吸入制剂的现状和研究进展

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吸入制剂的现状和研究进展

黎晓亮

（梧州市工人医院药学部，广西 梧州 543001）

【摘要】吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，是支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的首选治疗药物。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂等。肺部作为吸收全身作用药物的部位具有许多优点，许多制药企业正在研发通过肺部吸收全身作用药物的制剂。本文就吸入制剂的分类和研究进展等进行综述。

【关键词】吸入制剂；吸入气雾剂；吸入粉雾剂；供雾化器用的液体制剂；综述

【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.42.193.03

在最新颁布的《中华人民共和国药典》（2015版）中规定，吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂[1]。通过吸入的方式治疗疾病，与全身使用相比，可以减少药物剂量和全身副作用。目前，吸入制剂多用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病，例如：β2受体激动剂、糖皮质激素、局部抗胆碱药等的吸入制剂。随着近几年流感在世界范围内的暴发和流行，Relenza® （扎那米韦吸入剂）和Inavir®（Laninamivir Octanoate Hydrate）等抗流感药物吸入制剂[2]，也已研发成功。下面，我们就吸入制剂的剂型分类及特点、未来发展趋势等进行综述。

制剂相比，到达肺部深处的药物量明显增加，只需后者一半剂量就可发挥相当的抗炎作用。可这些替代抛射剂的温室效应为CO2的几千倍，环境问题仍然存在。解决抛射剂的环境问题，是未来研发的重点。

2.2 吸入粉雾剂吸入粉雾剂系指将药物固体微粉化后，采用特定装置，由患者吸入，并沉降至肺部而起效的制剂。吸入粉雾剂不使用抛射剂，对自然环境更为友好；不使用压力容器，装置更为安全，但应须注意防止药物吸潮。吸入装置、药物粒子的性质是对吸入粉雾剂好坏的关键。

2.2.1 适宜的吸入装置

吸入装置对吸入粉雾剂的吸入剂量、效能及临床有效性有很大影响[7]。20世纪70年代起，经数十年的发展，吸入装置由最初的胶囊型（单剂量，如旋转吸入器）、泡囊型（多剂量，如准纳器、碟式吸入器等）发展到了新一代的贮库型给药装置[8]。现在市场上常见的新一代粉末吸入给药装置是都保®，通过激光打孔的转盘精确定量。美国杜拉公司则推出了新型吸入装置Spiros®，采用电池动力呼吸触动推进器，可排除由吸力大小引起的剂量差异[9]。还有许多新型贮库型干粉吸入器陆续推出，如Flowcaps®、Ultrahaler®、Maghaler®、Twisthaler®等[10]。但由于每种药物吸入装置的操作方法不同，需对患者进行专门培训，指导其如何正确操作。特别是在儿童、老人中较常见到由于装置的使用不当引起的吸入失败。例如，都保®吸入时，没有将转盘旋转到正确的位置，可导致药物吸入失败。

2.2.2 适宜的药物粒子的空气动力学直径

吸入粉雾剂中药物粒子的粒径较小（1～5 μm），粒子间存在较强相互作用力（范德华力、静电力和毛细管力）[11]，粒子之间的聚集性强。一般，只有空气动力学直径在2～5 μm的药物粒子，才能沉积在肺泡部位。如何将药物粒子的空气动力学直径控制在适宜的范围主要采用以下几种方式：

①加入载体颗粒（70～100 μm），是多数吸入粉雾剂采用的方式，与粒径0.5～7μm药物微粉混合，使药物微粉吸附于载体颗粒表面[11]。理想的载体颗粒在未吸入前，与药物微粉的混合物不分离；在吸入后，药物微粉则最大限度的分离，飘浮于气流中。乳糖是最常见的载体颗粒（FDA唯一批准）[12]，蛋白稳定剂[13]如葡萄糖，蔗糖及甘露醇等，肺部内源性物质如白蛋白等都具有良好的粉末特性，也可以用作载体颗粒。胡富强等[14]用乳糖、甘露醇、甘氨酸等为载体颗粒，制备微粉型硫酸沙丁胺醇粉雾剂取得成功。最近有文献报道研制出了无载体吸入粉雾剂，既避免引入载

1 呼吸系统的特征

呼吸系统结构复杂，由鼻腔、咽、喉、气管、支气管和肺组成。其中，肺是核心器官，由支气管反复分支及其末端的肺泡共同构成。气体进入肺泡内，与肺泡周围的毛细血管内的血液进行气体交换。使用的许多吸入制剂药物都只在肺部发挥作用，但作为吸收发挥全身作用药物的部位，肺部具有许多适用于药物吸收的条件包括[3]：①表面积大，约100 m2；②呼吸膜很薄，从而使得药物入血速度快；③肺毛细血管网丰富，血流量大；④代谢酶活性低且集中，蛋白质、多肽等大分子物质也可透过肺泡被快速吸收入血；⑤避免肝脏的首过效应。

2 吸入制剂的分类

吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂3大类[2]，下面将分别对这些剂型的特点进行描述。

2.1 吸入气雾剂吸入气雾剂系指将药物与适宜抛射剂共同封装于装有定量阀门和一定压力的耐压容器中，借助抛射剂的压力，使用时将药物呈雾状喷出，便于吸入的制剂[1]。由于喷射在短时间内完成，因此要求患者药物喷射的同时吸气。如果难以同步，喷雾后可以通过吸入辅助装置缓慢吸入。吸入气雾剂具有起效快速，可只在特定部位有效，并且装置简单，便携价廉，使用广泛。自2006年以来，已逐渐淘汰作为抛射剂的氟利昂，因为它破坏大气臭氧层，对环境有害，使用不破坏臭氧层的四氟乙烷、四氯乙烷和七氟丙烷等进行替代[4]。张雯等[5]制备以四氟乙烷为抛射剂的硫酸沙丁胺醇，作用性质良好，可替代氟利昂；塚本仁等[6]使用四氯乙烷作为抛射剂丙酸倍氯米松吸入气雾剂，与氟利昂的

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体带来的相关问题，又适合剂量较大的药物，是吸入粉雾剂的发展方向之一[15]。

②制成大多孔粒子（密度小于0.4 g/cm3、几何粒径大于5 μm）。即能沉积在肺泡吸收部位，并避免肺部巨噬细胞的吞噬，且具有缓释潜力[16]。Iskandar等[17]利用聚苯乙烯模板粒子制备了空气动力学优异的透明质酸多孔性粒子。

③制成纳米粒聚集物。载药纳米粒子直接通过肺部吸入给药将约有 80％的粒子随着呼气过程被排出[18]。为了解决这一难题，徐恩宇等[19]通过喷雾干燥制成中空或多孔结构的纳米粒聚集物，不仅具有优良空气动力学性质和沉积性能，且可保留其原有的释药行为。Nolan等[20]制得不含赋形剂的Budesonide纳米粒的聚集物，于25℃、相对湿度60％条件贮存1年，仍具有良好的沉积性质。

3.3 供雾化器用的液体制剂供雾化器用的液体制剂系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液，适用范围广，儿童、老人都可以使用。雾化器类型较多，大致可分为喷射雾化器、超声雾化器和振动筛雾化器等[21]。喷射雾化器是最常见的类型，不足在于药液残留体积大、噪音大；超声雾化器能够得到适于吸入的粒径，安静无噪音，但可使药物溶液温度上升，对药物有影响；而振动筛雾化器在三者中具有更显著的优点，安静无噪音，可随时调整雾化吸入量，对药液温度无影响，适于雾化生物大分子等稳定性较差的药物。

4 吸入制剂的研究进展

4.1 更为便捷的吸入装置

对于使用广泛的吸入气雾剂而言，雾化方式方法和装置至关重要，开发出更小巧，更易操作的新装置一直是重点研发方向。勃林格殷格翰公司就研制出了一种名为Respimat®的新型雾化吸入装置，这种吸入装置可产生稳定持久的、缓慢释放的轻雾[22]，更容易被患者吸入[23]，也更容易操作（无需用力吸气配合），也减少了药物在口腔和咽喉部位的沉积。因此，与其他现有吸入装置相比，Respimat®更受患者青睐[25-26]。Respimat®不含推进剂，对环境无害，还附有一个计数器，可以让患者直观的知道剩余药量。

在使用吸入粉雾剂时，操作越复杂，越可能发生吸入失败，操作更简单的吸入装置是新型吸入粉雾剂研发需要重点关注的方向。现有的装置必须依靠强烈吸气的气流才能将药粉分散并吸入，存在药粉粒子的流速快，惯性力高，粒子容易与气道碰撞，降低肺部沉积的两难局面。期望在不久的将来能研发出一种紧凑型设备可预先分散药粉，患者再缓缓吸入。

4.2 胰岛素吸入制剂胰岛素是一种分子量约为6000的肽类药物，自20世纪80年代后期以来，胰岛素吸入制剂的研发开始活跃起来。辉瑞于2006年1月底获得欧洲和美国的批准，首次成功推出了胰岛素吸入制剂（商品名Exubera?）。Exubera?预先使用压缩空气将胰岛素细颗粒分散在装置室中并且缓慢吸入的方式是革命性的，但是由于设备体积大，成本高，并需要定期进行肺功能检测[27]，未被市场认可。美国的Mankind公司则在2014年6月，成功推出新品Afrezza?，在美国获得了

1型和2型糖尿病适应证的批准[28]。该药物的吸入设备小巧紧凑，比Exubera?有飞跃性的进步，外型类似一个哨子。然而，市场接受程度仍然不高。肺部尽管可作为难以口服给药的肽类药物的给药部位，但目前存在相当大的技术困难，与注射剂相比，不能表现出明显的疗效和经济优势。

4.3 基因/核酸吸入剂目前，已经开始尝试使用基因/核酸如DNA与RNA作为药物，治疗疾病。基因/核酸药物作为吸入制剂与静脉给药相比，在呼吸系统疾病治疗方面具有更可靠的疗效，且副作用更小。Okamoto H等[29]采用超临界二氧化碳结晶法或喷雾快速冻干法制备基因/核酸粉吸入剂。使用壳聚糖作为非病毒载体，甘露醇作为赋形剂来制备编码小鼠干扰素的质粒基因pCMV-Muβ吸入粉末。当将该基因制剂给予CT26细胞结肠癌肺转移模型的小鼠时，与静脉注射方式相比，采用吸入治疗的，肺转移结节的数量增加趋势受到的抑制更为明显，并且存活天数显着延长。上述研究已经表明，通过吸入siRNA粉末可以有效抑制肺中的癌变基因表达[30]。

5 结 语

吸入药物制剂适用于治疗肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病等，也可以发挥全身性作用治疗肺外疾病。在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗药物中，预计针对性的抗体药物和基因/核酸药物将很快出现，是未来的研发重点[31-32]。肺部作为吸收全身性作用药物的部位具有许多优点，许多企业正在进行胃肠道难以吸收的，吸入用蛋白质和肽类药物的研究。然而，吸入用胰岛素粉末的销售很不理想，表明该类吸入制剂在易用性、经济性和疗效等方面存在不少问题，患者接受程度不高，仍有许多技术难点等待攻克。自二十世纪五十年代以来，吸入气雾剂被广泛应用，抛射剂的环境危害问题接踵而来，寻找到合适的替代品迫在眉睫。

研发新的吸入药物制剂时，药物处方、生产工艺和吸入装置的开发是关键点。为了更恰当地吸入药物，除了装置的正确操作之外，还需要正确的吸入程序，制药公司应根据使用吸入制剂的患者群体特征进行药物和装置的开发。药师更应承担起对患者进行用药指导的责任，以便患者能正确使用吸入制剂，取得更好的疗效[33]。

参考文献

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2015年版.四部[M].中国

医药科技出版社, 2015,P113-16.

[2] Kobayashi Y,Honda T,Masuda T,et al.Discovery of Anti-influenza

Drug, Laninamivir Octanoate (Inavir?)[J].Journal of Synthetic Organic Chemistry Japan,2014,72(10):1097-1109.

[3] Cai X,Yang Y,Xie X,et al.Preparation,characterization and

pulmonary pharmacokinetics of a new inhalable zanamivir dry powder[J].Drug Delivery, 2016,23(6):1962.

[4] 金 方,王 彦.我国吸入气雾剂用氟里昂替代的研究现状和挑

战[J].上海医药,2009,30(4):156-159.

[5] 张 雯,闫志猛.含有新型抛射剂的硫酸沙丁胺醇气雾剂的制备

[J].齐鲁药事,2012,31(7):377-378.

[6] 塚本仁,等.医薬ジャーナル.2004,40:2970-2980.

[7] 缪 旭,刘 旭,苏健芬,等.影响干粉吸入剂雾化和沉积性能的

2019 年第 6 卷第 42 期2019 Vol.6 No.42

临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature

195

制剂因素[J].国际药学研究杂志,2011,38(1):42-46.

[8] Yang MY,Chan JGY,Chan HK.Pulmonary drug delivery by powder

aerosols[J].Journal of Controlled Release, 2014,193:228-240.[9] Han R,Papadopoulos G,Greenspan BJ.Investigation of powder

dispersion inside a SPIROS?;dry powder inhaler using particle image velocimetry[J].Powder Technology,2002,125(2–3):266-278.[10] 孟博宇,许向阳,王青松.干粉吸入给药装置的研究进展[J].中国

医药工业杂志,2010,41(09):698-703.

[11] 贺建东,付廷明,郭立玮.增加吸入粉雾剂肺部沉积率的方法研究

进展[J].华西药学杂志,2008(05):585-587.

[12] 曹 伟,陈 彦,张振海.乳糖在干粉吸入剂中的应用[J].中国现

代应用药学,2012,29(7):591-596.

[13] Minne A,Boireau H,Horta MJ,et al.Optimization of the

aerosolization properties of an inhalation dry powder based on selection of excipients.[J].European Journal of Pharmaceutics&Biopharmaceutics,2008,70(3):839-844.

[14] 胡富强,袁 弘,戴 缨,胡绍渝.载体对粉雾剂粉末流动性的影

响[J].中国药学杂志,2002(02):35-38.

[15] 马 洋,康 彬,王 健.无载体吸入粉雾剂的研究与应用[J].世

界临床药物,2016,37(04):275-278+282.

[16] Gharse S, Fiegel J.Large Porous Hollow Particles:Lightweight

Champions of Pulmonary Drug Delivery[J].Current Pharmaceutical Design,2016,22(17).

[17] Iskandar F,Nandiyanto A B,Widiyastuti W,et al.Production of

morphology-controllable porous hyaluronic acid particles using a spray-drying method[J].Acta Biomaterialia,2009,5(4):1027.[18] 江荣高,刘 衡,王立青,等.喷雾冷冻干燥法制备供吸入的超轻

干扰素粉末[J].中国药学杂志,2007,42(5):362-364.

[19] 徐恩宇,姜俊峰,徐 颖,等.用于肺部药物递送的纳米喷雾干燥

粉雾剂[J].中国新药杂志,2016(19):2262-2267.

[20] Nolan L M,Tajber L,Mcdonald B F,et al.Excipient-free nanoporous

microparticles of budesonide for pulmonary delivery.[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,2009,37(5):593-602.

[21] 赵德育.不同雾化吸入装置特点及使用要点[J].中国实用儿科杂

志,2016,31(12):895-898.

[22] Dhand R.Aerosol Plumes:Slow and Steady Wins The Race.J

Aerosol Med 2005;18(3):261-63.

[23] Freytag F,Golisch W,Wolf K.New soft mist inhaler is effective

and easy to use in patients with asthma and COPD.Eur Respir J 2005;26(Suppl49):338s.

[24] Brand P et al.Respimat? Soft Mist? inhaler preferred to Diskus? by

Patients with COPD and /or Asthma.J Aerosol Med 2007;20(2):165[25] Hodder R,Reese PR,Slaton T.Asthma Patients Prefer Respimat?

Soft Mist? Inhaler to Turbohaler.Int J Chronic Obstruct Pulm Dis 2009;4:225-232.

[26] Schuermann W,Schmidtmann S,Moroni P,et al.Respimat? Soft

Mist? Inhaler versus hydrofluroalkane metered dose inhaler:patient preference and satisfaction.Treatm Respir Med 2005;4:53-61.[27] 张 杰.胰岛素口腔雾化肺吸入剂Exubera的临床研究方案介绍

[J].中国临床药理学杂志,2007(03):232-235.

[28] Heidi Collins Fantasia.Inhaled Insulin–A New Delivery for an Old

Drug[J].Nursing for Women's Health,2015,19(1).[29] Okamoto H,et al.J Control Release.2011;150:187-195.[30] Ihara D,et al.Pharm Res.2015;32:3877-3885.

[31] 高云华,徐守军,刁天喜.抗体药物研究进展[J].中国新药杂

志,2014,23(20):2414-2417.

[32] 何军林.核酸药物的研究进展[J].国际药学研究杂

志,2017,44(11):1028-1051.

[33] 马凌悦,田硕涵,周颖,郝立志,孙刘阳,任小贺,宫淑艳,王天晟,谢

晓慧,崔一民,阙呈立.药师指导患者使用吸入剂装置的效果分析[J].中国新药杂志,2016,25(03):357-360.

本文编辑：李 豆

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3 总 结

在静脉用药集中调配中心医嘱中常见的不合理措施通常有用法用量不合理、溶媒不合理、存在配伍禁忌、TPN医嘱不规范等问题。而其中出现的问题与临床医生急于提高治疗效果有重要关系。治疗效果需要合理用药来保证，因此临床医师在开立医嘱时需要注意合理用药，进而促进患者的身体康复。

在改善静脉用药集中调配中心不合理医嘱的措施中，首先要从药师自身出发，提高自身的综合素质，才能更好的开展审核工作，服务于临床，服务于患者。同时在工作的正常开展中要加强与临床医师、护士之间的交流，在交流的过程中求同存异，才能最大限度的改善医嘱处方的不合理现象。最后，可以在全院范围内积极开展合理用药的培训，促使医护人员养成合理用药意识。

综上所述，静脉用药集中调配中心为我院合理用药提供了保障。但是在实际工作中仍需要不断提高审方药师自

身的业务水平，并加强与医师、护士的交流，灌输合理用药的意识，进而提高临床用药的合理性，保障药物治疗的安全性、有效性和经济性。

参考文献

[1] 申阿春,西 娜,刘亚兰,等.静脉用药集中调配中心不合理医嘱

药师干预情况分析[J].解放军药学学报,2017,18(1):94-95.[2] 康文靖.静脉配置中心不合理用药医嘱调查与分析[J].基层医学

论坛,2017,21(19):2566-2567.

[3] 周 旋.静脉用药集中调配中心用药医嘱不合理用药及干预措

施效果观察[J].世界最新医学信息文摘,2018,10(40):173.[4] 曹俊华,赵瑞柯.3279条静脉用药集中调配中心不合理用药医嘱

分析[J].中国医院用药评价与分析,2017,17(5):673-675.

[5] 孙东东.静脉用药集中调配中心对不合理处方的分析[J].北方药

学,2017,14(11):182-184.

本文编辑：李 豆