中医方案治疗特发性膜性肾病肾病综合征的前瞻性、随机、对照、多中心临床研究

・４７２・　中国中西医结合肾病杂志２０１２年６月第１３卷第６期ＣＪＩＴＷＮ，Ｊｕｎｅ　２０１２，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．６　止使用免疫抑制剂的患者；糖代谢异常，空腹血糖超过　况的组内比较和两组间改变情况的组间比较。正态　６．２　ｍｍｏｌ／Ｌ；合并有其他器官严重疾病及功能障碍；高　分布资料用方差分析，非正态分布资料采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　血压者需服用除ＡＣＥＩ和ＡＲＢ外的其他降压药，血压　检验或符号秩和检验，以Ｐ＜０．０５差异有统计学　控制在１３０／８０　ｍｍＨｇ，如服用ＡＣＥＩ和／或ＡＲＢ者，需　意义。　停用２周。　２研究方法本研究由采用多中心、随机、１：１　结　果　平行对照、开放标签的临床研究方法，观察中医方案　１一般情况与基线情况本课题自２００８年４月　治疗表现为肾病综合征的原发性膜性肾病的成年患　启动，至２０１０年２月完成全部１９０例病例人组（各分　者（１８岁～７５岁）的临床疗效。所有受试者按照研究　中心病例数见表１）分析两组间基线情况和人口学特　方案筛选、录取符合要求的自愿者随机分组（其中试　征，两组间基线水平相比，差异无统计学意义，具有可　验组采用中医方案治疗，对照组采用激素加环磷酰胺　比性。见表２。　方案治疗），并进入４８周的临床观察。　表１各中心病例分布情况（例）　２．１试验组受试者治疗方案所有试验组患者　均服用参芪膜肾颗粒；湿热较重者，加清热膜肾冲剂；　兼肾气虚者，加固肾颗粒；兼肾阳虚者，加益肾颗粒；　兼脾虚腹泻者加补脾益肠丸；兼低蛋白血症或严重浮　肿者，加黑料豆颗粒。严重水肿者予黄芪注射液；高　凝状态患者予肝素、尿激酶治疗。　２．２对照组给药方案泼尼松起始剂量为１　ｍｇ・　ｋｇ～・ｄ～，共服用８～１２周；此后每２周减１０　ｍｇ，减　至３０　ｍｇ；此后每２周减５　ｍｇ，减至２０　ｍｇ；此后每４周　减５　ｍｇ，减至１０　ｍｇ，维持性口服。　表２两组基线水平比较（ＰＰＳ分析集）　环磷酰胺（ＣＴＸ），每月冲击一次，每次０．８～１　ｇ，　共冲击６个月，此后每３个月冲击１次，每次０．８～　１　ｇ，总量控制在９～１２　ｇ。　以上受试者在治疗过程中均不使用ＡＣＥＩ及ＡＲＢ　类药物。　３疗效评估分别观察两组受试者第０、４８周评　价主要疗效指标（２４　ｈ尿蛋白定量、血浆白蛋白），次　要疗效指标［血脂、肾小球滤过率（ＭＤＲＤ公式计算　法）］，及安全性指标（不良事件和严重不良事件、血、　尿、粪常规，肝功能及心电图）。并以肌酐翻倍、死亡及　进入透析作为终点事件，比较两组受试者的生存率。　４统计学方法共有３个人群参与分析：全分析　２疗效评价　集（ＦＡＳ）、符合方案集（ＰＰ）和安全集（ＳＡＦ）。对治疗　２．１　２４　ｈ尿蛋白定量　比较治疗前及治疗第　前（基线）和用药后各次随访的２４　ｈ尿蛋白定量和血　４８周２４　ｈ尿蛋白定量的水平，试验组及对照组差异　浆白蛋白指标进行统计描述，进行试验组和对照组在　均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），治疗后两组２４　ｈ尿蛋白　第０、４８周的组间比较，各组治疗后与基线相比改变情　定量明显下降。见表３。　表３治疗期各次访视２４　ｈ尿蛋白定量（面±ｓ）　注：与对照组比较，　Ｐ＜Ｏ．０５；同组内治疗前后比较，　Ｐ＜０．０５　２．２血白蛋白水平　比较治疗前及治疗第４８周　学意义（Ｐ＜０．０５），治疗后两组血浆白蛋白水平均明　后血浆白蛋白的水平，试验组及对照组差异均有统计　显升高。见表４。　中国中西医结合肾病杂志２０１２年６月第ｌ３卷第６期ＣＪＩＴＷＮ。Ｊｕｎｅ　２０１２．Ｖｄ．１３。Ｎｏ．６　・４７３・　表４治疗期各次访视血浆白蛋白（　±ｓ）　注：与对照组比较，　Ｐ＜０．０５　２．３次要疗效指标两组患者均接受为期４８周　善，与治疗前相比，差异具有统计学意义，对照组差异　的治疗，血脂情况得到改善，与治疗前相比，两组差异　无统计学意义。见表５。　均有统计学意义。治疗４８周后，试验组肾功能得到改　表５治疗４８周后次要疗效指标情况（面±ｓ）　注：与对照组比较，　Ｐ＜０．０５；与治疗前比较，’Ｐ＜０．０５　３生存分析（ＰＰｓ分析集）　以肌酐翻倍、死亡　及进入透析作为终点事件，比较两组受试者的生存　率，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），试验组优　于对照组。见图１。　４严重不良事件治疗过程中，共发生严重不　良事件ｌ１例，其中对照组（激素＋ＣＴＸ）１０例，其中死　亡３例，与药物可能有关者９例。见表６。试验组严　Ｏ．００　ｌ０．００　２０．００　３０．００　４０．００　５０．０ｏ　重不良事件ｌ例，与药物可能有关者０例。见表７。　图１肾功能终点事件Ｋ—Ｍ分析　表６对照组严重不良事件描述　讨　论　死亡　塞量　，考虑与原发病有关　篝庸７古１．￣　１５日死于肺栓　可能无关　本研究采用前瞻性、随机、对照、多中心临床试验　肺部感染　肺部感染，可能与激素有关　可能有关　证实了中医方案治疗膜性肾病的有效性与安全性。　肝损　保肝降酶后复查Ａ爱　２　达　０　１　Ｕ／／Ｌ予　可能有关　通过以上数据表明：经过４８周的治疗，中医方案可有　效的降低临床表现为肾病综合征的特发性膜性肾病　肺部感染　篇气急’发热’住院　附近　可能有关　患者的蛋白尿，提升血浆白蛋白。临床观察过程中，　死亡　者死亡，可能与　可能有关　我们发现，临床表现为肾病综合征的特发性膜性肾病　反复肺部感染有关　患者。肾功能有减退的趋势，与对照组相比，中医方案　肝损　篇喜　手　几１７　’治疗４可能有关　对于保护肾功能有明显的优势。　肝损　蛊喜　奔手　治疗　可能有关　安全性方面，中医方案发生严重不良事件的次数　明显少于对照组。具体分析试验组发生的１例严重　死亡　ＣＴＸ第２次后（激素３４　ｄ）出现肺部　不良事件，患者出现肺栓塞与膜性肾病患者高凝状态　感染，死于呼吸衰竭　可能有关　２００９年１１月２４日，激素使用过程中　有关；而对照组的１Ｏ例严重不良事件中除１例死于　肺部感染　发生肺部感染，经抗感染治疗于２０１０　可能有关　肺栓塞之外，其余９例均与激素的使用有关。因此，　年０１月０４日治愈　与对照组（激素＋ＣＴＸ）相比，中药综合方案的安全性　急性呼吸衰竭　２００９年１１月１２日，激素使用过程　中发生急性呼吸衰竭，间质性肺炎，　更好。　间质性肺炎　可能有关　遂退出试验　通过对各随访时间点受试者２４　ｈ尿蛋白定量的　分析，我们发现，中医综合方案可以有效的降低膜性　表７试验组严重不良事件描述　肾病患者尿蛋白，在治疗之初，中医综合方案降尿蛋　白的速度弱于激素＋ＣＴＸ方案，但随着治疗时间的延　长，中医综合方案与激素＋ＣＴＸ方案表现出相同的　・４７４・　中国中西医结合肾病杂志２０１２年６月第１３卷第６期ＣＪ１ＴＷＮ，Ｊｕｎｅ　２０１２，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．６　疗效。　２．梅长林．对特发性膜性肾病治疗的评价．中华肾脏病杂志，　在提升血白蛋白方面，中医综合方案可以有效的　２００４，２０（５）：３０９—３１０．　提高膜性肾病患者血浆白蛋白水平，在治疗之初，中　３．Ｐｅｒｎａ　Ａ，Ｓｃｈｉｅｐｐａｔｉ　Ａ，Ｚａｍｏｒａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｔｒｅａｔ—　医综合方案提高血浆白蛋白的速度明显优于激素＋　ｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅ－　ＣＴＸ方案，两组间血浆白蛋白变化趋势与两组２４　ｈ尿　ｖｉｅｗ．Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２００４，４４（３）：３８５—４０１．　４．Ｊｈａ　Ｖ，Ｇａｎｇｕｌｉ　Ａ，Ｓａｈａ　ＴＫ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｍＮｅｄ　ｔｉｒａｌ　蛋白定量变化的趋势相矛盾，这提示中医综合方案提　ｏｆ　ｓｔｅｒｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｏｐｈ　ｏｓ　ｐｈａｍｉｄｅ　ｉｎ　ａｄｕｌｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｐｈｒｉｔｉｃ　ｓｙｎ—　高血浆白蛋白的作用可能是独立于降尿蛋白作用之　ｄｒｏｍｅ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｍｅｍ　ｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　外的。　Ｎｅｐｈｍｌ，２００７，１８（６）：１８９９—１９０４．　目前本课题组还在继续随访以上受试者，观察中　５．Ｗａｌｄｍａｎ　Ｍ，Ａｕｓｔｉｎ　ＨＡ　３ｒｄ．Ｃｏｎｔ　ｒｏｖｅｒｓｉｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍ　ｅｎｔ　ｏｆ　医方案的长期疗效，初步统计结果表明，随着时间的　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００９，５　延长，中医方案的有效率逐步提高。　（８）：４６９—４７９．　综上，中医综合方案可有效降低临床表现为肾病　６．Ｇｏｕｍｅｎｏｓ　ＤＳ，Ｋａｔｏｐｏｄｉｓ　ＫＰ，Ｐａｓｓａｄａｋｉｓ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　综合征的膜性肾病患者２４　ｈ尿蛋白，提升其血浆白蛋　ａｎｄ　ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ　ｉｎ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ：ｈｉｇｈｅｒ　白；与经典的激素＋ＣＴＸ方案相比，中医方案在改善和　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａｎｄ　ｌｅｓｓ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　保护膜性肾病患者肾功能方面更具优势。与经典的　ｔｈａｎ　ａｆｔｅｒ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｄｒｕｇｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｎｅｐｈ—　激素＋ＣＴＸ方案相比，中医方案不良事件及严重不良　ｒｏｌ，２００７，２７（３）：２２６—２３１．　７．Ｐｒａｇａ　Ｍ，Ｂａｒｒｉｏ　Ｖ，Ｊｕｒｅｚ　ＧＦ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｍ　ｏｎｏ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　事件发生率更低，具有更高的安全性。　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｎｅｄ　ｔｉｒａ１．Ｋｉｄｎｅｙ　（致谢：本研究的顺利完成，得到各分中心的大力　Ｉｎｔ，２００７，７１（９）：９２４—９３０．　支持，在此向各分中心负责具体工作的研究人员表示　８．Ｃｈａｎ　ＴＭ，Ｌｉｎ　ＡＷ，Ｔａｎｇ　ＳＣ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｓｔｕｄｙ　衷心的感谢！他们是上海中医药大学附属龙华医院　ｏｎ　ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ　ｍｏｆｅｔｉｌ　ａｎｄ　ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ　ｏｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　王琳、钟逸斐、张先闻、沈莲莉、林钐；解放军总医院魏　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ　ｗｉｔｈ　ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄ　ｒｏｍｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ　日胞、曹雪莹；上海交通大学医学院附属瑞金医院张　（Ｃａｒｌｔｏｎ），２００７，１２（６）：５７６—５８１．　９．Ｄｕｓｓｏｌ　Ｂ，Ｍｏｒａｎｇｅ　Ｓ，Ｂｕｒｔｅｙ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ　ｍｏｆｅｔ　ｉｌｍ－　文、徐耀文、沈平雁；上海交通大学医学院附属仁济医　院牟珊、王琴；中国中医科学院广安门医院韩东彦；第　ｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈ　ｍｐａｔｈｙ：ａｌ　ｙｅａｒ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　三军医大学新桥医院陈枫；广西中医学院第一附属医　ｃｏｎｔｒｏ￣ｅｄ　ｔｒｉ１ａ．Ａｍ　Ｊ　ｉＫｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２００８，５２（４）：６９９—７０５．　１０．Ｂｒａｎｔｅｎ　ＡＪ，ｄｕ　Ｂｕｆ・Ｖｅｒｅｉｊｋｅｎ　ＰＷ，Ｖｅｒｖｌｏｅｔ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｍｙｃｏｐ　院谢丽萍。由衷的感谢复旦大学上海医学院病理学　ｈｅｎｏｌａｔｅ　ｍｏｆｅｆｉｌ　ｉｎ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎ　ＯＵ８　ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ：ａ　ｃｌｉｎ—　系张志刚教授、流行病与卫生统计教研室邓伟教授、　ｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ　ｗｉｔｈ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｏ　ａｈｉｓｔｏｒｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｔｒｅａｔ　ｅｄ　ｗｉｔｌｌ　何春燕教授给予的大力帮助！）　ｃｙｃｌｏｐｈ　ｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ａｍ　Ｊ　ｉＫｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２００７，５０（２）：２４８—２５６．　参考文献　１　１．Ｂｏｍｂａｃｋ　ＡＳ，Ｄｅｒｅｂａｉｌ　ＶＫ，ＭｃＧｒｅｇｏｒ　ＪＧ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｔｈ　ｅｒ－　ａｐｙ　ｆｏｒ　ｍｅｍｂ　ｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ：ａ　ｓｙｓｔ　ｅｍａｔ　ｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｌｉｎ　Ｊ　１．Ｇｌａｓｓｏｃｋ　ＲＪ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｎａｔｕｒａｌ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｒ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００９，４（４）：７３４—７４４．　ｏｐａｔｈｙ．Ｓｅｍｉｎ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００３，２３（４）：３２４—３３２．　（收稿：２０１１—１１—１４）　｝　９＿｝　＿ｋｒ　ｊ　｝ｊ　夸ｋ，夸ｋ・妊ｊ　－　ｊｋｒ　业　ｋ　－ｊ　｝　｝　夸ｋ，夸　ｊ　坐ｊ－｝业ｊ　ｊ　｝ｊ　・　｝　ｊ－｝业夸　穹　，壹　Ｉ　夸　作者・编者・读者　参数与偏差范围的表示　１．数值范围号的使用应统一，一般使用浪纹连接号“～”。例如：５至１Ｏ可写成５—１０；但５万至１Ｏ万应写成５万一１０万。　２．幂次相同的参数范围：前一个参数的幂次不能省略。例如３　ｘ１０９－５×１０９不能写成３－５×１０９，但可以写成（３－５）×１０９。　３．百分数范围：前一个参数的百分号不能省略。例如：２０％～３０％不能写成２０～３０％。　４．单位相同的参数范围，只需写出后一个参数的单位。例如：１５～２０℃不必写成１５℃一２０℃，但不能写成１５。～２５　ｃＩ＝。　５．单位不完全相同的参数范围：每个参数的单位必须全部写出。例如３６。～４２。ｌ８　。　６．偏差范围：参数与其偏差单位相同时，单位可以只写１次，并应加圆括号将数值组合，置共同的单位符号于全部数值　之后。例如：（１５．２－ｉ－０．２）ｍｎｌ。表示带中心值的百分数偏差时，可以写成（２７－ｉ－２）％，也可以写成２７％±２％，而不应写成　２７士２％　本刊编辑部