家共识》（2021）要点
细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战，多重耐药（MDR）、广泛耐药（XDR）、甚至全耐药（PDR）细菌的出现和流行给人类健康带来了巨大威胁。在临床面临的诸多耐药菌中，最重要的是碳青霉烯耐药的革兰阴性杆菌，尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）。2017年，WHO将CRE列为最需要新抗菌药物的耐药菌。如何诊治和防控CRE感染已成为当前抗感染领域最为棘手的问题。 一、CRE流行概况
CRE是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药［如亚胺培南、美罗培南、多利培南最低抑菌浓度（MIC）≥4mg/L，或厄他培南MIC≥2mg/L］，或者证实产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。
CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。 二、CRE的实验室检测
采用美国临床和实验室标准协会（CLSI）碳青霉烯类抗生素的折点，根据常规药敏试验（纸片法、MIC法）结果报告CRE。
肠杆菌科细菌碳青霉烯酶检测主要有表型筛查、基因型检测和免疫层析技术等。
三、CRE感染治疗原则、主要治疗药物和给药方案 （一）CRE感染的抗菌治疗原则
（1）临床无菌标本分离到CRE，多为致病菌，病死率高，应及时给予有效的抗菌治疗，如为血流感染，应尽力寻找、积极处理感染源。如为非无菌体液分离到CRE需区分定植还是感染。（2）抗感染治疗包括单药治疗和联合治疗，由于CRE有效治疗药物有限，应尽可能根据药敏结果结合感染部位选择抗菌治疗方案。单药治疗可根据感染部位抗菌药物浓度、抗菌药物特点及MIC值选择敏感抗菌药物。但CRE感染常需联合使用抗菌药物，尤其是血流感染（目前除头孢他啶/阿维巴坦敏感的可以单药治疗）、中枢神经系统感染和同时存在多部位感染的患者。（3）根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药物的滴注时间等。（4）肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应做适当调整。（5）抗菌药治疗的疗程取决感染部位、感染严重程度、基础疾病、药物对CRE的抗菌活性以及感染源控制等多方面因素，疗程一般较长。 （二）CRE感染主要治疗药物
1.多黏菌素：多黏菌素属阳离子多肽类抗菌药物，临床应用的主要是多黏菌素B硫酸盐、多黏菌素E硫酸盐和多黏菌素E甲磺酸盐（CMS）。 2.替加环素：替加环素属时间依赖性、长抗菌药物后效应的药物。 3.磷霉素：磷霉素可抑制细菌细菌壁的合成，与多种抗菌药物联合应用时呈协同作用。磷霉素对于CRE菌株具有一定抗菌活性，国外报道产KPC酶肺炎克雷伯菌对磷霉素敏感率高达93%，国内报道敏感率大约在45%。
4.半合成四环素类：米诺环素口服吸收后，生物利用度高达95%。
5.氨基糖苷类：常用氨基糖苷类主要包括阿米卡星、异帕米星、妥布霉素和庆大霉素，属浓度依赖性抗菌药物，对革兰阴性杆菌的抗菌药物后效应较长。 6.碳青霉烯类：
CRE属于碳青霉烯类耐药的细菌，本类药物不推荐常规选用。 7.新的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：近年来，多个新型酶抑制剂复方制剂相继应用于临床，包括头孢他啶/阿维巴坦、氨曲南/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等。 （三）联合用药
对CRE有较好抗菌活性的药物单药使用时各自存在局限性，如多黏菌素易发生异质性耐药，且有明显的肾脏和神经系统毒性，肺组织渗透性低；替加环素血液浓度较低且为抑菌剂；氨基糖苷类治疗效果欠佳且耳肾毒性较大；头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株感染无效等。随着临床广泛应用，CRE对多黏菌素、替加环素等药物的耐药率也呈上升趋势。研究表明多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合可能会更快速控制感染和遏制耐药发生，并且联合用药也可适当降低毒性较高的药物的剂量，以减少其不良反应。 1.多黏菌素为基础的联合：
目前对于CRE引起的严重感染常推荐多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合方案，但应注意多黏菌素与氨基糖苷类联合会增加肾毒性和神经系统毒性。
2.替加环素为基础的联合：替加环素与多黏菌素有较好的协同抗菌作用，即使对多黏菌素耐药的菌株，两者间也可有协同作用。一般可推荐替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合治疗CRE感染。
3.以碳青霉烯类为基础的联合：CRE对碳青霉烯类抗菌药物耐药程度不一，当对碳青霉烯类抗生素的MIC≤8mg/L时，以碳青霉烯类为基础的联合方案对CRE有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联合方案要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；当菌株对碳青霉烯类的MIC>8mg/L时，不再建议选用含碳青霉烯类的联合用药方案。
4.其他联合：氨曲南对金属酶稳定，以氨曲南为基础的联合用药常用于产金属酶的CRE感染。临床研究提示两者（氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦）联合治疗产金属酶CRE血流感染的病死率要显著低于其他治疗方案。
综上所述，现有临床研究表明，除头孢他啶/阿维巴坦单药治疗敏感菌株引起的感染与联合用药疗效类似外，有效的抗菌药物联合是治疗CRE感染的重要手段，具体联合方案参考表1。 四、CRE感染和定植的危险因素
CRE感染通常是医院获得性感染，但也有极少数病例发生于社区。CRE感染的危险因素主要包括：（1）既往多次或长期住院；（2）入住ICU；（3）接受过侵入性检查或治疗；（4）近期接受过手术治疗；（5）血液肿瘤等免疫力低下患者；（6）严重的基础疾病；（7）应用过多种抗
菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素以及碳青霉烯类）；（8）CRE的定植等。
五、CRE各系统感染诊断和治疗 （一）中枢神经系统感染
CRE所致中枢神经系统感染的治疗包括全身静脉给药和脑室内给药，可根据体外药敏结果选择敏感和易透过血脑屏障的药物，如美罗培南（MIC≤8mg/L）、磷霉素等药物，同时需根据药物血脑屏障通透能力增加剂量。 （二）血流感染
CRE引起血流感染主要是医院获得，常为重症感染，具有较高的病死率。治疗宜选用血浓度较高的药物，包括多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦、氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）及磷霉素等，其中头孢他啶/阿维巴坦在疗效与安全性上显示出优势。 （三）肺部感染
肺部感染是CRE感染的最常见部位之一，常见于HAP/VAP患者。头孢他啶/阿维巴坦在肺泡衬液的浓度可以达到血浓度的30%以上，可作为敏感CRE所致肺炎的首选治疗。 （四）腹腔感染
CRE引起腹腔感染的治疗包括感染源控制和全身抗菌药物的应用。外科感染源控制措施包括清创、引流、转流和去除感染源等方法，是控制感染的基石；抗菌治疗多推荐联合方案，可降低病死率。 （五）尿路感染
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常见病原菌，急性单纯性尿路感染的治疗宜选用口服抗菌药物治疗，可根据药物敏感试验结果选择如磷霉素氨丁三醇，米诺环素/多西环素或SMZco。急性肾盂肾炎可选择头孢他啶/阿维巴坦、CMS，美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等，针对大肠埃希菌（考虑产金属酶），可选择CMS、磷霉素钠、阿米卡星等。 （六）皮肤软组织感染
CRE所致皮肤软组织感染常发生于本身有严重基础疾病或手术史的患者，其危险因素包括而不局限于烧伤、实体器官或干细胞移植，侵入性诊疗操作（安置静脉置管、导尿管或DJ管、机械通气等）、糖尿病、压疮、抗菌药物暴露等。在治疗CRE皮肤软组织感染时，可选择在皮肤软组织有较高组织浓度的药物如替加环素、多黏菌素等。头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE所致皮肤软组织感染值得尝试。 六、CRE医院感染防控 1.主动监测并及时隔离： 2.实验室尽早报告： 3.加强接触隔离措施落实： 4.严格的手卫生： 5.加强环境清洁消毒： 6.去定植：
7.规范的抗菌药物应用： 〔
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