(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 105412049 A (43)申请公布日 2016.03.23
(21)申请号 201510580346.8(22)申请日 2015.09.14(66)本国优先权数据
201410474812.X 2014.09.16 CN
(71)申请人四川海思科制药有限公司
地址611130 四川省成都市温江区海峡两岸
科技园区百利路136号(72)发明人张春雨 秦践 郑伟 李麒麟(74)专利代理机构北京三友知识产权代理有限
公司 11127
代理人韩蕾 张德斌(51)Int.Cl.
A61K 9/72(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 47/12(2006.01)
权利要求书1页 说明书8页
(54)发明名称
一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法(57)摘要
本发明提供一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法，所述组合物包括具有包被剂、载体用一水乳糖和微粉化的药物活性成分，其中所述的包被剂为吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合。本发明采用具有特定粒径特征的吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合作为包被剂应用于干粉吸入剂用组合物可避免了硬脂酸镁的肺部沉积对肺部产生刺激和其他副作用、提高活性成分体外测定参数、提高活性成分细颗粒比例及提高产品的湿热稳定性等优点。 C N 1 0 5 4 1 2 0 4 9 A CN 105412049 A
权 利 要 求 书
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1.一种干粉吸入剂用药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括包被剂、载体用一水乳糖和微粉化的药物活性成分，其中所述的包被剂为吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包被剂的用量为药物组合物总重量为0.1～10％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吸入用硬脂酸镁的粒度分布特征为5μm≤D50≤15μm，且10μm≤D90≤30μm；微粉化一水乳糖粒度分布特征为D50≤5μm且D90≤10μm。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物活性成分选自格隆铵、芜地铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、氟替卡松或者这些化合物在药学上可接受的盐中的一种或多种的组合。
5.权利要求1～4中任一项所述的干粉吸入剂用药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(a)将包被剂与载体用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉；(b)将药物活性成分微粉化；
(c)将步骤(a)制得的包被粉与步骤(b)制得的微粉化活性成分混合均匀，即得干粉吸入剂用药物组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，采用高剪切混合方式或三维混合方式进行混合包被或混合。
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说 明 书
一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
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技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体地说，涉及一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
[0001]
背景技术
干粉吸入剂(Dry powder inhalers，DPI)又称吸入粉雾剂(Aerosol of micropowders for inspiration)，是在定量吸入气雾剂(Pressurized metered-dose inhaler，pMDI)的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。
[0003] 肺部的生理结构要求干粉吸入剂的药物粒子非常精细，一般认为理想的药物粒径为1～5μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子又易随呼吸呼出。药物载体主要用于吸附药物微粒，增强药物在储存时的稳定性，使药物保持无定型玻璃态。当患者吸气时，空气湍流产生的剪切力使药物与载体分离，小于5μm的微粒进入下呼吸道，而大颗粒载体或药物则落于口腔和咽喉。空气湍流产生的剪切力越大，与载体成功分离的微粒药物比例越高，肺沉积率越高。
[0004] 现有技术中采用将硬脂酸镁与活性成分混合在一起进行微粉化来制备干粉吸入剂，例如CN101484134A公开了硬脂酸镁应用于干粉吸入制剂的技术方案，其中是将硬脂酸镁与活性成分混合均匀后进行微粉化，硬脂酸镁与活性成分均被粉碎至粒径3μm左右，用于制备粉吸入剂产品。但是，粒径3μm左右的硬脂酸镁与具有相同粒径的活性成分一样，会随着患者的吸入与活性成分一起进入肺泡，对于长期使用该药物的患者来说，硬脂酸镁的长期摄入和在肺部沉积会对肺泡产生一定刺激和其他副作用。
[0002]
发明内容
具体而言，本发明提供一种干粉吸入制剂用药物组合物，所述组合物包括包被剂、
载体用一水乳糖和微粉化的药物活性成分，其中所述的包被剂为吸入用硬脂酸镁或硬脂酸镁与微粉化一水乳糖的组合。
[0006] 根据本发明的具体实施方式，在本发明提供的干粉吸入制剂用药物组合物中，所述组合物中包被剂用量为药物组合物总重量为0.1～10％。[0007] 根据本发明的具体实施方式，在本发明提供的干粉吸入制剂用药物组合物中，所述吸入用硬脂酸镁的粒度分布特征为5μm≤D50≤15μm，且10μm≤D90≤30μm；微粉化一水乳糖粒度分布特征为D50≤5μm且D90≤10μm。[0008] 根据本发明的具体实施方式，在本发明提供的干粉吸入制剂用药物组合物中，所述的药物组合物的药物活性成分选自格隆铵、芜地铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗和氟替卡松或者这些化合物在药学上可接受的盐中的一种或多种的组合。
[0005] [0009]
本发明还提供制备上述任一方案中干粉吸入剂用药物组合物的方法，具体包括如
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说 明 书
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下步骤：
[0010] (a)将包被剂与载体用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉；[0011] (b)将药物活性成分微粉化；
[0012] (c)将步骤(a)制得的包被粉与步骤(b)制得的微粉化活性成分混合均匀，即得干粉吸入剂用药物组合物。[0013] 特别地，在上述制备方法中，采用高剪切混合方式或三维混合方式进行混合包被或混合。
[0014] 本发明采用具有特定粒径特征的吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合作为包被剂应用于干粉吸入剂用组合物具有以下优点：[0015] 1、作为包被剂的硬脂酸镁不会随活性成分一起进入肺泡，避免了硬脂酸镁的肺部沉积对肺部产生刺激和其他副作用。[0016] 2、干粉吸入制剂为达到直接吸入进入肺泡发挥治疗效果，需将活性成分进行前处理，粒径达到1～5μm，当活性成分粒度达到这一要求时将出现静电(导致吸附性强)、吸湿性强(易吸潮)等问题，导致的结果就是体外测定参数DD(从吸入装置释放量)较小。本发明采用包被剂将载体用一水乳糖包被，再与微粉化的活性成分混合制备吸入剂，通过测试结果发现活性成分与载体、胶囊、吸入装置内表面吸附性降低，从而提高活性成分体外测定参数(DD值：从吸入装置释放量)。[0017] 3、本发明药物组合物中，经包被剂包被后载体用一水乳糖表面的位点被包被剂部分饱和，使得活性成分与载体用一水乳糖的结合能降低，从而提高活性成分细颗粒比例(FPF值：微小粒子百分数)。[0018] 4、本发明中，经过这个包被剂包被处理制备的产品，对湿热稳定性也显著提高，这对后期样品的运输、贮藏都具体很好的实际意义。[0019] 综上所述，本发明提供的干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法具有显著的实际应用价值，操作工艺简单，容易实现工业化。[0020] 本发明的相关术语的详细说明：[0021] 除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。[0022] “药学上可接受的盐”是指安全、无毒的并且既不在生物学上也不在其它方面不合乎需要，并且包括其对于兽医使用以及人类药物使用上药学可接受的，并且具有所期望的药理学活性的盐，这样的盐包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和/或磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖醛酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、2-羟基丙酸、草酸和/或黏糠酸等形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐也包括，但不限于碱加成盐，当存在的酸性质子能够与无机碱
或有机碱起反应时，可以形成碱加成盐，所述的盐选自Al、Ca、Li、Mg、K、Na和/或Zn。可接受的无机碱包括，但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氢
[0023]
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氧化锂、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化钙和/或氢氧化铝；可接受的有机碱包括，但不限于氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、四甲基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和/或聚胺树脂。[0024] 包被剂：可在物体表面形成一层覆盖膜的物质。[0025] DD：从吸入装置释放量。[0026] FPF：微小粒子的百分比。[0027] D50：不同粒径组成的粒子群的平均粒径。[0028] D90：90％的粒径范围值。具体实施方式
[0029] 实施例中无特殊说明，HPMC是指羟丙基甲基纤维素。[0030] 在制备下述可吸入的干粉中，所述的吸入用硬脂酸镁的粒径分布均为5μm≤D50≤15μm，且10μm≤D90≤30μm；微粉化一水乳糖粒度分布特征为D50≤5μm且D90≤10μm；载体用一水乳糖、微粉化的活性成分的粒径为吸入制剂常规粒径要求即可。[0031] 三维混合机为购自瑞士华尔宝机械(深圳)有限公司的型号为：TURBULA T10B。[0032] 新一代撞击器(NGI)为购自英国COPLEY公司的设备。[0033] 实施例1[0034] 1、将吸入用硬脂酸镁0.5g与载体用一水乳糖249g在三维混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1；[0035] 2、将吸入用硬脂酸镁0.5g、载体用一水乳糖249g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2；
[0036] 3、将载体用一水乳糖249g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。[0037] 用以上干粉用于制备制剂：[0038] 制剂1：将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0039] 对比制剂1：将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0040] 对比制剂2：将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0041] 使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体数据见表1：
[0042] 表1实施例1各制剂样品的DD值和FPF值
[0043]
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实施例2[0045] 1、将吸入用硬脂酸镁1.5g与载体用一水乳糖248g在三维混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1；[0046] 2、将吸入用硬脂酸镁1.5g、载体用一水乳糖248g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2；[0047] 3、将载体用一水乳糖249g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。[0048] 用以上干粉用于制备制剂：[0049] 制剂1：将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0050] 对比对比制剂1：将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0051] 对比制剂2：将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0052] 使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体数据见表2：
[0053] 表2实施例2各制剂样品的DD值和FPF值
[0044] [0054]
实施例3
[0056] 1、将吸入用硬脂酸镁3.0g、微粉化一水乳糖20g与载体用一水乳糖225g在三维混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)、微粉化的茚达特罗1.10g(相当于马来酸茚达特罗1.43g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1；
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2、将吸入用硬脂酸镁3.0g、载体用一水乳糖245g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)、微粉化的茚达特罗1.10g(相当于马来酸茚达特罗1.43g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2；[0058] 3、将载体用一水乳糖248g、微粉化的格隆铵0.5g(相当于格隆溴铵0.63g)、微粉化的茚达特罗1.10g(相当于马来酸茚达特罗1.43g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。[0059] 用以上干粉用于制备制剂：[0060] 制剂1：将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0061] 对比制剂1：将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0062] 对比制剂2：将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0063] 使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体数据见表3：
[0064] 表3实施例3各制剂样品的DD值和FPF值
[0065]
实施例4
[0067] 1、将吸入用硬脂酸镁0.25g、微粉化一水乳糖2.5与载体用一水乳糖245g在三维混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的富马酸福莫特罗0.10g加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1；
[0066]
2、将吸入用硬脂酸镁0.25g、载体用一水乳糖247g、微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的富马酸福莫特罗0.10g一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2；[0069] 3、将载体用一水乳糖247g、微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的富马酸福莫特罗0.10g一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。[0070] 用以上干粉用于制备制剂：[0071] 制剂1：将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0072] 对比制剂1：将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0073] 对比制剂2：将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0074] 使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具
[0068]
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体数据见表4：
[0075] 表4实施例4各制剂样品的DD值和FPF值
[0076]
实施例5
[0078] 1、将吸入用硬脂酸镁1.5g与载体用一水乳糖248g在三维混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1；[0079] 2、将吸入用硬脂酸镁1.5g、载体用一水乳糖248g、微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2；[0080] 3、将载体用一水乳糖248g、微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。
[0081] 用以上干粉用于制备制剂：[0082] 制剂1：将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0083] 对比制剂1：将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0084] 对比制剂2：将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0085] 使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体数据5：
[0077] [0086] [0087]
表5实施例5各制剂样品的DD值和FPF值
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实施例6[0089] 1、将吸入用硬脂酸镁2g与载体用一水乳糖248g在三维混合机中以150转/min速度混合4小时，将微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)加入上述粉末中，采用三维混合继续混合2小时，得到可吸入的干粉1；[0090] 2、将吸入用硬脂酸镁2g、载体用一水乳糖248g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉2；[0091] 3、将载体用一水乳糖248g、微粉化的芜地铵0.625g(相当于芜地溴铵0.75g)、微粉化的维兰特罗0.25g(相当于三苯乙酸维兰特罗0.40g)一起加入三维混合机中以150转/min速度混合6小时，得到可吸入的干粉3。[0092] 用以上干粉用于制备制剂：[0093] 制剂1：将干粉1以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0094] 对比制剂1：将干粉2以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0095] 对比制剂2：将干粉3以等分试样25mg装入3号HPMC胶囊中。[0096] 使用新一代撞击器(NGI)，以60L/min的流速测定各胶囊样品的DD值、FPF值，具体数据见表6：
[0088] [0097] [0098]
表6实施例6各制剂样品的DD值和FPF值
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通过以上实施例中的数据显示，将包被剂与载体混合包被后，再与活性成分混合制备粉吸入制剂，其DD值、FPF值均高于包被剂、载体、活性成分三者直接混合及不加包被剂而只有载体和活性成分二者混合的情况，从而证实活性成分与载体、胶囊、吸入装置内表面吸附性降低，并且提高活性成分细颗粒比例，制剂的稳定性也得到了显著改善。
[0099]
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