即释吗啡治疗晚期癌症呼吸困难

刘波;张鸣

【摘 要】晚期癌症患者呼吸困难往往是多因素的,包括癌症本身引起的,全身状态导致的,其他并发症和治疗过程中的不良反应.目前,国内无统一的临床治疗规范,多采用姑息治疗方法,阿片类药物吗啡为国际推荐的首选缓解药物,本文总结国内外相关报道,对即释吗啡治疗晚期癌症患者呼吸困难的机制、给药途径及不良反应方面进行综述,指导临床用药. 【期刊名称】《河北医药》 【年(卷),期】2019(041)001 【总页数】4页(P123-125,129) 【关键词】晚期癌症;呼吸困难;吗啡 【作 者】刘波;张鸣

【作者单位】250117 济南市,山东省肿瘤防治研究院内科七病区;济南大学医学与生命科学学院 【正文语种】中 文 【中图分类】R441.8

临床研究表明，50%～70%的晚期肿瘤患者在死亡前几周出现呼吸困难，而呼吸困难受多重因素的影响，生理、心理、病理、社会和环境因素都可以导致患者出现继发的生理和行为反应[1-4]，多伴有焦虑、恐惧甚至抑郁的心理状态，严重影响

患者的生活质量。目前尚无针对其病因治疗有效的药物和方法，临床上多采用对症姑息疗法，如认知行为治疗、气息控制法等[5,6]。《姑息治疗临床指引》明确规定，对晚期癌症患者的呼吸困难临床症状，治疗则以提高患者舒适感为首要治疗方案。目前国际上推荐吗啡等阿片类药物作为首选药物用于治疗晚期癌症患者的呼吸困难症状[7]。多个临床试验已证明吗啡等阿片类药物具有治疗晚期肿瘤患者呼吸困难的作用[8-12]。 1 呼吸困难的定义

呼吸困难是呼吸时一种不愉快的困难感觉。患者主观感觉为气喘症状，临床医生检查观察到的临床症状为呼吸急促和呼吸深大(呼吸深度增加)。但二者均不能作为临床诊断呼吸困难的标准。呼吸困难是除机体一般状况的独立预后评价指标[13]。 呼吸困难发生过程主要为:(1)“触发因素”,生理、心理和环境等加重呼吸困难的外在因素；(2)“身体表现”,是呼吸困难过程的核心；(3)“即刻反应”，受患者生理和心理因素影响；(4)“长期反应”，主要是限制、依赖性增加和希望、绝望与死亡的想法[14]。

2 癌症患者呼吸困难的病因[15-17]

呼吸困难是晚期肿瘤患者主要症状之一，不论哪个部位的原发肿瘤，都可能会导致严重的呼吸困难，伴有呼吸困难的晚期癌症患者以原发性肺癌和转移性肺癌的患者为主，虽晚期肿瘤患者出现呼吸困难临床症状表现相似,但往往由不同病因和机制造成。晚期肿瘤患者出现的呼吸困难，一般由多种因素共同作用结果。(1)癌症本身引起的：胸腔积液、大气道阻塞、肺癌浸润、癌性淋巴管炎、癌细胞微小栓子、心包渗出、膈神经麻痹、上腔静脉阻塞、大量腹水、腹胀、恶病质-厌食综合征、呼吸肌无力。(2)全身状态引起的：贫血、肺不张、肺栓塞、肺炎、浓胸、肌无力。(3)并发症：慢性阻塞肺部疾病、哮喘、心力衰竭、酸中毒、发热、气胸、惊恐症、焦虑、抑郁。焦虑会加重呼吸困难，患者呼吸困难的发生和缓和，与其以往的经历、

期望值、性格特点、行为方式和情感状态有关。呼吸困难可诱发焦虑、害怕、惊恐和濒死感，惊恐也会触发呼吸困难形成正反馈。(4)癌症治疗过程中引起的：肺切除术；放疗所致的肺纤维化、肺炎；化疗所致肺炎、纤维化、心肌病。 3 呼吸困难的治疗

首先明确诊断患者出现呼吸困难的病因，是单一因素还是多个因素共同作用结果，对于特殊的可逆转病因进行特殊的对症治疗，包括解决感染、控制肿瘤生长、纠正贫血和控制胸腔积液。目前，对于呼吸困难患者的治疗，临床上主要药物有：茶碱类、阿片类、激素、苯二氮类、利尿剂、异丙嗪、氧疗，治疗措施：氧疗、雾化、胸腔穿刺抽液，提高血红蛋白治疗及改善患者心理状态治疗方法[18-24]。 阿片类药物，吗啡为国际推荐使用首选药。国外应用较普遍，国内最常用糖皮质激素药物或茶碱类药物[25]，可能因药物监管、药物本身的呼吸抑制作用及该药使用说明书中无控制呼吸困难的用法，在当今医患关系紧张环境下，临床医师不愿超说明书用药，导致国内医生很少首选吗啡作为呼吸困难治疗药物。 4 吗啡在呼吸困难中的应用

提高患者的生活质量是是晚期癌症治疗的关键，患者的生活质量是由症状的严重程度决定的，局部症状包括呼吸困难、咳嗽、胸部疼痛等，全身症状还包括疲劳、体重减轻、恶病质等，若症状持续发展，得不到有效的解决会导致身体机能紊乱，并加重患者心理负担，通常伴有焦虑、抑郁、恐惧甚至恐慌。晚期癌症患者，尤其是国内癌症患者的呼吸困难往往得不到重视。一个多世纪以来，阿片类药物被用于治疗各种原因的呼吸困难，临床医生及患者因对于阿片类药物认识不足及对其抑制呼吸的担忧，致使阿片类药物在治疗呼吸困难的使用率一再下降。然而大多数阿片类药物治疗呼吸困难的研究中，阿片药物起到非恶性作用。Jennings等[26]分析吗啡治疗各种原因导致的呼吸困难，结果发现，吗啡对呼吸困难的治疗具有有统计学意义上的积极影响。Cong等[27]对343例接受吗啡、激素或氨茶碱治疗的伴有呼

吸困难的晚期癌症患者的治疗进行单中心回顾性研究，采用视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分对各治疗方案的疗效进行评价和比较，吗啡、激素或氨茶碱治疗后的VAS评分分别为(16.82±10.89)、(25.72±15.03)、

(31.95±16.00)。同时，这项研究表明吗啡治疗的不良反应一般都能够被耐受，常见的不良反应是嗜睡和便秘，吗啡组无呼吸抑制或严重镇静。从而得出吗啡皮下注射治疗晚期癌症患者呼吸困难是安全的，通常比激素或氨茶碱更有效。张露露等[3]收集170例具有呼吸困难的癌症患者，将患者分为吗啡治疗组、非吗啡治疗组，观察比较2组患者呼吸困难的改善情况及生存时间。吗啡组患者VAS评分由治疗前(61.96±7.48)分降低至治疗后的(24.46±8.36)分，差异有统计学意义(P<0.05)，呼吸频率、心率及血氧饱和度治疗前后情况无差异。吗啡治疗组中位生存时间71.5 d，非吗啡组中位生存时间为66.0 d，2组间无统计学差异。吗啡治疗终末期肿瘤患者呼吸困难是安全有效的，能显著改善呼吸困难且不减少患者的生存时间。 4.1 作用机制[26-28] 对于吗啡治疗晚期癌症患者呼吸困难的作用机制目前仍不清楚。研究较多的有以下几种：(1) 吗啡缓解呼吸困难与减轻疼痛相关，通过作用于右后脑回及脑岛部的阿片受体对呼吸困难的感知进行调节，从而降低呼吸困难的反应敏感度。(2) 吗啡可以降低延髓呼吸中枢及外周的动脉化学感受器对低氧和高碳酸的敏感性和反应性，降低机体耗氧量，提高机体耐受性。(3) 吗啡可使浅快的呼吸变慢，改善通气状态；通过扩张外周血管，使支气管收缩得以抑制，进而使肺通气血流比获得调节，减少死腔样通气。(4) 吗啡可使边缘系统和蓝斑核的阿片受体受到激活，患者焦虑、紧张等情绪得以改善，同时起到一定程度的镇静作用。 4.2 吗啡对呼吸困难的治疗

4.2.1 口服:对于初次应用吗啡的患者,初始剂量为2.5～5 mg，根据患者对治疗的反应，以及对药物的耐受程度、不良反应进行滴定，调整用药剂量。如果24 h需要量>2次，应该处方按时吗啡。一般用5 mg每4小时1次，睡前给5～10 mg。

如果呼吸困难没有完全缓解，并且也无不良反应，可增加剂量到10 mg每4小时1次，睡前给15～20 mg。如果患者已口服吗啡镇痛同时伴有严重的呼吸困难，则需要每4小时1次给予。对不严重的呼吸困难患者，25%的每4小时1次镇痛剂量便足够。口服给药适合于慢性呼吸困难的患者，相同剂量的吗啡约为非胃肠道途径的1/3，为避免口服吗啡产生的峰(不良反应)和沟(作用丧失)的状态，经由连续皮下注射给予吗啡会获得较好的耐受和较大的缓解。

4.2.2 雾化吸入:雾化吸入吗啡常用于严重呼吸困难的患者。初始常用剂量为10～20 mg加入到5 ml 0.9%氯化钠溶液中，每4小时一次或prn(使用标准的安瓿针剂)雾化吸入，剂量可增至70～100 mg。但目前雾化吸入的有效性尚无临床数据支持。郑熙琳等[29]通过随机双盲交叉实验研究，结果表明吗啡和0.9%氯化钠溶液对呼吸困难产生相同的改善作用，认为呼吸道的增湿对缓解症状起主要作用。 4.2.3 皮下注射：首次使用吗啡者，5 mg 皮下注射，非首次使用者(如曾经或正在使用阿片类药物止痛等治疗),按照既往滴定剂量使用，一般5～10 mg 皮下注射。陈默思等[30]对60例IV期癌症患者皮下注射吗啡进行治疗。结果视觉模拟量表(VAS)评分、Brog量表评分均较治疗前显著下降；呼吸频率、血氧饱和度及心率、血压无明显改变。皮下注射吗啡治疗晚期癌症呼吸困难安全,有效。

4.2.4 静脉注射：晚期肿瘤患者，尤其生存时间不长的患者，长时间静脉注射吗啡也是安全有效的，但也不可忽视不良反应，谢峰[31]等对13例患者静脉注射吗啡治疗，13例患者皮下注射吗啡治疗，结果30 min缓解率静脉注射组优于皮下注射组，小剂量分次静脉注射吗啡对晚期肺癌患者的呼吸困难的治疗安全有效。主要不良反应为恶心、呕吐、便秘和呼吸抑制。

4.3 吗啡的不良反应 吗啡常见的不良反应包括便秘、恶心、呕吐和呼吸抑制。随着动脉二氧化碳的增加和呼吸速率的降低，呼吸抑制仍然是使用吗啡和其他阿片类药物治疗的一个可怕的不良反应，特别是在阿片类药物初始患者，但呼吸抑制并不

常见。Estfan等[34]证明在接受注射吗啡缓解突发性疼痛的患者中，包括老年患者和大剂量使用吗啡的患者，没有记录到任何危及生命的不良反应，呼吸抑制未发生。吗啡可引起呼吸抑制，疼痛可以拮抗吗啡的呼吸抑制作用，仅有呼吸困难无疼痛的晚期癌症患者使用吗啡应慎重，若患者出现呼吸抑制，可应用纳洛酮解救。病情危重<3 d，应减量或停用吗啡，换氨茶碱和地塞米松。若非终末期，吗啡缓解呼吸困难后，应同时抗肿瘤治疗，延长生命。口服吗啡困难时，可皮下注射。 在晚期癌症的治疗中，积极与患者及家属沟通，明确病情的严重程度、医生的处理程序和用药。大多数患者及家属对吗啡的作用了解不够，整个社会往往对吗啡的成瘾性和安全性没有正确的认识，吗啡的正确使用不但不会引起成瘾、呼吸抑制，还能达到缓解疼痛、呼吸困难的效果。 参考文献

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