摘要：生物活性肽作为一种来源广泛、种类繁多、功能性良好的生命因子，目前已成为全球范围内的研究热点。研究表明这些肽除具有常规的生物活性,如增加矿物质吸收、调节血压、抗菌、抗氧化、降胆固醇、免疫调节之外还对人类营养有调节作用,因而受到广泛关注。本文综述了生物活性肽的种类、生理功能、吸收、制备研究进展,以期为生物活性肽的进一步研究和应用提供参考。
关键词：生物活性肽，生理活性，吸收
Research and progress of biological active peptide
Abstract:Bioactive peptides as one rich sources, wide variety, good functional life factors have been a global research hot spot. Studies have shown that these peptides have some conventional biological activities, such as increase mineral absorption, adjust blood pressure, antibacterial, antioxidant, decrease cholesterol, regulate immune. What’s more, they also have a regulating effect on human nutrition, so they have attracted widely attention. The kinds of bioactive peptides was reviewed in this paper, preparation research progress of physiological function, absorption and biological active peptide in order to provide reference for further research and application.
Key words:Biological active peptide, Physiological activity, Absorb
1. 功能肽的简介
肽(peptides)是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,是蛋白质的结构与功能片段,并使蛋白质具有数以千万计的生理功能。肽本身也具有很强的生物活性。是由蛋白质中20种天然氨基酸以不同的组合和排列的方式构成的，从二肽到复杂的线性或者环状的多肽的总成。一般说来,肽链上氨基酸数目在10个以内的叫寡肽,10～50个的叫多肽,50个以上的叫蛋白质。人们习惯上也把寡肽中的二、三肽称为小肽。由于构成肽的氨基酸种类、数目与排列顺序的不同,决定了肽纷繁复杂的结构与功能。
生物活性肽( biologically active peptide/ bioactive peptide/ biopeptide) 是指对生物机体的生命活动有益或具有生理作用的肽类化合物,又称功能肽(functional peptide)[1]。肽由氨基酸组成,人体存在20 种氨基酸,由不同的氨基酸的种类排列,加上数量排列形成,再加上还可能有的二级、三级结构,其种类是十分庞大的[2,3]。每一种活性肽都具有独特的组成结构,不同活性肽的组成结构决定了其功能。此外活性肽在生物体内的含量是很微量的,但却具有显著的生理活性。据研究,有些多肽在10 - 7mol/ L 的浓度时仍具有生理活性,就是说1 mL 的多肽用60 倍水稀释后,仍然具有生理功能。功能肽是源于蛋白质的多功能化合物，是多样化且来源充足的食品原料，具有多种人体代谢和生理调节功能，如易消化吸收、促进免疫、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压、降血脂等[4]
现代营养学研究发现，人体摄入蛋白质经消化道中的酶作用后，大部分是以寡肽的形式被消化吸收的，而以有力的氨基酸的形式被吸收的比例很小[5]。而机体对寡肽的吸收代谢速度比对游离的氨基酸快的多，这主要是因为寡肽[6]与氨基酸在体内的运输体系不同。此外，肽在机体肠道细胞中还存在许多独立的肽酶反应，加上肽的渗透压力比氨基酸的小，这就使得一些寡肽能以完整的式被机体吸收进入血液循环系统，并被组织利用。蛋白质以多肽的形式被吸收，既避免了氨基酸之间的吸收竞争，又能减少高渗透压对人体产生的不良影响。以多肽的形式为机体提供营养物质，有利于尽快发挥多肽的功能效应。多肽的生物效价和营养价值比游离氨基酸要高[7]。用功能性多肽开发有益于人类健康的各类保健食
品前景看好。
2. 生物活性肽的分类及功能
生物活性肽分布广泛,多来源于动植物体。自1975年Hughes 首先报道从动物组织中发现了具有类吗啡活性的小肽以来,学者们已经从动物、植物和微生物中分离出多种生物活性肽[3]。目前生物活性肽尚无一致的分类方法,按其原料来源可分为海洋生物活性肽和陆地生物活性肽[2];按其分泌部位可分为内源性(即人机体内存在的天然生物活性肽) 和外源性生物活性肽(包括存在于动、植物和微生物体内的天然生物活性肽和蛋白质降解后产生的生物活性肽成分)[8];按其功能可分为生理活性肽(包括抗菌肽、神经活性肽、激素肽和激素调节肽、酶调节剂和抑制剂、免疫活性肽、抗氧化肽、矿物元素结合肽等) 和食品感官肽(呈味肽、表面活性肽、营养肽等)。对于按其功能分类,由于一些活性肽同时具有多种生理活性,因此,实际上的分类是错综复杂、不容易分清的[9]。
2.1 按其原料来源分类
海洋生物活性肽是由海洋生物产生的。海洋生物由于其特殊的生态环境(如高盐度、高压、缺氧、避光等) ,产生次生代谢产物的生物合成途径和酶反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异,导致海洋生物往往能够产生一些化学结构新颖、生物活性多样的活性物质,包括肽类、蛋白质类、多糖类、生物碱类、萜类、大环聚酯类等类型。其中肽类是数量最庞大的一类化合物,达数万种之多,包括海洋肽类毒素和海洋生物活性肽等,这些肽类具有研究和开发为基因工程药物的应用潜力[10] 。现已证明,许多海洋生物活性肽具有抗肿瘤、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒及免疫调节等生理物活性[2] ,并且对其中结构特殊、作用强烈的组分进行了人工合成或结构改造,以求开发可供临床应用的新药[10]。在海洋活性物质研究中,肽类毒素是发展最为迅速的领域。海洋生物肽类毒素作为一种攻击或防卫的武器,常含多种神
经、心血管、细胞毒素,一般以神经毒素为主。它们经分离纯化后,具有很好的麻醉、强心、抗癌、抗菌和抗病毒作用,很有希望从中开发出用于治疗神经系统、心血管系统疾病的特效药物。海洋生物肽类毒素具有毒性作用强、药效高、作用剂量小等特点,而且分子量相对较小,容易通过基因工程技术进行大批量生产。已研究的肽类毒素约有40 余种,其中研究最多的是海葵毒素、芋螺毒素和海蛇毒素等[10]。总之,海洋生物体内的各种活性物质是开发研究海洋生化药物与功能性保健食品的原料宝库,海洋生物资源的优化利用和高值化是未来15年我国海洋高技术发展的重要研究内容之一,21世纪将是人类研究、开发、利用海洋生物资源的黄金时代[11]。
陆地生物活性肽可从多种动植物蛋白中制取,按其原料可划分为:动物源活性肽和植物源活性肽。动物源活性肽细分为:乳蛋白生物活性肽、鱼类肽、胶原肽、畜产肽、蛋清肽、丝蛋白肽等[12];植物源活性肽又可细分为:大豆肽、玉米肽、豌豆肽、谷朊肽、小麦肽、花生肽等[13]。动物源蛋白中的乳蛋白生物活性肽是人们研究最为深入的活性肽。蛋清肽(白蛋白多肽) 是从卵清蛋白中通过酶工程得到的天然产品,无毒,可长期服用,不但具有鸡蛋的营养价值,提供机体必需的氨基酸和供能,同时还拥有调节免疫、抑制ACE 活性及抗氧化、抗衰老、调节胃肠道菌群等多方面的生理调节功能,在开发营养性、功能性食品方面具有广阔的应用前景[14]。植物源蛋白中研究较多的是大豆活性肽[15]。大豆肽具有多种生理功能:易消化、易吸收、降胆固醇、降血压、促进脂肪代谢和抗肥胖、增强运动员肌肉及恢复疲劳、促进矿物质吸收、抗氧化、促进双歧杆菌和乳酸菌增殖等[13]。
2.2 按其分泌部位分类
按其分泌部位可分为内源性的生物活性肽和外源性的生物活性肽两类。内源性生物活性肽即机体内存在的天然的生物活性肽,主要包括体内一些重要内分泌腺分泌的肽类激素,如促生长激素释放激素、促甲状腺素、肝脏合成的类胰岛素生长因子、胸腺分泌的胸腺肽、
脾脏中的脾脏活性肽、胰腺分泌的胰岛素等;由血液或组织中的蛋白质经专一的蛋白水解酶作用而产生的组织激肽,如缓激肽、胰激肽;作为神经递质或神经活动调节因子的神经多肽;以及由昆虫、微生物、植物等生物体产生的抗菌肽[3]。其它如阿片肽、成纤维细胞生长因子(FGF) 、表皮细胞生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍化生长因子(PDGF)、角化细胞生长因子(KGF)[3]等。外源性生物活性肽包括存在于动植物和微生物体内的天然生物活性肽和蛋白质降解后产生的生物活性肽成分,直接或间接来源于动物食物蛋白质,如动物乳汁,尤其初乳,就可直接提供多种生物活性肽,包括乳源性表皮生长因子、神经生长因子、转化生长因子和胰岛素等;动物饲料蛋白质原料,包括筋肉、牛乳酪蛋白、小麦谷蛋白、小麦醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白等在动物胃肠道消化后可间接提供多种生物活性肽;也可以进行人工合成,如风味肽、苦味肽[16]等。外源性生物活性肽进入机体后可经磷酸化作用、糖基化作用或酰基化作用变换为多种其它形式的肽。外源性活性肽与内源性活性肽的活性中心序列相同或相似,外源性活性肽在蛋白质消化过程中被释放出来,通过直接与肠道受体结合参与机体的生理调节作用或被吸收进入血液循环,从而发挥与内源性活性肽相同的功能。
2.3 按其功能分类
2.3.1 矿质元素吸收肽
牛乳酪蛋白能够稳定钙离子和磷酸离子。利用胰蛋白酶消化水解酪蛋白产生含磷酸化丝氨酸残基的酪蛋白磷酸肽(CPPs) , CPP有α - 和β - 两种,分别由α - 酪蛋白和β - 酪蛋白水解产生[17]。α - CPP从αs1 - 酪蛋白的N - 末端的第43个氨基酸残基开始,到第79 个氨基酸残基结束,含有几个具有高级电荷的丝氨酰基部分;而β - CPP从β - 酪蛋白N -末端的第一个氨基酸开始到第25个氨基酸结束,含有4个丝氨酰基部分的蛋白质一级结构序列[18]。这些磷酸化的丝氨酸是酪蛋白和磷酸钙之间作用形成胶团的活性结构。高度磷酸
化的CPP对钙的结合能力很强,说明CPP中的丝氨酰的磷酸化对结合钙离子并能够提高钙的生物利用度。
动物试验表明CPPs能够提高钙离子的溶解度,防止钙离子在小肠内生成磷酸钙沉淀,促进钙离子的吸收和利用[19] 。Chabance等[20]证实人体摄入奶后,胃和十二指肠有酪蛋白磷酸肽存在。CPPs能够防止羟磷灰石(氟磷灰石)沉淀的生成。来自酪蛋白的磷酸肽能将钙和磷酸离子稳固在牙齿表面促进珐琅质的修复。
2.3.2 谷胱甘肽
谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成的三肽化合物,其结构中含有1个活泼的巯基(-SH),易被氧化脱氢,因而GSH具有抗氧化性,可清除自由基, 使生物大分子、生物膜免受损害[21]。GSH 在小肠内能完全吸收,能够维持红细胞膜的完整性;对于需要巯基的酶有保护和恢复活性的功能;是多种酶的辅酶或辅基;参与氨基酸的吸收及转运;参与高铁血红蛋白的还原作用及促进铁的吸收[22]。GSH对于放射线、放射性药物或由于抗肿瘤药物所引起的白细胞减少等症状,能够起到强有力的保护作用;GSH能与进入机体的有毒化合物、重金属离子或致癌物质等相结合,并促进其排出体外,起到中和解毒作用。GSH可阻止H2O2氧化血红蛋白,保护巯基防止溶血的出现,保证血红蛋白能持续发挥输氧功能。GSH还可抑制乙醇侵害肝脏产生脂肪肝。GSH在与谷氨酸钠及呈味核苷酸等物质共存时,具有强烈的肉类风味,可作为营养性的肉类风味剂[23]。
2.3.3 降血压肽
高血压是一种常见的多发病,全世界约有15%的人患高血压, 每年因高血压死亡1200 万人左右,由于高血压还是引发冠心病、心肌梗塞、脑猝死和肾功能衰竭的主要原因,是目前
一个十分严重的社会公共卫生问题。
在人体内，起到主要调节血压作用的是肾素-血管紧张素系统(RAS)和激肽-激肽释放酶系统(KKS)。在RAS系统中，血管紧张素原被肾素降解成收缩血管能力弱的血管紧张素I(Ang I)，再由关键酶血管紧张素转化酶(ACE)的作用下转化为具有强收缩血管、增加血压的血管紧张素II(Ang II)。血管紧张素Ⅱ还可抑制血管舒缓激肽的活性并刺激肾上腺皮质释放醛固酮,而血管舒缓激肽可以舒张血管,使血压降低,醛甾酮的作用则是减少肾脏对水分和盐的排泄,增加细胞外液量和血浆量,加大静脉回流量,间接引起高血压。而ACE在KKS中会是具有舒张血管作用的缓激肽失活，故在这两个调节系统中如何降低ACE的活性成为了治疗高血压的关键点。
Oshima等[24]从明胶的酶解液中提取了ACE抑制肽。这是首次从食源性的蛋白质中提取得到ACE抑制肽,之后就开始在食物消化蛋白中提取出了大量的ACE抑制肽,诸如牛奶、鱼、肉和清酒中[25-27] 。ACE抑制肽主要是一些短链的肽,一般含有如脯氨酸这类的极性氨基酸残基[28] 。以最初由降血压肽和免疫调节肽Val - Pro - Pro和Ile - Pro - Pro为例,可以通过前体蛋白质(β - 酪蛋白和к- 酪蛋白)通过瑞士乳杆菌酶(Lb1Helveticus)发酵牛奶得到[29] 。
2.3.4 抗菌肽
抗菌肽一般具有刺激巨噬细胞增长、提高免疫力和抗细菌侵袭的功能[21] ,是非免疫球蛋白型抵御入侵的低分子量蛋白质[30] ,其来源主要有3个: (1) 微生物来源, 包括乳酸杀菌素(LactocinS) ,短杆菌肽( Gramicidin) ,枯草杆菌素(Subtilin)和乳酸链球菌肽(Nisin) ; ( 2) 植物来源,如糖肽( Glycopeptides) 和脂肽(Lipopeptides) 等; (3) 动物来源,包括昆虫源和脊椎动物源,如天蚕抗菌肽、Cecropin 和Lebocin 等。几乎所有的抗菌肽在本质上都是
阳离子型的,亲水亲油的两亲结构是它们的共同特征[31] 。抗菌肽可能的作用机制包括: (1) 产酸; (2) 抑制细胞壁的形成[21] ; (3) 昆虫抗菌肽抗菌活性的作用位点是在质膜上形成离子通道性质的孔道,致使细胞内外渗透压改变,细胞内容物尤其是钾离子大量渗出,致使细菌死亡[32] 。抗菌肽具有分子量低、抗菌谱广、热稳定性好、水溶性好、强碱性、抗菌机理独特等优点,功能上能抑制革兰阳性菌、革兰阴性菌、霉菌、原虫、病毒及肿瘤的生长[33] 。研究表明,抗菌肽和免疫活性肽之间有互相协同和增效作用。较早发现的乳抗菌蛋白是乳转铁蛋白[34] ,它和Nisin 一样在商业上用于食品保鲜[35] ,天然抗菌肽在食品工业上有部分取代化学防腐剂的趋势[36] 。
2.3.5 神经活性肽
神经活性肽包括类鸦片活性肽如脑啡肽,以及其它神经活性肽如生长激素抑制剂、舒缓激肽和促甲状腺释放激素等,能够作为激素和神经递质与体内的μ、δ、γ2受体相互作用,可起到镇痛、调节呼吸及体温等功能[22] 。神经活性肽主要存在于牛乳、鲔鱼、大豆及其它豆类等许多食品蛋白质的水解物中,能够调节神经的信息传递,现已成为食品药理学的研究焦点之一[36] 。
2.3.6 免疫活性肽
具有增强免疫功能的活性肽称作免疫活性肽。免疫活性肽是继牛乳提取物中发现阿片样肽后第2个被发现的生物活性肽,也是人乳蛋白中第1 个被发现的生物活性肽。研究表明,该肽不仅影响机体免疫系统, 同时也影响免疫反应和细胞功能。利用胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶水解牛乳酪蛋白可分离出具有免疫活性的免疫肽,即三肽Leu-Leu-Tyr 酪蛋白(β2酪蛋白的C 末端) 和六肽Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Tyr (αa12酪蛋白的C 末端) 。有资料表明,免疫细胞上不仅有β2内啡肽的受体,而且免疫细胞内还有免疫反应阳性的β2内啡肽。β2
内啡肽可以影响抗体的合成、淋巴细胞增殖以及自然杀伤细胞(natural killer cell ,NK细胞)的细胞毒素作用,当其浓度轻微升高时,就可以促进人体免疫功能;而当其浓度过高时,对人体的免疫功能起抑制作用。阿片肽几乎可参与免疫应答的全部环节,而且活化的免疫细胞也可以合成并释放阿片肽参与免疫调节作用[33]。该活性肽的主要功能是激活B 淋巴细胞和T 淋巴细胞,增强其吞噬能力,从而使人体产生对细菌和病毒的直接抗性。
2.3.7 抗氧化肽
能够防止必需氨基酸的过氧化反应的多肽,称为抗氧化肽,大多数的抗氧化肽存在α - 酪氨酸序列中[37] 。如果在His - His二肽的N - 端添加了一个亮氨酸或者脯氨酸残基,能够加强抗氧化活性和更好促进与非肽抗氧化剂如BHT或者BHA的协调作用[9] 。。肌肽(Camosine ,β-Ala-His) 是存在于动物肌肉中的一种天然二肽,能抑制体外由铁、血红素、脂氧合酶和单线态氧催化的脂肪氧化,也能抑制蒸煮肉在冷藏时的氧化酸败,因而在肉制品工艺中具有极好的应用前景,可作为天然抗氧化剂使用。含有寡肽的各类天然食品都能抑制多酚氧化酶( PPO) 的活性。除此之外,这些肽可能还直接与PPO 的催化产物醌作用而阻止了黑色多聚氧化物的形成,从而降低了酶促反应的速度。某些肽具有金属“清道夫”和过氧化氢分解促进剂作用,可降低自动氧化速率,减少脂肪过氧化氢含量和自由基的生成,在动物饲料和人类食品市场中具有巨大的开发前景。
2.3.8 营养肽
针对营养不良或消化吸收有问题的病人,配方食品中的多肽或蛋白质水解物已经逐渐取代氨基酸作为氮源使用,并且已经证明二肽或三肽的消化吸收率较氨基酸高。将γ-Glu-Lyn 强化在小麦面筋中制造面包是非常好的Lyn 来源,常在苯丙酮酸尿病患者膳食中添加由游离苯丙氨酸构成的多肽。从人乳和牛乳蛋白中分离获得的营养活性肽是人们关
注的焦点,一些来自酪蛋白和β-ca-somorp hin (β-酪啡肽) 的磷酸肽已经作为膳食强化
2.3.8 风味肽
所谓调味肽是一类具有不同氨基酸序列的能够增进酸、苦、甜、咸味觉的肽。由此分类为甜味肽、苦味肽、酸味肽和碱性肽,通过模拟、掩盖、增进口味,可以用来改善人或其他动物的适口感。利用肽的缓冲作用可以起到增强风味的作用,如Gly - Leu, Pro - Glu等,与酵母浸出物相关的烤肉和乳酪样香料的香味多归因于风味短肽,除此之外,肽还可作为食品的风味和香味化合物的前体。寡聚谷氨酸(Glu - Glu, Glu - Glu - Glu等)可作为各种食物的苦味掩盖剂,是高钠调味剂的代替品,可被糖尿病患者和高血压患者使用,作为健康饮食的组成成分被广泛的运用。
3 生物活性肽的制备方法
生物活性肽的制备方法可分为直接提取法、人工合成法和蛋白质降解法三种。其中制备海洋生物活性肽主要有两条途径:一是从海洋生物中提取其本身固有的各种天然活性肽类物质(直接提取法) ,二是通过海洋蛋白资源水解途径获得具有各种生理功能的生物活性肽(蛋白质降解法）。
4 展望
虽然这些活性肽的生理功能比不上通常使用的药物，它们作为外源性代谢调节物的真正作用也还没完全弄清楚，但它们可能有调节特殊的生理过程的功能，可以加入日常的饮食来帮助保持身体健康。大量文献表明，对食物来源的活性肽的研究发展很快，已经受到了各国科学家和政府的高度重视，在短短的几年里就有众多的生物活性肽被辨认出来并进
行了系统研究。有些生物活性肽已经作为保健食品和药物实现了工业化生产，并取得巨大的经济效益。日本在生物活性肽生产方面走在世界的前列，活性肽类食品在日本、美国、欧洲已上市。而我国对活性肽的研究则起步较晚，活性肽类食品几乎空白，但是由于我国具有巨大的蛋白资源，因而生物活性肽具有非常好的开发和应用前景。
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