可作缓释剂的低聚乳酸合成法

第２７卷１９９８年第２期　广西化工　５　ｃ、、　可　一　摘　要　舟绍了作为缓释荆使用的低聚乳酸的合成原理、制备方法和分析测试方法　差塑童　关键词盟墨一酐　分类号ＴＱ　２２５．４１　避望翌　塑量Ｌ假　：。假番钆酸，ｌ　，　胎低篓　乳聚的剂　～　㈣　　种Ｔｈｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｏｌｉｇｏｍｅｒ　ａｓ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅｌｅａｓｅ　Ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｐｅｎｇ　ｎｊ　（Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｇｕａｎｇｘｉ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　０ｆ　Ｈｅａｈｈ　ｈ４ａｎａｇｅｍｅｎｔ　Ｃａｄｒｅ．　Ｎａｎｍｎｇ　５３００２１）　Ｓ“　Ｏ　（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍ．＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｇｕａｎｇｘｉ　Ｕｎｖ．．　Ｎａｎｎｌｎｇ　５３０００４）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｌｉ　ｇｏｍｅｒ　ａｓ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ａｒｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ　ａｎｄ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｒｅ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　１ａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ，ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｐｏｌｙｍｅｒ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ａｇｅｎｔ　０引言　原理是它经过一个熔化或溶解过程将药物　“包埋”起来，然后随着它的降解（水解）使　在对人体施药以及施药防治农牧渔林病　药物逐渐释放出来　低聚乳酸作缓释剂的优　虫害时，为了维持一段时间的药效，经常不得　点有：（１）熔融温度低，可在＜１００℃下加热　不施用超过消灭病害所需最低浓度几倍甚至　熔化，也易溶于溶剂之中，包埋药物时对热敏　几十倍的剂量，结果造成药物浪费，毒害人畜　感的药物不致因高温变性；（２）低聚乳酸水解　或环境污染　使用缓释剂是解决此问题的办　产物为无毒的乳酸，对生物或环境无害；（３）　法之一。用分子量为数千的低（分子量）聚乳　低聚乳酸制备过程无须引入其它物质，可使　酸作药物缓释剂的研究国外已有报导［１　］。低　所缓释的药物尽量保持纯净；（４）容易制备。　聚乳酸是一种可降解的物质，用作缓释剂的　下文即讨论其制备。　・本项研究是国家自然科学基金（ＮＳＦＣ）和广西科委前套资金资助的项目（２９４６４０１１）的延伸，特向　ＮＳＦＣ和广西科委致谢！　维普资讯 http://www.cqvip.com

６　广西化工　第２７卷１９９８年第２期　１实验部分　１．１反应原理　所能达到的真空度（－－０．０９６　ＭＰａ）表压下加　热脱水，经１　ｈ温度逐渐升至２００℃，将温度　控制设定于此反应１２　ｈ，每４　ｈ取样一次。　乳酸缩聚成低聚乳酸的原理是自催化酯　１．４分析测试方法　化缩聚，反应式如下：　ｎ　ＨＯＣＨＣＯＯＨ—一　ｆ　ＣＨ３　ＨＯ－－（ＣＨＣＯＯ）　一１一Ｈ＋ｎ—ｌ　Ｈ　Ｉ　ＣＨａ　低聚乳酸的降解原理是依上式反向进行　的水解反应。　１．２原料与试剂　Ｌ一乳酸（９Ｏ　）（上海益尔宝乳酸制品　厂），外观无色透明；乳酸（未注明旋光性，以　下简称“普通乳酸”，８５　～９Ｏ　）（汕头光　华化学厂），外观浅黄色透明；以上及分析测　试用各种试剂均为分析纯，；氮气，纯度９９．９　。　１．３低聚乳酸的制备　１．３．１在２００ｍＬ・　ｎ　氮气流中制备低　聚乳酸　Ｌ一乳酸６０　ｇ置于一试管中，管塞上设　有气体入口管（通至试管底部）、气体出口管、　测温口。管外有电热装置，尽快将温度升高至　１００℃，由气体人口管通入Ｎ：，流量２００ｍＬ　・ｍｉｎ～，由一转子流量计读数，气体出口管　经冷凝器通大气，以１℃・ｍｉｎ　的平均速度　升温至２００℃，将温度控制设定于此，反应２Ｏ　ｈ，每４　ｈ取样一次。　１．３．２在６００　ｍＬ・ｒａｉｎ　氮气流中制备低　聚乳酸　Ｌ一乳酸及普通乳酸也各如上法进行实　验，氮气流量均改为在６００ｍＬ・ｍｉｎ＿。，反应　时间只进行到１２　ｈ为止。　１．３．３在减压下制备低聚乳酸　将Ｌ一乳酸装入配有冷凝管的三口烧瓶　中于常压下加热至１４０℃，然后在水喷射泵　低聚乳酸的数均分子量Ｍｎ测定方法为　端基分析法。取０．２～０．４　ｇ聚乳酸准确称量，　加入２Ｏ　ｍＬ二甲基亚砜溶解（可略加热）后，　用已标定的０．０２５ｍｏｌ・Ｌ　Ｋ（）Ｈ苯甲醇溶　液滴定，酚酞为指标剂，并对溶剂作空白滴　定，按下式计算其分子量：　Ｍｎ一　式中，ｗ为低聚乳酸样品重（ｇ），Ｖ为滴定　所消耗的ＫＯＨ溶液体积（ｍＬ），Ｖ。为空白滴　定所消耗的Ｋ（）Ｈ溶液体积（ｒｒ　），Ｃ为Ｋ（）Ｈ　溶液浓度（Ｈ　・Ｌ　）。标定Ｋ（）Ｈ苯甲醇溶　液，也是借助２０　ｍＬ二甲基亚砜的溶混作用　来进行滴定邻苯二甲酸氢钾水溶液的。　低聚乳酸的数均分子量Ｍｎ也用ＱＸ—　Ｏ８气相渗透仪（抚顺市仪器仪表厂）（ＶＰＯ　法）设定于３５℃以丙酮为溶剂测定，用以核　查端基分析法的结果。　。　低聚乳酸的加纳色号按ＡｓＴＩ　Ｄｌ１５４—　８Ｏ测定（ｉＳ聚乳酸与溶剂的重量比为１：１，　溶剂用乙酸乙酯）。　２结果与讨论　２．１低聚乳酸制备的结果　结果如表１，无论氮气流法或减压法，Ｍｎ　随时间的增长有减缓的趋势，此外，这两种方　法都会有少量副产物丙交酯蒸出，它降低了　低聚乳酸的收率，但丙交酯也可以制备聚乳　酸，甚至可制出高分子量的聚乳酸。低聚乳酸　的理论产量（按实际产量／加料量计算），对于　每１００　ｇ重量的９０　、８５　和８０　浓度的　乳酸原料分别约为７２　、６８　和６４　。实际　产量为理论产量的９０　左右。　上表为端基分析法得到的结果，ＶＰＯ法　维普资讯 http://www.cqvip.com

第２７卷１９９８年第２期　测定的结果与端基分析法相差不大，例如上　２．２影响低聚乳酸制备结果的因素　表中Ｍｎ为７２０和２６１０的样品，用ＶＰＯ法　７　由表中可得出结论，低聚乳酸分子量随　氮气流量加大而增高，并随反应时间增长而　增高。　测定Ｍｎ分别为８４６和２７７０，略高一些　裹ｌ不同制备条件、不同反应时何的低聚乳酸Ｍｎ值　＊Ｍｎ取３位有效数字　在～Ｏ．０９６　ＭＰａ减压下制低聚乳酸，经８　糖共同作用的结果。作为进入生物体内的药　兽（＝　　广　ｈ分子量达到１３７０之后，分子量已很难继续　物的缓释剂，应采用浅色的低聚乳酸。由上表　增长，再过４　ｈ分子量仅增至１４１０，可见在此　还可见，原料乳酸的色泽深并没有使制得的　　真空度下继续延长反应时间使分子量增加已　低聚乳酸的分子量偏低。西　Ｌ　比　无多大潜力。　原料乳酸的色泽影响制得的低聚乳酸的　色泽。由无色透明的Ｌ～乳酸制得的低聚乳　酸色泽比较浅（加纳色号４～８），其色泽随反　应时阃延长而略有加深。由浅黄色的普通乳　酸制得的低聚乳酸色泽比较深（加纳色号　综上所述，可作缓释剂等用途的低聚乳　酸，可由乳酸在氮气流中加热自催化酯化脱　水得到，经１２￣２０　ｈ反应其数均分子量可达　２６００￣３４００，产率可达理论量的９Ｏ　左右。　参考文献　［１］Ｍ　Ａｓａｎｏ　ｅｔ　ａ１．Ｍａｋ．ｒｏｍｏ１．Ｃｈｅｍ．Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｒｎ　ｍｔ１１１．，ｌ９，８５，６，５０９￣５１３　¨　一　、　／　工　１７），色泽深显示杂质的存在，有人认为乳酸　［２］Ｈ．Ｆｕｋｕｚａｋｉ　ｅｔ　ａ１．Ｅｕｒ　Ｐｏ［ｙｒｎ．Ｊ．，１９８９，２５，　ｌ０ｌ９～ｌ０２６　在２００　ｃ左右的变色是所含的杂质氨基酸和　７型粉状山梨醇研制成功并投人生产　由南宁市科委下达、南宁化工集团有限公司承担的科研项目《粉状固体山梨酵研制》最　近通过了区经委、市经委和市科委联台组织的鉴定。与会专家一致认为，该项目采用工业化　连续性生产　型粉状山梨醇工艺，工艺技术先进，可行，属国内领先水平。　７型粉状固体山梨醇其应用比一般ｎ型固体山梨酵的应用更为广泛，特别是在食品、医药　方面得到广泛应用。国际上对　型粉状固体山梨醇的需求较大　随着我国经济的不断增长，人　民生活水平的不断提高，对粉状固体山梨醇的需求也不断增加。该项目通过鉴定和形成连续　性工业化生产，填补了国内生产　型粉状山梨醇的空白。——～　—该产磊　甬＿卢　甭■产品质毫孬■　ｉ　国药典ＵＳＰ标准和美国食品化学品典ＦＣＣ标　准，英国药典ＢＰ８８标准，可以完全代替进口产品。产品已在国内市场销售，而且开始出口国　外。　（谢冬梅）　，