缓释控释药物市场和研究现状

1．概述：

目前新化学结构药物的研究和开发越来越需要更大的投资并且越来越艰难。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。

控缓释制剂的研究始于50年代末,1965年开始有文献发表,70年代被医药界认可，近20多年来受到制药领域的普遍重视，发展较快,上市的药物品种和制剂类型逐渐增多,发展成各具特点又相互结合的三种类型:定时、定速、定位释药。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报）

2．研究热潮：

 决策资源（Decision Resources）公司的新报告《新涌现的生物药物释放系统》研究报告，论述了目前采用的主要的新的药物释放系统，认为在以后的10年中，药物释放技术的最新的创新将成为全球医药公司新的增长点之一。

 强生公司2002年巨资收购了国际最著名的释药技术公司ALZA，很多著名跨国公司也都有缓控释产品上市或临床研究。

 缓控释给药系统是国内最著名的沈阳药科大学，南京药科大学以及多个医科大学的药学院的重点学科，多年都有多个缓控释药的研究项目

 在2004年，郑筱萸特别提出希望利用释药技术，对中药原料精加工，提高其附加值，以提高中国在这一领域的地位。

 中国药典从１９９０年版开始收载“控释片”,２个品种(即为盐酸地尔硫卓控释

片、茶碱控释片。１９９５年版及其增补本收载了８个缓释制剂、７个肠溶制剂,共计１５个品种。由于国内外缓释／控释制剂开发研究的势头正旺,因此,该类制剂的质量控制自然成为不可忽视的环节。２０００年版美国药典(ＵＳＰ２４)共收载４５种缓释／控释制剂。２０００年版中国药典将在１９９５年版的基础上增订４个缓释制剂品种,共计１９个品种。该版药典还增订“缓释、控释制剂指导

原则”

 经过文献检索和专家访问，医药专家对医药未来的展望均认为缓控释给药系统是

将来医药领域中药的发展方向之一。

3．控制缓释剂型的种类

3.1 按照剂型分类：缓释、控释至今按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜剂、注射植入剂、眼用制剂、微球、微丸、透皮贴、组织植入剂（骨水泥、大分子骨架等）。 其中以片剂服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制，是缓释、控释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型。在1996～2000年间，国内经批准上市的缓释、控释制剂品种约30种，其中片剂就占了18种，如单硝酸异山梨醇缓释片，硝苯地平控释片等。胶囊剂是先将药物和缓释载体制成微囊型颗粒，然后装入普通胶囊壳。国外上市的胶囊型缓释控释制剂约有十几个品种，如卡马西平缓释胶囊（Ｐｈａｒｍａｖｅｎｅ公司）、硫酸吗啡缓释胶囊（Ｆａｕｌｄｉｎｇ公司）等。 3.2 按照释药类型分，缓释、控释制剂已经形成3种释药类型：定时、定速和定位释药。缓释、控释制剂属于定速释放型，常用技术有膜控释和骨架控释。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。 3.3 按制剂工艺分为以下几种:

 骨架缓释控释制剂：骨架缓释控释制剂是目前临床应用较多的缓、控释制剂之一，按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水性凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。

 薄膜包衣缓释控释制剂：在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物。如达吉。

 渗透泵型缓控释制剂：它是利用渗透压原理制成的口服制剂。固体药物与赋型剂压制成片芯，外包一层可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光打一个孔，衣膜选择性地使水透入，溶解药物，药片内渗透压高于外部胃肠液，将药物溶液从小孔中释放出来。

4. 缓控释剂的评价标准：通过对药剂学专家和临床专家深访，专家总结对一个缓

控释放药物的评价指标包括：

 有效性：指缓控释剂型能体现出明显的剂型优越性，如更方便，更符合机体对药物的需要，不良反应更小

 安全性：药物辅料、给药方法、给药后都不会给病人增加新的严重或影响生活质量的损害

 稳定性：新剂型的理化性质稳定，对保存和运输条件要求能够达到

 顺应性：新剂型的外观、形状、颜色、气味和给药部位、方法能够被病人接受的程度

 符合疾病对药物的需要特点：如制作缓释剂型必须对药物要求是时间依赖性的而不是剂量依赖型的

 药物释放速度：药物释放的速度、剂量、时间符合疾病要求  药物和辅料可获得性：药物和辅料必须有市场供应，容易获得  剂型工艺适宜工业化生产：剂型制作工艺能够进行工业化生产  生产条件要求：所需要的设备条件企业能够达到

5. 著名缓控释剂研发制造商

世界领先的10家释药系统公司为谢勒（RS Scherer Corporation）、阿尔扎（Alza Corporation,已经被强生公司收购）、伊兰（Elan Corporation）、杜拉制药（Dura Pharmaceuticals）、明日之星制药（Nexster Pharmaceutical）、安德克斯（Andrx Corporation）、拜维尔国际（Biovail Corporation International）、脂质体（The Liposome Company）、凯维制药（KV Pharmaceutical Company）和保健—化学（Health-Chem Corporation）公司。

6. 缓释辅料

国内著名药剂学专家××告诉我们：到目前为止，植入缓释剂的基材中，聚乳酸(PLA)和PLAGA的组织相容性、降解完全性最好，也是仅有的被FDA批准作为人用药物材料的生物大分子材料。国外已经有产品供应，但是到目前为止，国内SFDA尚未批准任何厂家的产品作同样用途。就是说，生产此类产品目前原料只能依赖进口。

7. 当前热点：

通过对已经上市和正在研究中的缓控释制剂产片进行分析，发现存在如下特点：  产品剂型集中在口服片、胶囊，透皮贴膜和鼻腔喷雾等方便应用的剂型，其他剂型少

 所治疗病种集中在哮喘、高血压、慢性疼痛、激素缺乏性疾病，其他病种很少 药学和临床专家认为原因主要为：方便应用的剂型才能发展为大产品，回报高；以上疾病是最适合用缓释控释药物的疾病，其他疾病发展缓释控释剂型的必要性不太

充分。

值得关注的剂型：口服缓释剂，注射用脂质体和微球，透皮贴膜和鼻腔喷剂。

8. 缓控释药物的市场状况：

8.1 市场总量：据中国医药报的一份资料：1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元， 2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，如盐酸羟考酮控释片、盐酸安非他酮缓释片和文拉法辛控释胶囊的销售额均超过15亿美元，较上年分别增长6.9%、31.2%和33.3%。据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报）

另一份Business Insight Ltd公司资料显示：2000年，全球释药系统市场约500多亿美元，预测至2005年全球释药系统市场销售额可望达到1000亿美元（表1）。新释药系统在整个药品市场中的份额将从目前的10%扩大至2005年的20%。

表1 2000～2005年全球释药系统市场销售额（亿美元）

2000年 剂型 销售额 控释制剂 吸入制剂 透鼻粘膜释药系统 透皮释药系统 注射/植入聚合物释药系统 透粘膜（口腔、阴道等） 细胞、基因治疗制剂 脂质体 直肠给药制剂 无针头注射剂 其他制剂 总计 140 117 82 67 38 24 0 12 5 4 15 504 263 226 160 127 72 65 50 33 12 10 25 1043 87.86 93.16 95.12 89.55 89.47 170.83 ∝ 175.00 140.00 150.00 66.67 106.94 2005年销售额 增长率（％） 8.2主要的产品：近年来，新释药系统的\"重磅炸弹\"产品不断增多，销售额稳步增长（表

2）。 表2 2000～2001年品牌药品释药系统\"重磅炸弹\"的销售额（亿美元）

品名 盐酸羟考酮控释片 盐酸安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂 氯雷他定控释片 富马酸莫米松鼻喷雾剂 琥珀酸美托洛尔缓释片 氯雷他定缓释片 氯雷他定速释片 格列吡嗪控释片 商品名 OxyContin Wellbutrin Effexor XR Flonase Claritin D 24 HR Nasonex Toprol XL Claritin D 12 HR Claritin RediTabs Glucotrol XL 2000年 10.53 8.51 8.16 6.19 4.93 3.92 3.54 4.03 2.98 3.21 2001年 14.86 11.86 11.51 7.01 5.71 5.13 4.90 4.41 3.75 3.25 增长率（%） 41.12 39.37 41.05 13.25 15.82 30.87 54 38.42 9.43 25.84 1.25 8.3 主要通用名缓控释药物：2001年通用名药物缓控释制剂的销售额较2000年有了很

大的提高（表3）。 表3 2000～2001年通用名药物控释制剂的销售额（亿美元）

药品名称 维拉帕米缓释制剂 硝苯地平长效制剂 地尔硫?缓释片 普萘洛尔长效片 卡比多巴/旋多巴长效片 茶碱缓释制剂 哌甲酯缓释制剂 吲哚美辛缓释制剂 双氯芬酸钠缓释制剂 烟碱透皮制剂 2000年 0.114 0.028 0.045 0.021 －－ 0.033 －－ －－ －－ －－ 2001年 3.353 3.759 3.105 3.105 0.787 0.393 0.386 0.323 0.321 0.227 增长率（％） 2 841 13 325 6 800 6 862 －－ 1 090 －－ －－ －－ －－ 8.4 我国目前已获批文的植入缓释剂情况（市场调研部）：

中文通用(商品)名 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(诺雷德) 植入用缓释氟尿嘧啶(中人氟安) 四类 进口 新药类别 缓释植入剂3.6mg 植入剂100mg 内分泌治疗注册证号用药 H20040447 剂型 厂家 作用类别 批准文号 批准时间 阿斯利康 2004-6-7 安徽双鹤药业、安徽中人科技 抗肿瘤药 证字X20010607 2001