胡国涛开题报告

硕士学位论文开题报告

（专业学位）

课题名称 全自动视网膜图像分析系统对糖尿 病周围神经病变的临床诊断价值 学 号 2014515 专 业 内科内分泌学 研究方向 糖尿病基础与临床 研 究 生 胡国涛 指导教师 王海澜

2015年7月7日

遵义医学院研究生院

开题报告总体要求 1.选题 要求广泛阅读近年文献资料，特别是选题相关文献，了解国内外在本领域的研究现状和最新研究成果，并结合经济建设、社会发展和科技进步的任务确定研究题目。 2.课题设计和研究设计 明确研究方案、具体措施、进度及预期结果、可能存在的问题集解决问题的办法、完成论文的时间。 3.开题报告 （1）重点就课题设计和研究中的以下问题说明： ①说明课题的来源; ②说明课题在国内外的研究情况; ③完成课题所具备的基本条件; ④论文的预期目标和主要创新点; ⑤拟采用的研究方案和实验条件; ⑥可能遇到的问题、困难和解决问题的办法。 （2）组成“研究生开题报告”评审小组，由二级或三级学科相关专业的副高以上的3名以上专家组成。开题报告结束后，由评审小组对课题进行论证评价，并提出是否同意开题。 （3）开题报告由各学科组织进行，要求在第三学期结束前完成。

硕士研究生开题申请报告

已全部通过课程考试，成绩合格，完成了培养计划中的预实验，拟进行开题，经指导教师研究同意，定于 月 日 时，举行开题报告会。 开题报告名称： 开题报告会地点： 开题报告会时间： 导师意见：(签字) 开题报告委员会成员： 姓名 单位 职 称 开题报告记录人： 教研室意见（负责人签字）： 二级院系研究生教育管理部门审查意见： 年 月 日

硕士研究生学位论文开题报告 课题名称 课题来源 全自动视网膜图像分析系统对糖尿病周围神经病变的临床诊断价值 与人合作立项课题（国家自然科学基金项目） 一、立题依据（包括课题提出的理由、研究意义、国内外研究现状分析和主要参考文献）： 1、课题提出的理由 糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN)是糖尿病常见的并发症。DPN常隐匿起病，发展缓慢，发病率逐年升高，病变不易逆转，是糖尿病患者致残和死亡的重要原因，所以早期诊断、及时治疗可以减轻病情的发展，提高患者的生活质量。目前由于缺乏针对DPN统一的诊断标准，致使患者不能得到及时、明确的诊断，并且就诊费用也相应的增加，加重了病人的身心负担。 近年来对DPN的早期筛查诊断方法有了一定的进展。DPN的筛查和诊断方法主要有：筛查性症状评分问卷、10g尼龙丝检查、128Hz音叉检查、足底压力测定、神经传导速度检查(NCV）、定量感觉检查(QST)、皮肤交感反应(SSR）、神经纤维活检、皮肤活检、超声检查、磁共振成像(MR）。这些方法虽然广泛应用于临床，但是仍有其相对的局限性，如问卷的方法具有很大的主观性、NCV对鉴别小神经纤维病变与无髓鞘的神经纤维病变不敏感、检测时患者有明显不适感、费时且价格相对昂贵等等。 糖尿病微血管病变是糖尿病的特异性病变，随着人们对DPN与微血管病变相互关系研究的进展，以微循环检测来评估DPN的风险及早期诊断筛查DPN的研究引起人们重视。视网膜血管是目前唯一可使用视网膜成像技术（如眼底照相机）直接观察到身体里的微血管系统。视网膜血管变化可反映高血糖对全身微循环的有害影响。视网膜血管检查是糖尿病患者常规检查之一，既往仅仅用来评估糖尿病视网膜损害。随着血管机制的提出及影像分析工具的进步，我们设想可以利用视网膜信息评估系统性微血管损害，进而评估DPN。 2、研究意义 全自动视网膜图像分析系统（Automatic Retinal Image Analysis System，ARIAS）由香港中文大学徐仲锳教授主持研发,可以客观测量视网膜图像中的血管征，早期检测视网膜血管功能障碍。ARIAS是一种方便、快速、非入侵性的视网膜眼底图像分析系统，临床上主要用于诊断糖尿病视网膜病变和评估中风风险。 本研究根据糖尿病周围神经病变的血管机制提出利用视网膜血管测量构建周围神经病变风险评估模型，使用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）检测视网膜血管改变。为临床早期诊断筛查DPN寻找一条方便、快捷、经济、实用的方法。 3、国内外研究现状 3.1概述 糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所致。糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN)是糖尿病常见的并发症。国际上将DPN定义为“对称的、长度依赖性的感觉运动多发性神经病变，归因于慢性高血糖暴露和心血管风险因素导致的代谢和微血管改变”[1]。鉴于诊断标准和人口学差异，DPN发病率在17%-66% 之间[2-4]，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)统计,2014年全球约3.87亿糖尿病患者,预计2030年将达5.92亿[5]，而DPN患病人数很可能达2.36亿。DPN起病隐匿，不易逆转,早期诊断筛查方法少。 糖尿病微血管病变是糖尿病的特异性病变，病理表现为内皮细胞增生肥大、血管壁增厚、管腔狭窄、透明变性、毛细血管数目减少和小血管闭塞等[6]。Pittenger GL等[7]研究表明,DPN患者存在明显的微血管病变, 并与DPN严重程度显著相关,微血管结构改变通过影响神经内膜微血管进一步影响神经的结构与功能；神经内膜微血管壁增厚、管腔狭窄、血管阻力增加,且血管壁增厚也使氧弥散屏障增加, 因此神经缺血、缺氧。糖尿病神经病变时也存在血液动力学改变,DM早期即可见神经内膜血流量显著减少；且神经内膜血流量调节是由局部神经主导，而局部神经受损使神经内膜血流量调节进一步受损，加重神经的缺血、缺氧[8]。DM发生时还有血液流变性改变,血粘度增高、血细胞聚集增强、血流缓慢，[9]进一步加重神经缺血、缺氧。 3.2 DPN的筛查与诊断方法研究进展 3.2.1 DPN的临床评分系统 神经缺陷评分(NDS)系统用来评估神经病变的体征，是为一般神经病变设计，并非专门用于DPN。密歇根神经病变筛查工具(MNSI)包括症状问卷和足部筛查表，可用于DPN的筛查，有研究报道，该评分诊断DPN特异性为88％，敏感性为80％[10]。多伦多临床评分系统(TCSS)用于DPN的筛查及其严重程度的评价，研究显示，TCSS对DPN的诊断价值较高，其对神经病变分级有临床应用价值[11]。 由于问卷调查评分方法仅可半定量筛查、评估糖尿病周围神经病变的严重程度,许多患者不能准确地描述自己的症状,体征检查也存在主观性因素的干扰,因而难于准确定量评估。 3.2.2简易筛查方法 主要有单丝检查、音叉检查、40g针头刺痛觉检查、温度觉检查等。单丝检查主要反映大神经纤维受损的情况,对小神经纤维受损易造成漏诊,因而不推荐单独使用单丝检查。音叉检查由于其可见性及精确性不高,被定位为一种半定量的振动感觉检查方法。针刺痛觉检测受到患者主观意志的影响，需要与其他检测方法配合使用。温度觉检测亦受患者主观因素及环境因素的影响较大。 3.2.3 DPN的临床诊断方法 包括神经传导检测(NCS)、定量感觉检查(QST)、交感皮肤反应(SSR)、交感皮肤反应(SSR)、皮肤神经活体组织检查等。 目前经典的NCV结果已经成为诊断周围神经病变的“金标准”，也是DPN重要的辅助检查手段。但是，NCS对鉴别小神经纤维病变及无髓鞘的神经纤维病变不够敏感，且在测试过程中患者有明显不适感,费时且价格相对昂贵。QVT主要检测振动觉的阈值，主要反映Aβ类大有髓纤维的功能。临床研究表明，振动觉阈值>25 V即可认为存在DPN[12]。QST测试的是末梢神经至脑皮质整个感觉神经传导通路的完整性，并无定位功能，且过度依赖受试者的主观判断，缺乏客观性，目前临床上仍需与多种电生理检查联合应用。SSR是利用人体交感神经支配的发汗反射原理，来反映交感神经节后C类小纤维的传导功能，是反映外周交感神经活性的可靠指标，其敏感性高于NCV，可以早期发现糖尿病患者周围神经中的自主神经纤维损害，但其波幅易受多种因素的影响并容易产生适应性。皮肤神经活体组织检查是通过免疫组织化学技术标记皮肤神经纤维，直接观察表皮内神经纤维的数目和形态的一种检查方法，该技术对诊断小纤维神经病的特异性可达97％，灵敏度可达69％～82％，阳性预测值为92％，阴性预测值为90％，可用于确定临床表现及常规电生理检查无阳性发现的小纤维神经病的存在[13]。在仅有小纤维受累的患者中，皮肤神经活检术检查异常率远远高于NCV及SSR异常者[14]。 3.2.4检查DPN的其他方法 近来研究检查DPN的新方法有角膜共聚焦显微镜(CCM)、接触性热痛诱发电位(CHEP)[15]、激光多普勒血流仪等。另外，脊髓核磁共振成像(MRI)检查、超声检查、经皮氧张力法(TcPO2)及与DPN相关的趋化因子和细胞因子（如HIF-1α、VEGF）表达水平的检测，都为DPN的诊断提供了新的希望。 3.3视网膜微血管检测在糖尿病中的研究 视网膜血管检查是DM患者常规检查之一，既往仅仅用来评估糖尿病视网膜损害。随着血管机制的提出及影像分析工具的进步，可以利用视网膜信息评估系统性微血管损害，进而评估DPN。 视网膜血管变化反映高血糖对全身微循环的有害影响[16，17]。视网膜微血管改变定性分析，包括糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）体征（如微动脉瘤、出血、硬性渗出、棉絮斑、静脉环状物/串珠、视网膜内微血管异常、纤维增生、玻璃体出血、新生血管形成等）以及视网膜小动脉壁体征（如中心动脉狭窄(FAN)、动静脉压迹(AVN)）。显性的DR体征与DPN风险增加或下肢截肢有关联[17]，但是DR体征代表眼部微血管病变较晚的表现形式。 视网膜微血管结构和几何形状定量检测，如视网膜血管管径和小动脉分叉几何形状，已被证明出现在DM病理生理早期和临床前期过程[18]。Sabanayagam C等人[19]在多种族亚裔DM人群中研究发现，较大的视网膜小动脉直径与DPN相关，独立于其他主要的危险因素。Ding J等人[20]定量和定性分析DM患者视网膜血管,发现早期视网膜小动脉异常更可能致DPN发生。一项在丹麦以年轻的1型糖尿病人群为基础的16年的队列研究，使用半自动计算机软件分析视网膜照片上的血管直径，发现更宽的小静脉和小动脉直径更可能发展为神经病变、肾病和增殖性视网膜病变，早期视网膜血管管径变化在微血管过程中可以看作早期标志物，先于微血管并发症的发展[21]。 新生血管形成是增殖性DR的病理性标志。基于视网膜图像的无创方法对新生血管的检测是目前研究的重点。近年来Zee BC等人[22]提出一种新的使用统计纹理分析（STA）、高阶频谱分析（HOS）和分形分析（FA）的综合技术检测DR新生血管的方法，能提高新生血管检测精度，而且可以自动检测，对DM患者中糖尿病视网膜病变比较严重的病例有价值。他们在接下来的研究中开发出一种全自动视网膜图象分析系统（ARIAS），并成功应用该系统检测糖尿病视网膜病变及评估中风风险。 3.4 微血管检测与ARIAS 糖尿病周围神经病变发病率高，给患者带来诸多痛苦。DPN患者一旦出现神经形态学改变，则很难逆转，因此重在早期预防，早期发现，甚至在糖尿病早期或者前期即应开始。于是，找出更具价值的方法筛查和诊断DPN或者早期预测DPN的发生风险成为我们今后研究的方向。 根据DPN的发病机制，我们知道微血管病变在神经病变发病全程中扮演了重要角色。可能在神经病变还未发生时已经出现了微血管的异常。我们之前通过研究DPN模型的大鼠，发现随着神经病变的进展，微血管病变也在同时发生改变，微血管检测的指标（如血清VEGF水平、血管通透性、血管病理检查等）与DPN病变进程相关。于是我们设想一个通过对微血管病变的检测来评估DPN发生的风险。接下来我们进行了糖尿病患者甲襞微循环与DPN相关性的研究，发现甲襞微循环障碍与DPN相关，甲襞微循环的检测指标在一定程度上可以预测评估DPN病变的发生。然而这不是一个直观、定量的检测方法，并不能很好的体现微血管病变对DPN的诊断价值。 在人体微血管系统中，视网膜血管是目前唯一可使用视网膜成像技术（如眼底照相机）直接观察到身体里的微血管系统。2014年香港中文大学徐仲锳教授主持研发出一种方便、快速、非入侵性的视网膜眼底图像分析系统，即全自动视网膜图像分析系统（Automatic Retinal Image Analysis System，ARIAS）,它通过客观测量视网膜图像中的血管征（如新生血管、血管迂曲、分支角度、分形维数、血管密度、管径大小等），能早期检测视网膜血管功能障碍，其敏感性为91%，特异性为98.45%，临床上主要用于诊断糖尿病视网膜病变和评估中风风险[23]。ARIAS 系统建立在Internet平台上，使用一般的眼底照相机采集患者视网膜图像，连接互联网，由专有的软件工具将图像传输到中央服务器平台以用于分析和报告，ARIAS系统自动分析上传的视网膜图像，报告在3分钟内被送回网站。鉴于ARIAS系统对视网膜血管病变的高敏感性及特异性，可以设想引进该系统检测糖尿病患者的视网膜血管征，以评估视网膜微血管改变对DPN的预测和诊断价值。这正是我们接下来要做的研究。 4、主要参考文献 [1]Tesfaye S,Boulton AJ,Dyck PJ,et al;Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group.Diabetic neuropathies:update on definitions,diagnostic criteria,estimation of severity, and treatments[J].Diabetes Care.2010 Oct;33(10):2285-93. [2] Gordois A,Scuffham P,Shearer A,et al.The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in the US[J]. Diabetes care. 2003;26(6):1790-5. [3] Dyck P,Kratz K,Karnes J, et al.The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population‐based cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study[J]. Neurology. 1993;43(4):817-24.. [4] Liu F,Bao Y,Hu R,et al.Screening and prevalence of peripheral neuropathy in type 2 diabetic outpatients: a randomized multicentre survey in 12 city hospitals of China[J]. Diabetes/metabolism research and reviews. 2010;26(6):481-9. [5] IDF Diabetes Atlas Group.IDF Diabetes Atlas Sixth Edition Poster Update 2014[OL].International Diabetes Federation. http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014 [6]Gibbons GW,Shaw PM.Diabetic vascular disease: characteristics of vascular disease unique to the diabetic patient[J].Semin Vasc Surg,2012 Jun;25(2):89-92. [7] Pittenger GL,Ray M,Burcus NI,et al.Intraepidermal nerve fibers are indicators of small-fiber neuropathy in both diabetic and nondiabetic patients[J].Diabetes Care,2004 Aug;27(8):1974-9. [8]Shun CT,Chang YC,Wu HP,et al. Skin denervation in type 2 diabetes: correlations with diabetic duration and functional impairments[J]. Brain,2004 Jul;127(Pt 7):1593-605. [9]JForbes JM,Cooper ME.Mechanisms of diabetic complications[J].Physiol Rev,2013 Jan;93(1):137-88. 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Alterations in retinal microvascular geometry in young type 1 diabetes[J]. Diabetes Care,2010;33(6):1331–1336 [19]Sabanayagam C,Tai ES,Lee J,et al. Retinal vessel caliber and peripheral neuropathy in diabetic participants[J]. Microcirculation,2010,17(4):297-302. [20]Ding J,Cheung CY,Ikram MK,et al.Early Retinal Arteriolar Changes and Peripheral Neuropathy in Diabetes[J].Diabetes Care,2012 May,35(5):1098-104. [21]Broe R,Rasmussen ML,Frydkjaer-Olsen U,et al.Retinal vessel calibers predict long-term microvascular complications in type 1 diabetes: the Danish Cohort of Pediatric Diabetes 1987 (DCPD1987)[J].Diabetes,2014 Nov;63(11):3906-14. [22]Lee J,Zee BC,Li Q.Detection of Neovascularization Based on Fractal and Texture Analysis with Interaction Effects in Diabetic Retinopathy[J].PLoS One,2013 Dec 16;8(12):e75699. [23]Zee BC.Automatic Retinal Image Analysis System[OL].Centre for Clinical Research and Biostatistics (CCRB).http://www.cct.cuhk.edu.hk 二、研究目标、研究内容和拟解决的关键科学问题 1、研究目标 本研究使用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）分析患者视网膜血管，专注于糖尿病引起的视网膜血管改变对糖尿病周围神经病变（DPN）诊断价值的评估。 2、研究内容 本课题侧重于临床病例对照研究。拟选取200例确诊的糖尿病患者，根据患者有无合并DPN及DPN严重程度分期，将收集到的合格病例按0期DPN、1期DPN、2期DPN、3期DPN分为四组，每组入选人数由实际就诊人数确定。采集每位受试者视网膜血管图像，使用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）分析视网膜血管有无改变。同时检测患者空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c、血肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）及VEGF受体Flt-1、F1t-4等生化指标。对受试者的各项检测数据进行分析。所选取的病例均为2015年2月到2016年12月间在深圳市龙岗中心医院内分泌科的门诊和住院病例，并征得患者知情同意，通过伦理委员会审核。 3、拟解决的关键科学问题 ①首先对病例的筛选,要明确入选及排除标准； ②其次选用合适的无创的视网膜微血管病变检测方法，本课题选择香港中文大学徐仲锳教授研发的全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）； ③最后对受试者各项观察指标及检测内容的记录要详细,保证资料的真实性和完整性,减少误差。 三、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析 1、研究方法 本课题采取临床病例对照研究。 2、技术路线（如图） 糖尿病病人 病史资料采集 DPN诊断与分期 病例分组 无DPN组 无症状DPN组 有症状DPN组 失用性DPN组 眼底照相及视网膜图像分析、抽血生化检测 结果汇总及统计分析 得出结论 课题结题、撰写科研论文 3、实验方案 3.1实验对象 本实验属于临床研究，研究对象是本医院确诊的200例糖尿病患者，均为2015年2月到2016年12月间在深圳市龙岗中心医院内分泌科的门诊及住院病例。 3.2实验分组 采用病例对照的设计方法。总例数确定为200例，分为无DPN组（0期）、无症状DPN组（1期）、有症状DPN组（2期）、失用性DPN组（3期）。 3.3随机方法 根据门诊或住院实际人数入组，4组病例每组最少不少于30例。要求四组在性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、吸烟、饮酒史、BMI值等方面的比较，要求差异无统计学意义（ P＞0.05），以排除这些混杂因素对实验结果的影响。 3.4病例纳入及排除 3.4.1 患者临床信息及检测指标 设计患者个人资料采集表，询问姓名、年龄、性别、糖尿病病史、吸烟、饮酒史，测量身高、体重、血压，计算BMI、踝肱指数；取清晨空腹血检测空腹血糖、HbA1c、空腹C肽、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、尿酸、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）及VEGF受体Flt-1、F1t-4；测餐后2h血糖，采集24小时尿液测定24小时尿蛋白总量；检测振动感觉阈值；拍摄眼底视网膜图像然后应用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）测量视网膜血管改变；DPN诊断及分期，糖尿病视网膜病变诊断。 3.4.2 DPN的诊断 1、病史 ①明确的糖尿病病史或至少有糖代谢异常的证据。 ②在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。 2、症状：采用密歇根神经病变筛查表（MNSI）症状评分标准 表1 密歇根神经病变筛查（MNSI）症状评分表 1、腿或脚感觉麻木吗？ 是 否 2、腿或脚有过烧灼样疼痛吗？ 是 否 3、脚是否对触摸过分敏感？ 是 否 4、腿或脚有过肌肉痉挛性疼痛吗？ 是 否 5、腿或脚有过针刺样疼痛吗？ 是 否 6、被褥接触皮肤时，有过疼痛感吗？ 是 否 7、当进入浴缸或淋浴时，能区分冷热水吗？ 是 否 8、脚有过开放性溃疡吗？ 是 否 9、医生告诉过你有糖尿病神经病变吗？ 是 否 10、是否在大部分时间里感觉乏力？ 是 否 11、症状是否在夜间加重？ 是 否 12、行走时腿感觉疼吗？ 是 否 13、行走时能否感觉到脚趾？ 是 否 14、脚上的皮肤是否有干燥得开裂现象？ 是 否 15、截过肢吗？ 是 否 患者回答15个问题，第7和13问回答“否”得1分，第4和10问不计分，其余回答“是”得1分、答“否”得0分，共13分，若积分≥4分为异常。 3、体征：采用密歇根神经病变筛查表（MNSI）体征评分及神经缺陷评分（NDS）标准 ①密歇根神经病变筛查表（MNSI）体征评分 表2 密歇根神经病变筛查表（MNSI）体征评分表 MNSI 右足 左足 正常: 0是 1否 正常: 0是 1否 异常：畸形/皮肤干燥，有胼胝/异常：畸形/皮肤干燥，有胼胝/ 足部 感染/龟裂/其他 感染/龟裂/其他 体 外观 详细说明： 详细说明： 征 溃疡 踝反射 0 无 1有 0 无 1有 0正常 0.5强化正常 1缺失 0正常 0.5强化正常 1缺失 大踇趾0正常 0.5减弱 1缺失 0正常 0.5减弱 1缺失 振动觉 单丝压0正常 0.5减弱 1缺失 0正常 0.5减弱 1缺失 力觉 MNSI体征评分总分10分，积分≥2分为异常。 ②神经缺陷评分（NDS） 表3 神经缺陷评分（NDS）表 测两次，两次都能感受到记为“0”，只感受一次记为“0.5”，两次都无记为“1” 左足 右足 振动觉： 128-Hz音叉，大踇趾骨隆突 正常：能辨别出振动 异常：不能辨别 温凉觉： 金属及盛有热水或冰水的烧杯，足背，停留约5s 针刺痛觉： 大头针，大踇趾皮肤，使皮肤凹陷，对称测验——锐痛、钝痛 正常：能够分辨锐痛 踝反射 存在=0分 亢进=1分 消失=2分 NDS评分总分10分，积分≥6分为异常。 4、有相关病史，MNSI症状评分≥4分，和/或MNSI体征评分≥2分，NDS≥6分或NDS≥3分伴MNSI症状评分≥4分，排除其他原因引起的神经病变，可诊断为DPN。 3.4.3 DPN的分期（修改的戴克分期标准） 0期：无DPN（没有客观证据诊断糖尿病神经病变） 1期：无症状DPN（没有症状，但体征异常） 2期：有症状DPN（症状+体征+踝关节背屈无力） 3期：失用性DPN（致残性神经病变，糖尿病足等） 3.4.4排除以下原因引起神经病变的病例 恶性贫血 维生素B6中毒 酒精中毒 尿毒症 化学毒素 神经卡压和良性病因压榨 肝炎 特发性神经病变 先天性疾病（遗传性的各种感觉运动神经病变） 副癌综合征 梅毒 HIV/AIDS 药物（例如，化疗，异烟肼） 颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变) 脑梗塞 格林-巴利综合征 严重动静脉血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎、动静脉[AV]瘘) 3.4.5其他需排出的情况 ①合并有严重心、脑、血管、肝肾和造血系统等疾病及精神病患者。 ②妊娠或哺乳期妇女。 ③不符合纳入标准或资料不全等影响实验结果判断者。 ④无自主行为能力者。 3.4.6视网膜病变分级（简化的威斯康星诊断标准） ①无病变：未见异常眼底征象。 ②轻度非渗出性病变：视网膜仅见血管微动脉瘤。 ③中度非渗出性病变：视网膜病变程度介于轻、重度之间。 ④重度非渗出性病变：眼底可见任意一项异常征象：1）>2个象限可见静脉串珠；2）4个象限可见视网膜内出血；3）超过1个象限可见显著的眼底血管畸形；4）无渗出性改变。 ⑤渗出性病变：存在以下病变：1）新生血管 2）玻璃体出血。 3.4.7常用视网膜血管测量参数定义 ①中央动脉/静脉当量 （CRAE/CRVE）：基于计算机软件测量距离视盘边缘0.5-2视盘直径范围的最大的6条小动脉和6条小静脉，生成中央动脉/静脉当量。 ②动脉分支角度（bifurcation angel, BA）：一级动脉分支处子动脉与主干动脉的夹角。正常值约为75°，角度变化提示血流动力学改变、内皮功能异常及血液携氧浓度降低。 ③动脉分支系数：（bifurcation efficient，BC）：定义为两条子动脉直径的平方和与主干动脉直径平方的比值。BC增加代表分支动脉增加或主干动脉变窄。 ④血管弯曲度：其中L为血管整体长度，整条血管在弯曲拐点处被分为i个小拱形结构，每个拱形结构的高和长度被记为h和l。 3.5统计分析 应用SPSS 19.0统计软件，定量数据以χ¯±S表示，定性数据以百分比表示。定量数据两组间均数采用独立样本t检验；多组间均数采用ANCOVA 或One-way ANOVA比较，多组间两两比较采用LSD检验。两组正态分布定量参数的相关性分析采用Pearson线性相关分析。定性数据的统计检验采用卡方检验（Pearson chisquare test)。 对所有定量数据之间的相关性进行分析，根据临床意义对具有线性相关关系的参数进行筛选。利用单因素的logistic 回归筛选可能具有统计学意义的参数；将单因素logistic 回归具有意义的参数放入多因素logistic 回归方程，根据逐步回归（stepwise）和实际临床意义选择不同的参数放入模型。 Logistic 模型： 根据临床意义和逐步回归的结果，构建具有不同参数组合的多元logistic 回归方程，并进一步构建包含不同交互作用的模型。 对视网膜血管检测参数设置四分位数分界点，为每个分界区间的变量进行多元logistic回归分析，并为每个回归模型绘制ROC曲线来确定曲线下面积（AUC）。 P＜0.05 为差异有统计学意义。 5、可行性分析 ①理论上可行： 血糖异常代谢会导致全身大血管及微血管病变，并且神经周围微血管结构与功能异常已经在动物实验和病人活检中发现是导致神经周围病变的原因。视网膜血管作为全身唯一可以无须侵入探查即可观察到的血管网络，在回顾性横断面调查中已经发现其与糖尿病周围神经病变具有相关关系。尽管尚没有足够前瞻性的研究说明视网膜血管与糖尿病周围神经病变的风险的关系，大型的队列研究已发现视网膜病变增加其他糖尿病微血管病变风险。结合微血管发病机理在基础医学及流行病学的一致性，利用眼底血管对糖尿病周围神经病变进行风险评估具有理论依据。 本研究采用视网膜数字图像分析技术作为分析手段，通过测量和分析眼底血管特征值能准确反映眼底血管网的病理变化，进而反映系统微循环病变。 ②技术上可行： 我院拥有完善的临床生化检验设备，能保证患者生化检测指标采集全面、完整；我院眼科的免散瞳眼底照像机先进，能采集到高质量的视网膜眼底照片用于微血管分析。 这两年在导师的指导下，同门师兄姐们在关于糖尿病神经病变与微血管病变相关性的研究中，取得了一定成绩，对本课题的开展有积极的引导和促进作用。如《糖尿病大鼠微血管通透性与周围神经病变相关性的实验研究》、《甲襞微循环检测在DPN筛查中的作用》。 同时我们得到香港中文大学深圳研究所的技术支持，使用香港中文大学徐仲锳教授研发的全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）对视网膜微血管图像进行分析。 四、本研究课题的创新之处 目前关于糖尿病视网膜微血管改变与糖尿病周围神经病变的相关性研究的报导还很少，尤其是通过直观微血管成像变化直接与DPN严重程度相关联的研究在国内未见报导。 本课题紧密结合糖尿病周围神经病变的微血管发病机制，在国内率先使用视网膜图像分析软件——全自动视网膜图像分析系统（ARIAS），对眼底血管客观结构进行测量，直观反映系统微血管在糖尿病周围神经病变的改变。 五、年度研究计划及预期进展 ①2014年9月——2015年1月，在学校学习基础理论和研究课题的相关课程。 ②2015年2月——2016年12月，进行临床学习,相关病例的收集,整理和总结,并着手查阅与本课题有关的国内外相关文献,继续加强学习本专业基础知识,同时积极关注国内外对糖尿病周围神经病变的相关研究和治疗进展。临床病例筛选与纳入，各种指标的观察。预期进展：查阅相关文献，完成开题，研究病例纳入成功，综述在核心期刊发表。 ③2017年1月——2017年3月，完成临床研究,整理论文资料,准备撰写论文的相关材料。预期进展：研究顺利完成，论文原始资料收集整理完善。 ④2017年4月，进行课题总结,撰写论文，论文答辩。预期进展：顺利通过论文答辩，论文发表于核心期刊。 六、预期研究成果 ①在核心期刊发表综述一篇。 ②该临床研究顺利完成，研究结果以论文形式公开发表。 七、已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径 1、已具备的实验条件 ①所在医院病源丰富,有足够的研究病例。 ②所在医院的检验设备、免散瞳眼底照像机先进，能满足实验需求。 ③课题协作单位是香港中文大学深圳研究所，科研技术力量雄厚。 ④已完成课题相应的文献检索、查新工作，并确定了临床研究方案。 ⑤医院领导重视科研工作，建立健全相应得政策和制度，配套一定的科研经费，在人力、物力上，部门协作上大力支持协助,能保证课题按时完成。 ⑥医院,学校图书室及互联网络资源丰富。 ⑦课题组成员由经验丰富临床医师组成,结构合理,配合默契,并且有足够的时间保证课题顺利完成。 7.2尚缺少的实验条件及解决途径 ①患者依从性不够，存在诸多影响实验进展的因素，如患者对自己病情认识不足，拒绝各项相关检测等。 解决途径有多与患者交流沟通，取得患者信赖，分析病情，并告知糖尿病相关微血管并发症筛查重要性等。 ②缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）及VEGF受体Flt-1、F1t-4 等研究指标的检测仪器和试剂缺乏。 解决途径是与相关试剂公司或代测单位取得联系，购买试剂和代测。 八、文献综述 题目：微循环检测方法及其在糖尿病周围神经病变中的应用 预计完成时间：2016年2月之前完成并发表 九、开题记录（开题报告会上提出的主要意见、问题和报告人的答问） 记录人签字： 年 月 日 十、开题评审小组对课题的评价（先进性、科学性、可行性、实用价值、存在的问题和改进意见） 是否同意开题研究： 评审小组组长： 职称： 评审小组成员： 职称： 评审小组成员： 职称： 评审小组成员： 职称： 评审小组成员： 职称： 评审小组成员： 职称： 评审小组成员： 职称： 年 月 日 十一、导师意见 导师签字： 年 月 日 十二、教研室（科室）审查意见 主任签字盖章： 年 月 日 十三、二级院系研究生教育管理部门审查意见 签字盖章： 年 月 日

遵义医学院专业型研究生学位论文开题报告评分表

学号：2014515 专业：内科内分泌 学生姓名：胡国涛 导师姓名：王海澜 得分（百 评审项目 权重 80~100分 60~80分 60分以下 80~100分 60~80分 60分以下 80~100分 60~80分 60分以下 80~100分 60~80分 60分以下 80~100分 60~80分 60分以下 评 分 标 准 分制） 选题有较强的理论意义、实用价值，有一定的学术研究内涵。 选题有一定的理论意义、实用价值。 选题缺乏理论意义和实用价值。 较好掌握本专业的理论基础和系统专业知识 基本掌握本专业的理论基础和系统专业知识 未能掌握专业理论基础和系统知识 研究课题在本专业具有较强的先进性或特色 研究课题在本学科具有一定的先进性或特色。 研究课题在本学科中先进性或特色不明显，难度欠佳。 条理清晰，分析严谨，文笔流畅 条理较好，层次分明，文笔较流畅 写作能力较差 报告严密、逻辑性强、语言流畅、表达清楚。 基本概念清晰、层次分明。表达较清楚。 表达较差 一、选题依据（A） 30% 二、理论基础和专门知识(B) 20% 三、选题难度及先进性(C) 30% 四、文字表达（D） 10% 五、口头报告(E) 10% 总分 总分=0.3A+0.2B+0.3C+0.1D+0.1E 专家意见： 备注：评审专家只对五项指标每一项的最后一栏内打分（百分制），不必计算总分。

开题时间 年 月 日 评审专家（签字）：