Kras基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗进展

现代肿瘤医学２０１５年ｏ５月　第２３卷第９期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ．２０１５，ＶＯＬ．２３，ＮＯ．０９　・１２９５・　［３９］Ｐａｎ　Ｓ，Ｃｈｅｎ　Ｒ，Ｂｒａｎｄ　ＲＥ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｐｍｔｅｏｍｉｃ　ａｓ一　ｓａｙ　ｆｏｒ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｌａｓｍａ：Ａ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｉｏｍａｒ－　［４１］　Ｚｈａｎｇ　ＨＦ，Ｌｉ　ＤＪ，Ｙａｎｇ　Ｚｈｅｎ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ　ｅｘ－　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｅｃｔｏｒ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ　ｌｕｍｉｃａｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＨＥＣ一１Ａ　ｋｅｒ　ｃａｓｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｏｔｅｏｍｅ　Ｒｅｓ，２０１２，１１：１９３７—１９４８．　［４０］Ｔａｋａｙａｍａ　Ｒ，Ｉｓｈｉｗａｔａ　Ｔ，Ａｎｓａｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．１ｕｍｉｃａｎ　ａｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｒ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　Ｂｏｗｅｎ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ａｃｔｉｎｉｃ　ｋｅｒａｔｏｓｉｓ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｊｉｎｇｃｈｕ　Ｕｎｉｖ　Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１３，２８（２）：３８—４１．［张　慧峰，李岽健，杨镇，等．１ｕｍｉｃａｎ基因真核表达载体的构建及　其对人子宫内膜癌细胞ＨＥＣ一１Ａ增殖的影响［Ｊ］．荆楚理工　学院，２０１３，２８（２）：３８—４１．］　（编校：谈静）　［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ，２０１３，３５（８）：８２７—８３２．　Ｋｒａｓ基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗进展　周晓荣　Ｔａｒｇｅｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　Ｋｒａｓ　ｍＵｆａｎｔ　ｏｎ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　Ｚｈｏｕ　Ｘｉａｏｒｏｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｎａｎｔｏｎｇ　２２６００１，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ，ｏｆ　ｗｈｉｃｈ　ｍｏｓｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｓｅｓ　ａｒｅ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｉｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ　ｔｈａｔ　Ｋｒａｓ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｈａｓ　ｄｉｒｅｃｔ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｏｎｅ　ｔｈｉｒｄ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｅ－　ｅｒ　ｃａｓｅｓ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ　ｔｈｅｓｅ　ｉｓ　ａ　ｇｒｅａｔ　ｎｅｅｄ　ｆｏｒ　ｎｅｗ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｉｓ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｅｒｅ　ｗｅ　ｒｅｖｉｅｗ，ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｘｔ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ，ｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｔａｒｇｅｔ　ｈｅｒａｐｉｔｅｓ　ｔｏ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｆｏｕｒ　ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｕｔａｎｔ　Ｋｒａｓ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｉ．ｅ．ｍｅｍｂｒａｎｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｌｅｔｈａｌ　ｔａｒｇｅｔｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ；Ｋｒａｓ　ｍｕｔａｔｉｏｎ；ｔｒａｇｅｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　Ｍｏｄｅｍ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２０１５，２３（０９）：１２９５—１２９８　【指示性摘要】肺癌占恶性肿瘤死因的第一位，其中非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）占绝大多数。已发现三分之一的　ＮＳＣＬＣ和Ｋｒａｓ基因突变直接相关，故针对Ｋｒａｓ突变的靶向治疗是近年来肺癌研究的热点。本文从抑制Ｋｒａｓ　膜定位、直接抑制Ｋｒａｓ、抑制其下游信号和抑制Ｋｒａｓ突变的协同致死因子四个方面对目前的研究进展做一简　要概论。　【关键词】非小细胞肺癌；Ｋｒａｓ突变；靶向治疗　【中图分类号】Ｒ７３４．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１５）０９—１２９５—０４　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１５．０９．３８　肺癌在我国和全球均居恶性肿瘤死因的第一位，我国肺　癌每年新增病例５０多万。尽管近年来在肺癌诊断治疗上有　很多的进展，但５其年生存率仅为１５％一１７％…。从组织学　上，肺癌分为小细胞肺癌（ＳＣＬＣ，占１５％）和非小细胞肺癌　（ＮＳＣＬＣ，８５％）。ＮＳＣＬＣ中主要是腺癌（７０％），其次是鳞癌　（２０％）。目前已明确多种基因突变可直接导致ＮＳＣＬＣ（图　１），其中Ｋｒａｓ基因突变占３０％　。　１　Ｒａｓ基因家族和肿瘤　（ＧＴＰ）时，Ｒａｓ激活下游信号，而结合二磷酸鸟苷（ＧＤＰ）时，　信号关闭。Ｒａｓ水解ＧＴＰ为ＧＤＰ的反应受到多种分子的调　控。ＧＴＰ酶活化蛋白（ＧＴＰａｓｅ—ｈｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＧＡＰ）增强　Ｒａｓ蛋白的ＧＴＰ水解酶活性，促进ＧＤＰ的转化，导致Ｒａｓ蛋　白失活。而如鸟苷酸交换因子（ｇｕａｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｆａｃｔｏｒ，ＧＥＦ）有助于Ｒａｓ上的ＧＤＰ和释放，因细胞内ＧＴＰ的　浓度高于ＧＤＰ，ＧＴＰ结合到Ｒａｓ上，结果是ＧＤＰ和ＧＴＰ互换　而导致Ｒａｓ的激活＿３　（图２）。Ｒａｓ突变体持续结合ＧＴＰ，导　人Ｒａｓ基因家族共有３个基因，编码４种蛋白，分别是　Ｈｒａｓ、Ｎｒａｓ、Ｋｒａｓ４ａ和Ｋｒａｓ４ｂ。其中Ｋｒａｓ４ａ和Ｋｒａｓ４ｂ来源于　Ｋｒａｓ基因剪接差异，结构和功能基本一致。这４种蛋白均为　致下游信号处于过度活化状态，导致细胞过度增殖，凋亡抑　制等肿瘤病理变化　Ｊ。　２　Ｋｒａｓ基因突变和肺癌　ＧＴＰ水解酶，起到分子开关的作用，当结合三磷酸鸟苷　收稿日期　修回日期　２Ｕｌ４一Ｕ　一３ｌ　研究提示Ｋｒａｓ突变可能和吸烟有关　Ｊ。Ｒａｓ突变以点　突变为主，最常见１２、１３和６１位氨基酸的突变。在肺癌中　最常见Ｋｒａｓ的１２位氨基酸突变（占９２％）［３　３。Ｍａｓｃａｕｘ等的　研究提示Ｋｒａｓ突变导致更差的预后，但只在腺癌病人中有　显著差异　Ｊ。最近一项大规模研究分析了６９３９例ＮＳＣＬＣ　患者的Ｋｒａｓ突变和生存率，结果发现Ｋｒａｓ突变的肺癌患者，　２０１４—０９—２１　作者单位　南通大学医学院免疫系，江苏南通２２６００１　作者简介　周晓荣（１９７３一），男，江苏人，博士，副教授，主要从事　肺癌靶向治疗和免疫治疗的研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｏｕ—ｘｉ—　ａｏｒｏｎｇ＠１６３．ｃｏｉｎ　特别是早、中期腺癌的总体生存率（ＯＳ）明显缩短　。所以　Ｋｒａｓ突变很可能是ＮＳＣＬＣ预后的一个负面因素。　现代肿瘤医学２０１５年０５月　第２３卷第９期　ＭＯＤＥＲＮ　０ＮＣ０Ｌ０ＧＹ，Ｍａｙ．２０１５，ＶＯＬ　２３，ＮＯ．０９　・１２９７・　的一个间接、有效的策略　。　３．４．１　ＴＢＫ１研究发现　，ＴＢＫ１是Ｋｒａｓ突变肿瘤细胞生　长的关键基因，抑制ＴＢＫ１导致肺癌细胞死亡。ＴＢＫ１在　Ｋｒａｓ突变的ＮＳＣＬＣ细胞中高度活化，上调ＮＦ—ＫＢ和Ｂｃｌ—　ＸＬ，抑制细胞凋亡　。该发现提示，在某些ＮＳＣＬＣ细胞中，　Ｋｒａｓ突变的致瘤作用依赖于下游ＴＢＫ１，故针对这些肿瘤，　［７］　［６］　ｅｒａｔｕｒｅ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００５，９２：１３１—１３９．　Ｍｅｎｇ　Ｄ，Ｙｕａｎ　Ｍ，Ｌｉ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　Ｋ—ＲＡＳ　ｍｕｔａ—　ｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ—－ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅ－・　ｖｉｅｗ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，８１：１—１０．　Ｃａｌｉｆｎｏ　Ｒ，Ｌａｎｄｉａ　Ｌ，Ｃａｐｐｕｚｚｏ　Ｆ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　Ｋ—ＲＡＳ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，　２０１２，７２（Ｓｕｐｐｌ　１）：２８—３６．　ＴＢＫ１抑制剂可能具有治疗价值。　３．４．２　ＷＴ１　Ｖｉｃｅｎｔ等分析了大量样本，发现ＷＴ１基因高　表达可能参与Ｋｒａｓ突变的致瘤作用　。随后发现，抑制　［８］　Ｓｅｂｔｉ　ＳＭ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ＡＤ．Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｏｒａｓｅ　ａｎｄ　ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ－　ｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｅ　Ｉ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ：ｌｅｓｓｏｎｓ　ｆｒｏｍ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｗＴ１基因能诱导Ｋｒａｓ突变ＮＳＣＬＣ细胞株死亡。另外，ｗＴｌ　基因表达水平和Ｋｒａｓ突变ＮＳＣＬＣ的预后有显著相关性　。　但ＷＴ１是转录因子，目前很难像针对ＴＢＫ１一样，找到特异　性抑制剂。但该研究为将来的治疗提供了一个潜在的靶点。　３．４．３　ＧＡＴＡ一２　Ｋｕｍａｒ等发现ＧＡＴＡ一２是这些Ｋｒａｓ突　变ＮＳＣＬＣ肿瘤细胞存活所必要的基因　。在这些细胞中，　ＧＡＴＡ一２主要的功能是上调蛋白酶体相关基因和激活Ｒｈｏ／　ＲＯＣＫ信号通路。通过同时抑制这两个信号通路可诱导细　胞凋亡。Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ和Ｆａｓｕｄｉｌ分别是抑制蛋白酶体和Ｒｈｏ／　ＲＯＣＫ的临床药物，实验证实联合应用两种药物在ＮＳＣＬＣ动　物模型中有显著疗效。　４问题和展望　针对Ｋｒａｓ突变研发高效的靶向治疗药物是目前肺癌治　疗方面最活跃的领域之一。目前，最有治疗前景的是Ｋｒａｓ　直接抑制剂。回顾临床已有的肺癌靶向治疗，ＥＧＦＲ抑制剂　是最成功的例子，但肿瘤细胞快速地适应性耐药是目前最大　的困难。在Ｋｒａｓ突变肺癌的治疗中，可以预期同样的问题。　所以，深入研究Ｋｒａｓ突变肿瘤细胞的耐药性机制和对抗手　段并非为时过早。另外，采用多种药物联合阻断Ｋｒａｓ下游　通路面临副作用增加的问题，但该方法不仅可能有效抑制肿　瘤生长，而且可以将来用于治疗对Ｋｒａｓ抑制剂耐药的病人。　另外，靶向治疗和常规治疗相结合也是一个值得关注的方　向。如最近的一项研究发现，ＭＥＫ抑制剂Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ联合　Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ对进展期Ｋｒａｓ突变的ＮＳＣＬＣ有肯定的效果　，虽　然不能延长总体生存时间，但与单用Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ组相比，显著　延长病人的无进展生存时间。值得一提的是，肺癌临床研究　ＢＡＴＦＬＥ采用了更合理的病例分组，目前二期在进展当中，希　望更多这样的研究能找到对Ｋｒａｓ突变病人最有益的联合治　疗方法。总之，有理由相信将来Ｋｒａｓ突变不再是预后差的　一个指标，而是这些病人将得到更特异、高效、副作用更小的　治疗。　【参考文献】　［１］Ｓｈｅ　Ｊ，Ｙａｎｇ　Ｐ，Ｈｏｎｇ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０１３，１４３：１　１　１７—１　１２６．　［２］Ｈａｒｒｉｓ　Ｔ．Ｄｏｅｓ　ｌａｒｇｅ　ｓｃａｌｅ　ＤＮＡ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ＤＮＡ　ｙｅｔ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｏｎａｂｌｅ　ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］？Ｄｉｓｃｏｖ　Ｍｅｄ，２０１０，１０：１４４—１５０．　［３］　Ｓｃｈｕｂｂｅｒｔ　Ｓ，Ｓｈａｎｎｏｎ　Ｋ，Ｂｏｌｌａｇ　Ｇ．Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ　Ｒａｓ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ—　ｔｌａ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７：２９５—３０８．　［４］Ｔｈｕ　ＫＬ，Ｖｕｃｉｃ　ＥＡ，Ｃｈａｆｆ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｌｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｎｅｖｅｒ　ｓｍｏｋｅｒｓ　ａｎｄ　ｓｍｏｋｅｒｓ　ｈａｒｂｏｒ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ　ｎａｄ　ｅｘｈｉｂｉｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，　２０１２．７：ｅ３３００３．　［５］Ｍａｓｃａｕｘ　Ｃ，Ｉａｎｎｉｎｏ　Ｎ，Ｍａｒｔｉｎ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆＲＡＳ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ　ｉｎ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｔ．　ｎａｄ　ｂｅｎｃｈ—ｔｏ—ｂｅｄｓｉｄｅ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２Ｏｏｏ，１９：６５８４—６５９３．　［９］　Ｌｏｂｅｌｌ　ＲＢ，Ｏｍｅｒ　ＣＡ，Ａｂｒａｍｓ　ＭＴ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆｆａｒｎｅｓｙｌ：ｐｒｏ—　ｔｅｉｎ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　ａｎｄ　ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ：ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００１，６１：８７５８　—８７６８．　［１Ｏ］　Ｂｅｒｇｏ　Ｍ０，Ａｍｂｒｏｚｉａｋ　Ｐ，Ｇｒｅｇｏｒｙ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣＡＡＸ　ｅｎｄｏｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｒｃｅｌ：ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｔｒｎａｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ。２００２，２２：１７１—１８１．　［１１］　Ｍａｎａｎｄｈａｒ　ＳＰ，Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄｔ　ＥＲ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　ＷＫ．Ｓｍａｌｌ—ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｃｅｌｐ　ＣａａＸ　ｐｒｏｔｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｍｏｌ　Ｓｃｒｅｅｎ，　２００７，１２：９８３—９９３．　［１２］　Ｂａｓｓｏ　ＡＤ，Ｍｉｍａ　Ａ，Ｌｉｕ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．ｒＩ１ｈｅ　ｆａｒｎｅｓｙｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　（ＦＴＩ）ＳＣＨ６６３３６（１ｏｎａｆａｍｉｂ）ｉｎｈｉｂｉｔｓ　Ｒｈｅｂ　ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｒＴＯＲ　ｓｉｎｇａｌｉｎｇ．Ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｒｎ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔａｘａｎｅ　ａｎｄ　ｔａｍｏｘ—　ｉｆｅｎ　ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０：３１１０１—　３１１０８．　［１３］　Ｃｈａｎｄｒａ　Ａ，Ｇｒｅｃｃｏ　ＨＥ，Ｐｉｓｕｐａｔｉ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＧＤＩ—ｌｉｋｅ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｚ－　ｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ＰＤＥｄｅｌｔａ　ｓｕｓｔａｉｎｓ　ｔｈｅ　ｓｐａｔｉｌａ　ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ　ｎａｄ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｏｆ　Ｒａｓ　ｆａｍｉｌｙ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１１，１４：１４８—１５８．　［１４］　Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ　Ｇ，Ｐａｐｋｅ　Ｂ，Ｉｓｍａｉｌ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｎｈｉｂｉ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＫＲＡＳ—ＰＤＥｄｅｌｔａ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｍｐａｉｍ　ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ　ＫＲＡＳ　ｓｉｎｇａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９７：６３８—６４２．　［１５］　Ｇｙｓｉｎ　Ｓ，Ｓａｌｔ　Ｍ，Ｙｏｕｎｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔａｒｇｅ—　ｉｒｎｇ　ｒａｓ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１　ｌ，２：３５９—３７２．　［１６］　Ｏｓ￣ｅｍ　ＪＭ，Ｐｅｔｅｒｓ　Ｕ，Ｓｏｓ　ＭＬ，ｅｔ　ａ１．Ｋ—Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｌ—　ｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ　ｃｏｎｔｏｒｌ　ＧＴＰ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｏｒ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａ—　ｔｕｒｅ，２０１３，５０３：５４８—５５１．　［１７］　Ｌｉｒａ　ＳＭ，Ｗｅｓｔｏｖｅｒ　ＫＤ，Ｆｉｃａｒｒｏ　ＳＢ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｏｎｅｏｇｅｎｉｃ　Ｋ—Ｒａｓ　ｂｙ　ａ　ｃｏｖａｌｅｎｔ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｉｔｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ａｎ—　ｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　Ｅｄ　Ｅｎｇｌ，２０１４，５３：１９９—２０４．　［１８］　Ｐａｔｇｉｒｉ　Ａ，Ｙａｄａｖ　ＫＫ，Ａｒｏｒａ　ＰＳ，ｅｔ　ａ１．Ａｎ　ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｓ—Ｓｏｓ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ，２０１１，７：５８５—５８７．　［１９］　Ｅｎｇｅｌｍａｎ　ＪＡ，Ｃｈｅｎ　Ｌ，Ｔａｎ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ＰＢＫ　ａｎｄ　ＭＥＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｍｕｔａｎｔ　Ｋｒａｓ　Ｇ１２Ｄ　ａｎｄ　ＰＩＫ３ＣＡ　Ｈ１Ｏ４７Ｒ　ｍｕｆｉｎｅｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００８，１４：１３５１—１３５６．　［２Ｏ］　Ｗｅｅ　Ｓ，Ｊａｇａｎｉ　Ｚ，Ｘｉａｎｇ　ＫＸ，ｅｔ　ａ１．ＰＩ３Ｋ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｍｅｄｉ—　ａｔｅｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ＭＥＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ＫＲＡＳ　ｍｕｔａｎｔ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，６９：４２８６—４２９３．　［２１］　Ｓｉｍｍｏｎｓ　ＢＨ，Ｌｅｅ　ＪＨ，Ｌａｌｗａｎｉ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ＭＥＫ　ｉｎ—　ｈｉｂｉｔｏｒ　ａｔ　ｓｕｂ—ＭＴＤ　ｗｉｈｔ　ａ　ＰＢＫ／ｍＴＯＲ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｓｉｎｇｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ　ｔｕｍｏｒｓ　ｉｎ　Ｋｒａｓ（Ｇ１２Ｄ　—ＬｓＬ）ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，７０：２１３—　２２０．　［２２］　Ｈａｍ　ＡＮ，Ｙｅｏ　Ａ，Ｆａｂｅｒ　ＡＣ，ｅｔ　ａ１．Ｆａｉｌｕｒｅ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｖｉａ　ＢＣＬ一２　ｆａｍｉｌｙ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ　ｌａｃｋ　ｏｆ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ＭＥＫ　ａｎｄ　ＰＩ３Ｋ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ＫＲＡＳ—ｍｕｔｎａｔ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１４，７４：３１４６—３１５６．　・１２９８・　聂娜，等　胃癌相关血液标志物的研究进展　［２３］Ｂｍｕｇｈ　Ｒ，Ｆｒａｎｋｕｍ　ＪＲ，Ｃｏｓｔａ—Ｃａｂｒａｌ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ　ｆｏｒ　ｓｙｎ—　ｔｈｅｔｉｅ　ｌｅｔｈａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｇｅｎｅｔ　Ｄｅｖ，２０１１，２１：３４　—ｈｕｍａｎ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０１０，１２０：３９４０—３９５２．　［２７］　Ｏｊｉ　Ｙ，Ｍｉｙｏｓｈｉ　Ｓ，Ｍａｅｄａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｉｌｍｓ　ｔｕｍｏｒ　ｇｅｎｅ　ｗＴ１　ｉｎ　ｄｅｎｏｖｏ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒｓ【Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００２，　１００：２９７—３０３．　４１．　［２４］Ｂａｒｂｉｅ　ＤＡ，Ｔａｍａｙｏ　Ｐ，Ｂｏｅｈｍ　ＪＳ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒ－　ｅｎｅｅ　ｒｅｖｅａｌｓ　ｔｈａｔ　ｏｎｅｏｇｅｎｉｃ　ＫＲＡＳ—ｄｒｉｖｅｎ　Ｃｓｎｃｅ￣ｒｅｑｕｉｒｅ　ＴＢＫＩ　［２８ｊ　Ｋｕｍａｒ　ＭＳ，Ｈａｎｃｏｃｋ　ＤＣ，Ｍｏｌｉｎａ—Ａｒｃａｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＧＡＴＡ２　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｓｉｔｅ　ｆｏｒ　ＲＡＳ　ｏｎｅａｇｅｎｅ—ｄｒｉｖｅｎ　ｎｏｎ　—［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２：１０８—１１２．　［２５］Ｏｕ　ＹＨ，Ｔｏｎｅｓ　Ｍ，Ｒａｍ　Ｒ。ｅｔ　ａ１．ＴＢＫＩ　ｄｉｅｃｔｒｌｙ　ｅｎｇａｇｅｓ　Ａｋｔ／ＰＫＢ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：６４２—６５５．　ｓｕｒｖｉｖｌａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｏ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０１１，４１：４５８—４７０．　［２９］　Ｊａｎｎｅ　ＰＡ，Ｓｈａｗ　ＡＴ，Ｐｅｒｅｉｒａ　ＪＲ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ　ｐｌｕｓ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｏｒ　ｆＫＲＡＳ—ｍｕｔｎｔａ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：Ａ　［２６］Ｖｉｃｅｎｔ　Ｓ，Ｃｈｅｎ　Ｒ，Ｓａｙｌｅｓ　ＬＣ，ｅｔ　ａ１．Ｗｉｌｍｓ　ｔｕｍｏｒ　１（ｗＴ１）ｒｅｇｕ—　ｌａｔｅｓ　ＫＲＡＳ—ｄｒｉｖｅｎ　ｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ａｎｄ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ　２　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．　Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１３，１４：３８—４７．　（编校：谈静）　胃癌相关血液标志物的研究进展　聂娜　，骞佩　，冯英明　Ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｂｏｕｔ　ｔｈｅ　ｂｌｏｏｄ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｆｏｒ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｎｉｅ　Ｎａ　，Ｑｉａｎ　Ｐｅｉ　，Ｆｅｎｇ　Ｙｉｎｇｍｉｎｇ　ｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｔａｎｇｄｕ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ。Ｆｏｕｒｔｈ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａａｎｘｉ　Ｘｉａ＂ｎ　７１００３８，Ｃｈｉｎａ　Ｇｒａｄｕａｔｅ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　ＦＭ—　ＭＵ，Ｓｈａａｎｘｉ　Ｘｉｔｍ　７１００３２，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒ，ｉｔｓ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｃａｎ　ｓｉｇｎｉｆｉ．　ｃａｎｄｙ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ．Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｔｕｍｏｒ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｌａｙｓ　ａ　ｖｅｒｙ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ，ｂｕｔ　ｂｅｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｌｏｗ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｐｅｃｉｉｆｃｉｔｙ，ｌｅａｄｉｎｇ　ｔｏ　ａ　ｃｅｒｔａｉｎ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｍｉｓｓｅｄ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｎｄ　ｍｉｓｄｉａａｇｎｏｓｉｓ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｆｏｕｎｄ　ｉｎ　ｌａｂｏ－　ｒａｔｏｒｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｈｅ　ｂｌｏｏｄ　ａｓ　ａ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｅｓｔ　ｓａｍｐｌｅ，ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｌｙ，ｎｏ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｔｅｓ—　ｔｉｎｇ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ，ｅａｎ　ｌｏｏｋｉｎｇ　ｆｏｒ　ａ　ｓｉｍｐｌｅ，ｑｕｉｃｋ，ｗｉｔｈｏｕｔ　ｄａｍａｇｅ，ｈａｓ　ｇｒｅａｔ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｖａｌｕｅ．Ｔｈｅ　ｒｅｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓ—　ｓｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｌｏｏｄ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｃａｎｃｅｒ；ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ；ｂｌｏｄ　ｍａｒｋｅｒｓ　Ｍｏｄｅｍ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２０１５，２３（０９）：１２９８—１３０１　【指示性摘要】传统的肿瘤标志物在胃癌的早期诊断中起着极为重要的作用，但由于其灵敏度及特异性低，导　致一定程度的漏诊及误诊。血液作为生物检测样本，具有取材方便、无创伤性，并可连续体外检测的优点，可　以为胃癌患者的预后寻找一种简单、快捷、无损伤、无痛苦的检查方法，应用广泛，有较大的临床应用价值。　本文就近几年来胃癌血液标志物的研究进展作一综述。　【关键词】肿瘤；胃癌；血液标志物　【中图分类号】Ｒ７３５．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１５）０９—１２９８—０４　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１５．０９．３９　在我国，胃癌是癌症死亡率的第三大原因　，并已逐年　【收稿Ｅｌ期】２０１４—１２—２４　呈现年轻化趋势，胃癌中１９—３５岁患者的比例４０年来已从　１．７％升至当前的３．３％。为了提高胃癌的治疗效果，近１０　多年来采用了各种方法，虽然取得了一些进展，但总体上来　西安　【基金项目】国家９７３项目支持（编号：２０１０ＣＢ９３３９０１—６）　【作者单位】　第四军医大学附属唐都医院肿瘤科，陕西７１００３８　看胃癌的治疗效果还不能令人满意。由于胃属于腹腔深部　西安７１００３２　第四军医大学研究生院，陕西器官，早期无特异性症状体征，就诊时患者往往已处于中晚　期，因而导致治疗失败及死亡。究其根本原因是肿瘤的复发　【作者简介】　聂娜（１９８４一），女，陕西汉中人，硕士研究生，主要从　事肿瘤的综合治疗。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌ１９６１６３９３＠ｑｑ．ｅｏｍ　和转移，而复发和转移的基础是肿瘤的微转移，在肿瘤细胞　未形成影像学可观察到的转移结节前，血内就存在一些与肿　瘤有关的标记物，因此及早的检测和治疗存在的微转移及其　【通讯作者】　冯英明（１９６０一），男，江苏邳州人，教授，硕士生导师，　主要从事肿瘤的综合治疗研究。