分结果：根据

MRS量表评分结果将120例急性缺血性脑卒中患者分为残疾者65例和非残疾者55例，其血清GDF-15水平：残疾者为2 411（2 188～2 569） ng/L高于非残疾者1 128（980～1 597） ng/L，两者比较差异有统计学意义（Z=-5.684，P＜0.001）。

急性缺血性脑卒中是皮层或皮层下脑血管供血障碍导致的缺血性脑卒中，有较高的死亡率和致残率。据估算，我国每年新发脑血管病患者约为200万人，70%属于缺血性脑卒中。目前累计存活的患者大约在600万 ～700万人，存活者中病残率约为76%[6]。不同经济发展水平的城市，脑卒中危险因素可能不同，但无论是大城市还是中小城市，高血压都是脑卒中发生发展的一个重要的危险因素[7]。本研究急性缺血性脑卒中组120例患者中83例有高血压病史，提示缺血性脑卒中与高血压的关系密切，与既往研究结果一致。高血压为脑卒中的可预防的危险因素，降压治疗能降低脑卒中、心肌梗死和所有血管事件的再发，并与降压程度密切相关[6]。

急性缺血性脑卒中早期诊断和及时干预治疗对减轻脑组织损伤和降低急性缺血性脑卒中相关死亡及致残的危险性至关重要。目前急性缺血性脑卒中的诊断依赖于临床症状及脑影像学的结果，但是部分患者发病最初的几个小时临床症状不典型，计算机断层摄影术（CT）检查在缺血性脑卒中早期或轻度缺血性脑卒中通常无明显异常，而对于躁动不安或者体内有金属异物的患者无法行磁共振成像（MRI）检查。血液标志物因其快速、便捷，对早期急性缺血性脑卒中的诊断及预后的评估价值有望超过现有的其它临床手段。

既往对许多有望成为急性缺血性脑卒中生物标志物的分子进行的研究发现一些分子在某个方面似乎有助于急性缺血性脑卒中的诊断和严重程度评估。但这些分子对病情的反应有明显的局限性，与病情转归无相关性。GDF-15是转化生长因子-β超家族成员之一，具有促凋亡、抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管等作用，参与了心肌缺血及缺血再灌注后心肌损伤及重塑的病程和发展，具有抗心肌肥厚的作用[8]。血清和血浆中的含量无血细胞依赖性，稳定且易于检测。在健康成人体内，GDF-15在胎盘和前列腺中高表达，在肾脏和胰腺中可检测到表达，在其他组织和器官中表达量很低或几乎不表达，具有明显的组织特异性。在多种病理状态下血清中表达显著上调。国外实验研究结果提示，血清GDF-15在脑卒中的急性期升高，具有保护心脑血管作用，机制可能与抗炎、抗动脉粥样硬化相关[8]。

本研究结果表明，急性缺血性脑卒中患者发病24 h血清GDF-15与NIHSS量表评分呈正相关，即与神经功能缺损程度呈正相关。3个月后随访残疾者（MRS≥2分）急性缺血性脑卒中患者血清GDF-15水平明显高于非残疾者（MRS＜2分），初步得出血清GDF-15水平与急性缺血性脑卒中患者预后相关。与国外一个大规模临床研究结果一致，提示血清GDF-15水平可能作为一种缺血性脑卒中急性期的血液生物学标志物，与疾病严重程度相关，并且能独立预测疾病预后。将有望作为独立的急性缺血性脑卒中的生物学标记物应用于临床[1]。

本研究的局限性是样本量相对较小。此外，未能从治疗期间血清GDF-15水平的动态变化进一步评价急性缺血性脑卒中患者的预后。未能探讨缺血性脑卒中的发病特点（部位、面积、临床表现）与GDF-15的相关性。研究对象均是首次发病的急性缺血性脑卒中患者，排除了心、肝、肾等重大器官病变，所以未能明确区分不同基础病因可能造成的急性缺血性脑卒中患者血清GDF-15水平的差异。另外，该指标在急性缺血性脑卒中与急性出血性脑卒中两类脑血管疾病中的差异尚需进一步研究加以明确。

【相关文献】

[1] Gröschel K, Schnaudigel S, Edelmann F, et al. Growth-differentiation factor-15 and functional outcome after acute ischemic stroke. J Neurol, 2012, 259: 1574-1579.

[2] 中华神经科学会, 中华神经外科学会. 脑血管疾病分类（1995）.中华神经科杂志, 1996, 29: 376. [3] Tong S, Marjono B, Brown DA, et al. Serum concentrations of macrophage inhibitory cytokine 1 as a predictor of miscarriage. Lancet, 2004, 363: 129-130.

[4] Appelros P, Terent A. Characteristics of the National Institute of Health Stroke Scale: results from a population-based stroke cohort at baseline and after one year. Cerebrovasc Dis, 2004, 17: 21-27.

[5] Van Swieten JC, Koud staal PJ, Visser MC, et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients.Stroke, 1988, 19: 604-607.

[6] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010. 中华神经科杂志, 2010, 43: 154-160.

[7] 宋文斌, 李淑元, 刘颖, 等. 北京地区与泰州地区缺血性脑卒中患者常见危险因素的比较. 中国循环杂志, 2013, 28: 289-292.

[8] Bonaterra GA, Zügel S, Thogersen J, et al. Growth Differentiation Factor-15 Deficiency Inhibits Atherosclerosis Progression by Regulating Interleukin-6-Dependent Inflammatory Response to Vascular Injury. J Am Heart Assoc, 2012, 1: e002550.