绪论
药剂学任务：批量生产安全、有效、稳定的制剂以适应临床需要
1. 药剂学基本理论研究：如溶解性、稳定性、生物利用度、动力学理论、生物因素、制剂理论等。 2. 新剂型研究与开发：如缓释、控释、靶向、长效制剂。 3. 新辅料研究与开发：辅料在药剂学中作用十分重要与关键。
4. 新机械与新装备研究：向封闭、高效、多功能、连续化和自动化的方向研发以满足GMP生产与管理要求。
5. 新药研究与开发：生物制品（分子量大、不稳定、半衰期短等）、中药新药、天然产物（保健功能食品、日用化妆品）
剂型选择原则：药物剂型必须与给药途径相适应
剂型分类 按给药途径分类 • 经胃肠道给药剂型： • 非经胃肠道给药剂型： 1）注射给药剂型 2）呼吸道给药剂型 3）皮肤给药剂型 4）粘膜给药剂型 5）腔道给药剂型 按分散系统分类 • 溶液型 • 胶体溶液型 • 乳剂型 • 混悬型 • 气体分散型 • 微粒分散型 • 固体分散型 按制法分类 • 浸出制剂 • 无菌制剂 按形态分类 • 液体剂型 • 气体剂型 • 固体剂型 • 半固体剂型 控释系统是使药物持久定量释放以致能使药物达到安全、有效和稳定的平衡 处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件
➢ ➢ ➢ ➢
法定处方：国家标准收载处方 医师处方：医师为患者开的处方
处方药（prescription drug or ethical drug)：执业医师处方 非处方药（over the counter, OTC): 消患者可直接购买的药品
第2章 液体制剂
第一节 概述
液体制剂的特点 优点 1) 分散度大→吸收快→迅速发挥疗效； 2) 给药途径广，可内服外用； 3) 减少药物刺激性； 4) 提高药物的生物利用度 不足 1) 分散度大，易降解→药效降低 2) 体积大、携带、运输、贮存不便 3) 水性液体制剂易霉变，需加防腐剂 4) 非均相液体制剂存在不同的稳定性问题 液体制剂的分类 均相 非均相 溶胶剂 1~100nm （分散法或凝聚法制备） 乳 剂 >100nm（分散法制备） 混悬剂 >500nm（分散法或凝聚法制备） 多相、不稳定 按分散系统分 低分子溶液剂 <1nm （溶解法、稀释法制备） 单相、高分子溶液剂 <100nm（胶溶法制备） 稳定 1 / 53
按给药途径和应用方法分 内服液体制剂 合剂；芳香水剂；糖浆剂…… 外用液体制剂 皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂等。 五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。 直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。 4）口服——口感好； 5）外用——无刺激性 液体制剂的质量要求 1）均相——澄明； 2）非均相——分散均匀，浓度准确； 3）防腐能力、包装容器适宜，方便携带使用；
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
选择溶剂的条件：①较好的溶解性和分散性；②化学性质稳定；③不影响药效和含量测定；④毒性小、无刺激性、无臭味 溶剂分类： 溶解无机盐、有机药物 极性溶剂 半极性溶剂 非极性溶剂 水：易霉变；纯化或精制水 甘油：外用/内服；含水> 10% 无刺激性；含甘油>30％，防腐 二甲基亚砜(DMSO ) ：万能溶剂；有刺激性 溶解有机药物 乙醇：95%乙醇，>20%可防腐 延缓药物水解，生理活性,易挥发、易燃烧,密闭贮藏 丙二醇：与水的混合溶剂可延缓许多药物的水解，增加稳定性，内服或肌内注射液溶液 促经皮与粘膜吸收 聚乙二醇(PEG)：与水不同比例为良好溶剂，可稳定易水解药物，外用保湿 溶解非极性药物 脂肪油：溶解油溶性的药物（激素，挥发油，游离生物碱，芳香族），多用做外用制剂溶剂，制备洗剂、搽剂、滴鼻剂；缺点:易酸败，易与碱性物反应而变质 液体石蜡：溶解生物碱、挥发油。有润滑肠道通便作用；用于口服制剂或搽剂的溶剂易氧化，需加油性抗氧剂 乙酸乙酯：挥发油、甾体、搽剂。易被氧化，需加抗氧剂 液体制剂常用附加剂：助溶剂、增溶剂、替溶剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂、止痛剂…… 增溶剂：聚山梨酯类（HLB15-18）；聚氧乙烯脂肪酸酯类 助溶剂：低分子化合物（不是表面活性剂）：苯甲酸钠，如碘酊中的碘化钾 潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、PEG300或PEG400（与水形成替溶剂） 防腐剂：对羟基苯甲酸酯类——尼泊金类；苯甲酸及其盐；山梨酸及其盐；苯扎溴铵（新洁尔灭）阳离子型表活剂；醋酸氯己定（醋酸洗必泰）….. 甜味剂 天然：蔗糖和单糖浆（橙皮、桂皮糖浆等能矫味、矫臭） 合成：糖精钠,常用量0.03％（阿司帕坦（又名蛋白糖/天冬甜精），适用于糖尿病、肥胖症患者） 理想：甜菊苷（常用量0.025％-0.05％,常与蔗糖或糖精钠合用） 天然香料：芳香性挥发油（薄荷水、桂皮水） 人造香料：香蕉香精、苹果香精等（如薄荷油、橙皮油等） 常用浓度:0.06％ 作用：干扰味蕾的味觉而调味，减轻刺激性，掩盖药物辛辣味 常用：琼脂胶浆、羧甲基纤维素钠等 组成：有机酸(如枸橼酸、酒石酸)、碳酸氢钠、香精、甜味剂 特点：遇水后产生大量CO2，麻痹味蕾而矫味，改善盐类的苦味、涩味、咸味 红色：苏木、紫草根、甜菜红、胭脂虫红； 棕色：焦糖 绿色：叶绿酸铜钠盐 黄色：姜黄、山栀子、胡萝卜素 蓝色：松叶兰、乌饭树叶 我国准予使用的食用色素：(1)苋菜红； (2)胭脂红；(3)柠檬黄； (4)靛蓝； 使用量:不得超过万分之一。 外用液体药剂:伊红、品红、美蓝 矫味剂 芳香剂 胶浆剂 泡腾剂 天然色素 着色剂 合成色素 其他：抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂、止痛剂…. 2 / 53
第三节 低分子溶液剂
★低分子溶液剂：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、甘油剂、酊剂、醑剂和涂剂等 制法 溶解法；稀释法 流程 (溶解法)药物称量→溶解→滤过→质量检查→包装 溶液剂 举例 复方碘溶液（溶解法制备） 注意 ①易溶但溶解缓慢的药物：粉碎、搅拌、加热； ②易氧化药物：溶剂加热放冷再溶解药物，加抗氧剂 ③易挥发药物：最后加入； ④处方中溶解度小的药物：先溶解，再加入其他药物； ⑤难溶性药物：助溶剂、增溶剂 芳香水概述 应澄明、与原料药气味相同，不得有异臭、沉淀或杂质；（挥发性物质）浓度低，用量大，主要做矫味剂；不宜大量配制。 制法 溶解法、稀释法（挥发油、化学药）；蒸馏法（药材）：露剂。 单糖浆：纯蔗糖的近饱和水溶液，浓度85%（g/ml）或 64.7%(g/g )； 概述 糖浆剂含糖量不低于65%；澄清、不变质 防腐剂：苯甲酸类＜0.3%； 尼泊金类＜0.05% 分类：①单糖浆：作矫味剂/助悬剂用；②矫味糖浆：橙皮糖浆、姜糖浆…矫味/助悬；③药用糖浆 1.溶解法 1）热溶法:（对热稳定的药物、有色糖浆）溶解速度快，杀死微生物，控制温度和时间 2）冷溶法:（对热不稳定、挥发性药物） 2.混合法:（含药糖浆）含药溶液与单糖浆均匀混合。 举例 磷酸可待因糖浆 1.药物的加入方法 ①水溶性固体：+水+单糖浆 注意 ②溶解度小的药物：+其他溶剂+单糖浆 ③水性液体药物：+单糖浆(→滤过) ④含醇液体药物：→细流并搅拌→甘油助溶 ⑤水性浸出药剂：→精制→单糖浆 ⑥中草药：先浸出、精制、浓缩至适量+单糖浆 制法 剂 举例 薄荷水 糖浆剂 2.制备注意事项： 避菌环境中制备，用具、容器应洁净或灭菌处理，及时灌装；选择药用白砂糖；宜用蒸汽夹锅加热，严格控制温度；注意防腐；<30oC密封储藏。 概述 醑醑剂中药物浓度一般为5~10%，乙醇浓度一般为60~90%。应密闭保存，不宜久储。 作芳香矫味剂应用：复方橙皮醑、薄荷醑。 治疗用：樟脑醑。 举例 复方薄荷脑醑 甘油概述 外用：口腔、耳鼻喉疾患。吸湿性大，密闭保存 制法 溶解法；化学反应法 概述 除另有规定外 ：含有毒剧药品（药材）的酊剂，100ml相当于原药物10g； 酊剂 制法 溶解法、稀释法
其他酊剂每100ml相当于原药物20g 规定有乙醇量项目检查 剂 制法 溶解法；蒸馏法 剂 举例 碘甘油 3 / 53
第四节 高分子溶液剂
1)高分子化合物结构中某些基团因解离而带电（双电层结构） 带负电荷：纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、海藻酸钠、淀粉 带电性 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、血浆蛋白 2)蛋白质分子溶液随溶液pH值不同，可正可负 碱性溶液中：负电； 酸性溶液中：正电； 水化膜（阻碍高分子质点相互聚集，提高稳定性） 破坏水化膜：①加入脱水剂（乙醇、丙酮）； 性质 稳定性 凝聚特性 ②加入大量电解质（盐析salting out）； 阴离子价电越高作用越强：枸橼酸根3+＞酒石酸根2+ ＞硫酸根 ③絮凝（盐类、pH值、絮凝剂、射线等影响使其凝结沉淀） ④两种带相反电荷高分子溶液剂混合 胶凝化 制备 举例 溶胀 高温黏稠性流动液体，低温半固体状凝胶 有限溶胀（水与高分子中极性基团水化作用，体积膨大） 无限溶胀（水分子降低了高分子化合物间范德华力）需辅助搅拌、加热；过程慢 例：明胶溶液：碎成小块，水中浸泡3~4h，加热搅拌 胃蛋白酶合剂
第五节 溶胶剂
构造 双电层结构（吸附层、扩散层）； ζ电位（双电层的电位差）越高，溶胶越稳定； ζ电位25mV以下，溶胶凝集不稳定 ；稳定性（热力学不稳定体系） 性质 电学性质；光学性质（丁铎尔效应）鉴别溶胶剂；动力学性质（布朗运动）制备 分散法；凝聚法 第六节 混悬剂
混悬剂 质点：0.5-10µm；0.1µm\\50µm 概述 介质：多为水，也有植物油 形态：多为液体，也有干混悬剂：粉末/颗粒状 热力学不稳定 、动力学不稳定 注：毒剧药、剂量小的药物不应制成混悬剂 质量要求 （1）药物本身化学性质稳定 （2）物理性质稳定 • 微粒细微均匀 • 粒子沉降缓慢，沉降后不应结块，轻摇即散 • 有一定粘度要求 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂… 高稳定助悬分子助悬剂 • 外用易于涂布 • 稳定、标示“用前摇匀” 制备混悬剂的条件 • 含难溶性药物需制成液体制剂 • 药物剂量超过溶解度而不能以溶液形式应用 • 两种溶液混合时，药物溶解度降低析出固体药物或产生难溶性化合物 • 为了使药物产生缓释作用 天然：树胶类：阿拉伯胶（5%~15%）、西黄蓍胶（0.5%~1%）、桃胶等； 植物多糖类：如海藻酸钠、淀粉浆等 合成、半合成： 纤维素类，如MC、CMC-Na 、HPC； 其他：卡波普、聚维酮、葡聚糖等 应此类注意某些混悬剂能与药物发生配伍变化 硅皂土（天然含水硅酸铝）不溶于水或酸，但在水中可膨胀，体积增加10倍，形成高粘度凝胶。 触变胶：单硬脂酸铝溶于植物油中可形成典型的触变胶 触变性：凝胶与溶胶恒温转变的性质。静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后成为溶胶利于混悬剂使用。 剂 剂 表面活性剂 4 / 53
润湿剂 • 疏水性药物：如硫磺、甾醇类、阿司匹林 • 润湿剂：HLB（7~11）的表面活性剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆；甘油、糖浆也有一定润湿作用 a) 使粒度均匀，不易沉降，即使沉降，易再分散 b) 控制絮凝 加入适量絮凝剂 c) 加入助悬剂，保证助悬剂与絮凝剂无禁忌 分药物→粉碎→分散介质→混悬剂。 例：复方硫磺洗剂 • 亲水性药物：氧化锌、炉甘石等 • 疏水性药物：润湿剂 • 小量制备乳钵，大量生产乳匀机、胶体磨 • 固体药物粉碎时加液研磨（0.1-0.5µm） • 一份药物加0.4-0.6份液体可达到最大分散效果 • 质量重、硬度大：水飞法 絮凝剂与反絮凝剂：絮凝剂降低混悬微粒的ζ-电位；反絮凝剂升高ζ-电位。 关键 制备 方法 散法 凝聚法 物理凝聚法：分子/离子状态分散的药物溶液加入到另一分散介质中。 药物（热饱和溶液）→不同性质液体-结晶-微粒（<10µm） 例：醋酸可的松滴眼剂 化学凝聚法：两种药物生成难溶性药物微粒-混悬分散。例：胃肠道透视用BaSO4 F = V / VO = H / HO 方法：振摇1min→H0→静置3h→H； ∴沉降体积比（0-1↑，稳定↑； H / HO：时间函数 用途：评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计 比较混悬剂絮凝程度的重要参数。 微粒大小的测定：显微镜法；库尔特计数法 沉降容质量评定 积比的测定 絮凝度的测定 评价絮凝剂效果、预测混悬剂稳定性，β=F/F∞，β越大，絮凝效果越好 重新分散试验：保持剂量准确。 方法：混悬剂-100ml量筒-20r/min-底部沉降物重新均匀分散 ζ电位测定：（电泳法测定）ζ电位（<25mV）混悬剂呈絮凝状态；ζ电位（50-60mV）反絮凝状态 流变学测定：触变流动、塑性触变流动、假塑性触变流动 设备：常用乳匀机、胶体磨
物理稳定性
(一)混悬粒子的沉降（Stoke’s定律）
❖ 影响粒子沉降速度因素：r、(ρ1-ρ2)、η（泊=g/(cm·s),1泊=0.1Pa·s）；V越小,体系越稳定 ❖ ∴ ↑稳定性 →V↓ → r↓、(ρ1-ρ2)↓、η ↑ (二)微粒荷电与水化（阻止聚集，提高稳定性）
❖ 微粒荷电（双电层），ζ电势； 存在水化膜 ❖ 少量电解质可改变双电层构造、厚度
❖ 疏水性药物（水化作用弱，对电解质敏感）；亲水性药物（水化作用强，受电解质影响小） (三）絮凝&反絮凝（flocculation & deflocculation）∆Ｆ＝ δＳ．Ｌ·∆Ａ
❖ ∆Ｆ（表面自由能的改变值）↓→ ∆Ａ（总表面积改变值）↓→聚集→电解质→降低ζ电势 ❖ 絮凝：微粒形成絮状聚集体（２０～２５ｍV）
❖ 絮凝剂：不同价数的电解质（阴离子>阳离子，离子价数加1，、凝絮效果加10倍） ❖ 特点：沉降速度快，有明显沉降面，沉降体积大，振摇后分别均匀 ❖ 反絮凝
（四）晶型的转变与结晶增长现象（粒度不均）
❖ r 2 < r1 →S2>S1； 措施：使微粒细腻均匀、加入抑晶剂 （五）分散相的浓度和温度
❖ 同一分散介质中，分散相C↑→稳定性↓ ❖ 冷冻可破坏混悬剂网状结构，稳定性↓
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第七节 乳剂
乳剂 基本组成：水相（W）；油相（O）；乳化剂（防止油水分层的稳定剂） 分类 ：根据乳化剂种类、性质、相体积比可形成：①水包油型、②油包水型、③复合型（W/O/W，O/W/O等） 外观 稀释性 水溶性染料 油溶性染料 o/w型乳剂 一般为乳白色 可用水稀释 外相染色 外相染色 w/o型乳剂 接近油的颜色 可用油稀释 根据乳滴大小： ❖ 普通乳(emulsion):1-100μm，乳白色不透明液体 ❖ 亚微乳(Submicroemulsion): 0.1-0.5μm，常作为胃 肠外给药的载体。静脉注射乳剂。 ❖ 纳米乳(nanoemulusion): ＜0.1μm 乳剂的特点 ❖ 药物制成乳剂后分散度大，生物利用度提高 ❖ 油性药物制成乳剂能保证剂量准确 ❖ 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用 ❖ 外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性 ❖ 静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。 乳化剂的基本要求： ❖ 具有较强的乳化能力；乳化膜 ❖ 一定的生理适应能力，无毒，无刺激性； ❖ 可以口服、外用或注射给药； ❖ 受各种因素的影响小，稳定性好。 加入乳化剂的意义： （1）降低表面张力或表面自由能 （2）形成乳化膜，阻止乳滴合并 乳化剂的种类 ❖ 多为高分子化合物，较强亲水性，在液滴周围能形成稳定的多分子膜，增加了乳剂的粘度，增加了稳定性。能形成O/W型乳剂 天然乳化剂 ❖ 常用：（明胶、杏树胶、卵黄） 阿拉伯胶（使用浓度10%-15%，pH4-10，乳剂稳定） 西黄蓍胶（水中粘度大，pH5时粘度最大，合用） ❖ 需加防腐剂 表面活性剂类❖ 具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。 ❖ 非离子型表面活性剂：聚山梨酯（tween）、脂肪酸山梨坦类(span)、泊洛沙姆、卖泽、苄泽 溶解度小、颗粒细微固体粉末，乳化时可被吸附于油水界面，形成乳剂。 形成溶剂类型（θ角决定） O／W型：θ<90o 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅 W／O型：θ>90o 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁 与乳化剂合并使用，可增加乳剂稳定性；乳化能力弱，可提高乳剂粘度，增加乳化膜强度，防止乳滴合并 乳化剂 ❖ 阴离子型表面活性剂：硬脂酸钠/钾、十二烷基硫酸钠（亲水性）、油酸钠/油酸钾 固体微粒乳化剂 辅助乳化剂 ❖ 增加水相粘度：MC、CMC-Na、海藻酸钠、西黄蓍胶 ❖ 增加油相粘度：鲸蜡脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯 6 / 53
乳化剂的选用原则 根据乳根据给主要依据：乳化剂的HLB值 口服：无毒、天然、亲水性高分子； 外用：局部无刺激性、 长期使用无毒性 剂类型 O／W乳剂：O／W乳化剂→HLB 8-16 ； W／O乳剂：W／O乳化剂→HLB 3-8 药途径 注射：磷脂 泊洛沙姆 根据乳化剂性能选择：作用强、稳定、受外界因素影响小、无毒无刺激 混合乳化剂的选择：同一类型可合并使用；非离子型可混用（吐温与司盘类）；非离子型可与离子型混合使用；阴离子型与阳离子型不能混合使用 乳剂形成理论：提供乳化所需的能量；加入适宜的乳化剂；形成牢固的乳化膜，提高稳定性 乳剂形成的必要条件：分散过程（借机械力） 稳定过程 • 降低两相的界面张力 • 加入适当的乳化剂 ：乳化剂的作用:降低油水表面张力 • 形成牢固的乳化膜 ：单分子乳化膜 （表面活性剂类）；多分子乳化膜 （亲水性高分子化合物类）； 固体微粒乳化膜（硅皂土、氢氧化镁） 乳剂的稳定性： 分层（油水密度差）； 絮凝（乳滴电荷减少）； 合并破裂（乳化膜破裂合并；原因：乳滴大小不均，温度、添加电解质；措施：抗氧剂 防腐剂）； 转相（乳化剂的性质改变，例：油酸钠（O/W）遇氯化钙变油酸钙（W/O））； 酸败（光、热、空气、微生物等影响，添加抗氧剂、防腐剂 ） 乳剂的制备 油中乳化剂法（干胶法） 制法：油+胶粉(全量)→干燥乳钵→研匀→一次加入比例量的水迅速沿同一方向研磨→初乳(稠厚乳白色)→逐渐加水稀释至全量→研匀 特点：先制备初乳(关键)；初乳中油、水、乳化剂比例（植物油4：2：1 挥发油2：2：1 液体石蜡 3：2：1） 适于阿拉伯胶、西黄蓍胶混合胶作为乳化剂制备乳剂 水中乳化剂法（湿胶法） 新生皂法 制法：胶(乳化剂)先溶于水→ 胶浆(水相)→ 油相分次加于水相→初乳→加水至全量 特点：也需制初乳，初乳中油、水、胶比例同干胶法 将油水两相混合，在两相界面上发生化学反应生成新生皂类乳化剂，发生乳化制得乳剂的方法。 ❖ 油相中含有硬脂酸、油酸等脂肪酸时，当加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（75-80℃）可生成新生皂为乳化剂，经搅拌即形成乳剂。 ❖ 生成的一价皂为O/W型乳化剂，二价皂则为W/O型乳化剂。 ❖ 本法适用于乳膏剂的制备。 两相交替加入法：向乳化剂中少量交替地加入水和油，边加边搅，即可形成乳剂。适用于天然胶类、固体微粒乳化剂。尤适于乳化剂用量多时。 机械法 纳米乳的制备 用于大量生产，不考虑加入顺序；高速搅拌机、乳匀机和胶体磨等；使用不同的设备可以得到粒径不同的乳剂 乳化剂：表面活性剂HLB（15~18） 中；3.一级乳加入到油相中—搅拌制得O/W/O 复合乳剂的制备（两步乳化法）：例：制备O/W/O型：1.选亲水性乳化剂制得O/W一级乳；2.亲油性乳化剂分散到油相乳剂中药物的加入方法 1．水溶性药物：溶于水→乳剂 2．油溶性药物：溶于油(需适当补充乳化剂用量) →乳剂 3．油、水均不溶的药物：（可用亲和性大的液相研磨）细粉→加入乳剂 4．大量生产时：溶于油的先溶于油；溶于水的先溶于水；再将乳化剂、油、水混合乳化 7 / 53
第八节 不同给药途径的液体制剂
❖ 搽 剂：专供揉搽皮肤表面用。分散剂：乙醇、油
❖ 涂膜剂：将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂布成膜的外用液体制剂 ❖ 洗 剂：专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂 ❖ 滴鼻剂：专供滴入鼻腔内使用的液体制剂 ❖ 滴耳剂：专供滴入耳腔内的外用液体制剂 ❖ 含漱剂：用于咽喉、口腔清洗的液体制剂 ❖ 滴牙剂：用于局部牙孔的液体制剂
第三章 灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述
种类
① 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针 ② 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂 ③ 植入型制剂：植入片
④ 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液 ⑤ 手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡。
药剂学中灭菌法： 灭菌时间：135-145℃，3-5h； 160-170℃，2-4h； 180-200℃，0.5-1h 火焰灭菌法: 系指火焰直接灼烧灭菌的方法 特点：①灭菌迅速、可靠、简便；②适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具； ③不适合于药物 干热空气灭菌法： 应用：①耐高温的玻璃制品；②金属制品；③不允许湿气透的油脂类；④耐高温的粉末化学药品 缺点：穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品 指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌 优点:易使蛋白变性、作用可靠、操作简便。 影响因素：微生物的种类和数量,蒸气性质,药物的性质和灭菌时间,pH 热压灭菌法：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。密闭灭菌器内，饱和水蒸汽△ 应用：①耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂（如葡萄糖注射液）； ②容器（玻璃、金属、瓷）；③橡皮塞；④滤膜；⑤过滤器； 条件：T~t，输液剂（116℃(67kPa)-40min ） 注意：①使用饱和蒸汽；②将灭菌器内的空气排除；③灭菌时间的计算；④灭菌完毕后 流通蒸气灭菌法：不密闭容器内→100℃流通蒸汽→△灭菌(30～60min)，如VC注射液 低温间歇灭菌 及 煮沸灭菌法 干热灭菌法 物理灭菌法 ★ 湿热灭菌法 过滤灭菌法 射线灭菌法 使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。 应用：适于不耐热的药液的灭菌。（微孔滤膜滤器）如胰岛素注射液 辐射灭菌：维生素、抗生素、激素、生物制品 微波灭菌：液态和固体物料，具有干燥作用，表里一致 紫外线灭菌：表面灭菌 指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。 目的：减少微生物的数目，以控制一定的无菌状态。 气体杀菌剂：环氧乙烷、甲醛 、丙二醇、过氧乙酸、甘油 化学灭菌法 应用：适合环境消毒以及不耐热的医用器具、设备和设施，粉末注射剂 注意：残留的杀菌剂与药物可能发生的相互作用 液体杀菌液：，75％乙醇 、1％聚维酮典液、0.1％－0.2％苯扎溴铵、酚 应用：适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒，主要用于其他灭菌法的辅助措施 无菌操作法 应用：适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。 8 / 53
灭菌参数 D值：一定温度下将微生物杀灭90％所需时间。 Z值：灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度 F值：干热灭菌，在一系列温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的时间（min） F0值：湿热灭菌，在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。 影响F0值的因素 ①容器大小、形状及热的穿透性等。 ②灭菌产品溶液的性质、填充量等。 ③容器在灭菌器中的数量及分布等。 另外:温度，F0随着产品T变化呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0值产生显著的影响。 T121F0t1010Ft10TT0Z灭菌验证： 化学指示剂 生物指示剂：(一类特殊的活微生物制品)的被杀灭程度是评价一个灭菌有效而最直观的指标. 环氧乙烷灭菌验证：常用枯草芽孢杆菌孢子
空气净化技术
空气净化，以创造洁净空气为目的的空气调节措施 工业净化，除去尘埃
生物净化，除去尘埃、微生物----制药工业
空气净化标准
一般净化：温度湿度，初效过滤器
中等净化：温度湿度，含尘量，初中效二级过滤器
超净净化：温度湿度，含尘量(严格)，经过初中高效过滤器
洁净室的净化度标准
生产区域 无菌区 洁净区 控制区 一般生产区
洁净级别 100 10000 100,000 >100,000
尘粒数 (粒/升) 粒径0.5 m
3.5
350 3500 3500
尘粒数 (粒/英尺) 粒径0.5 m
100
10000 100,000 1,000,000
3
温度(℃) 相邻级别 室间压差 湿度 (%)
菌落数 <1
18-26 正压 40-60
<3 <10 /
浮尘浓度的测定方法：光散射式粒子计数法、滤膜显微镜计数法、光电比色计数法 无菌检查方法：直接接种法、薄膜过滤法 空气净化技术 1.过滤方式：表面过滤,深层过滤 2.空气过滤机理：拦截作用,吸附作用 3.影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘 1、生产区域 2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求： 风淋通道、洗涤、人流通道、原料仓库、药流通道、门窗设计、墙角设计、设施用水、照明、空气压力 3、空气净化系统的设计及要求 (1) 空气净化系统的设计要求： 高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效－中效－高效)； 中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效－中效)。 洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。 (2) 气流要求：经滤过器送出来的洁净空气进入洁净室后的流向直接影响室内的洁净度。 层流：空气流线相互平行单一流动方向，各流线间尘粒不易相互扩散，并随气流方向流出室外,层流达到100级的洁净度 乱流：系指气流按不规则的运动轨迹流动。能达到1000-100000级的洁净度 4 冷冻干燥技术：在低温与真空下使冰直接升华，以水蒸气形式除去的干燥技术。 ①预冻：空箱降温到 -40℃~-50℃， ②升华：不超过冰和溶质共熔点， ③再干燥：板温30 ℃ 净化室的设计 9 / 53
第二节 注射剂
注射剂的分类 按分散系统分 溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：主要供肌注 乳浊型：静脉营养乳 固体粉末型：粉针 注射剂的优点 ▪ 药效迅速、作用可靠 ▪ 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强 ▪ 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 ▪ 产生局部定位作用
注射用水 纯化水 注射用水 原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得。普通制剂溶剂,洗涤注射剂容器 纯化水经蒸馏所得的水。配制注射剂用的溶剂. ▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要求高、成本高 小体积注射剂 大体积注射剂 按体积分 给药途径 皮内注射(ID) <0.2ml； 皮下注射(SC) 1-2ml 肌肉注射(IM) 1-5ml； 静脉注射(IV) <10ml 椎管注射(vertebra caval route) 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射 注射剂的缺点 ★注射剂质量要求★ ▪ 无菌：不得含有活的微生物和芽孢 ▪ 无热原：重要质量指标。 ▪ 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物 ▪ pH值：4－9 ▪ 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 ▪ 安全性：无毒无刺激性 ▪ 稳定性： ▪ 降压物质： ▪ 含量、色泽、装量等 灭菌注射用水 经灭菌后的注射用水。粉针的溶剂,注射液的稀释剂 ★药典规定蒸馏水的检查项目：pH（5-7）、氨(<0.00002%）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU） 种类 一般为精制的植物油（麻油、茶油、大豆油等），还有乙酸乙酯、苯甲酸苄酯。干热空气灭菌 质量①无异臭，无酸败味；②色泽不得深于黄色6号标准比色液；③在10℃时应保持澄明； 指中和1g油脂中含有的游离脂肪酸所需要KOH的mg数。表明了油脂中游离脂肪酸的多少。 未经精制或贮藏日久的油脂容易酸败，酸价增高。 指皂化1g油脂所需要KOH的mg数。表示油脂中脂肪酸分子量的大小，即脂肪酸碳原子的多少。 油脂中脂肪酸分子的碳原子数控制在16－18之间，利于在人体组织中完全吸收 溶剂 注射用油 要求 ④皂化值为185-195；⑤碘值为126-140；⑥酸值不大于0.1 酸价 皂化价 碘价 指100g油脂与碘起加成反应时所需要的碘的克数。表明油脂中不饱和键的多少 储存 ①避光密闭容器；②避免与日光、空气接触；③加入没食子酸丙酯、生育酚；④酚等抗氧化剂。非水溶剂: 乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油、二甲基乙酰胺(DMA) 作用 缓冲剂 ①增加药物的理化稳定性； ②增加主药的溶解度； ③抑制微生物生长、尤其是多剂量注射剂； ④减轻疼痛或对组织的刺激性 枸橼酸钠(4.0%)-枸橼酸(0.5%) ； 碳酸氢钠(0.005%) -碳酸钠(0.06%)； 酒石酸(0.65%)-酒石酸钠(1.2%)； 磷酸氢二钠(1.7%)-磷酸二氢钠(0.71%)； 酚类 苯酚(0.5～1.0 %)、甲酚(0.25～0.3 %) 苯甲醇(1.0～2.0 %)、三氯叔丁醇(0.25～0.5 %) 羟苯甲酯(0.01～0.015 %)、羟苯丁酯(0.01～0.015 % ) 苯甲醇（1～2 %）、三氯叔丁醇（0.3～0.5 %） 盐酸普鲁卡因（1%）、利多卡因（0.5～1 %） 焦亚硫酸钠(0.1-0.2 %)水溶液呈酸性 硫代硫酸钠(0.1%)水液呈中或微碱性 10 / 53
主要附加剂 抑菌剂 醇类 羟苯酯类 醇类 局麻药 局麻剂 等渗调节剂 抗氧剂 氯化钠(0.5-0.9 %)、葡萄糖(4-5 %)、甘油(2.25%) 亚硫酸钠(0.1-0.2 %)水液呈中或微碱性 亚硫酸氢钠(0.1-0.2 %)水液呈弱酸性
螯合剂 增溶剂、润湿剂、乳化剂 助悬剂 填充剂 稳定剂 保护剂
EDTA-2Na(0.01-0.05%) 聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%) 、聚维酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、Pluronic F-68(0.21%) 明胶(2.0%)、甲基纤维素(0.03-1.05%)、羧甲基纤维素(0.05-0.75%)、果胶(0.2%) 乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%) 肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%) 乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%) 注射剂的等渗等压调节 1）冰点降低数据法 ★ 血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。 W需加入等渗调节剂的百分含量 例：配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 查表： 2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12×2=0.24℃ 1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃ W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% 即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。 例：配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。 查表：1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28； 1g无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18 ，则： 氯化钠的量=(0.9%-0.28×2%)×200=0.68g 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g 即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗 0.52aa为药物溶液的冰点下降度数； wbb为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数 2）氯化钠等渗当量法：★ 氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量 1g 药物 = Xg NaCl; 0.9%NaCl = 血浆渗透压 3）等张调节 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。 由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 例：分析处方中需加葡萄糖多少克可调节成等渗? [处方] 盐酸麻黄碱 三氯叔丁醇 葡萄糖 注射用水 5.0g 1.25g 适量 加至250ml 氯化钠等渗当量 0.28 0.24 0.16 解：若用NaCl调节等渗，则需NaCl的量X为： X＝0.9%V－EW X＝0.9%×250－(0.28×5.0+0.24×1.25)＝0.55g 需葡萄糖量＝0.55/0.16＝3.44g
第三节 注射剂的制备
一、注射剂的制备工艺流程图
一般生产过程：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等。 总
流
程：制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区
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二、注射用水 （为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水）
质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规
定。pH(5-7)、氨(≤0.00002%)、热原检查应符合规定、应于制备后12h内使用。
制备
饮用水→细过滤器→电渗析或反渗透装置→阳离子树脂床脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床→纯化水→多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机→热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存→注射用水 1)原水处理：
① 离子交换法(ion exchange)：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。强酸性【RSO3-H+（氢型）、RSO3Na（钠型）】，强碱性【RN+(CH3)3OH-（羟型）、RN+(CH3)3Cl-（氯型）】
优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低
② 电渗析法(electrodialysis)：较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低，常用于离子交换的前处理 ③ 反渗透法（reverse osmosis）
2)蒸馏法：塔式蒸馏器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器
三、热原 （注射后能引起人体特殊致热反应的物质。 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌）
热源是微生物的一种内毒素，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物，分子量一般为110左右。而脂多糖是内毒素的主要成分，可认为热原=内毒素=脂多糖 性质 • 水溶性 • 耐热性：180℃,3-4h; 250℃,0.5h • 过滤性：体积小(1-5nm) • 不挥发性 • 其他：能被强酸强碱、强氧化剂、超声波及某些表面活性剂破坏。
四、注射剂的制备步骤 （原料药的准备 → 注射容器的处理 → 配置及过滤 → 灌封 → 灭菌与检漏） 1、原料的准备
原料实际用量=原料理论用量×成品标示量/原料实际含量 原料理论用量=实际配液量×成品含量
实际配液量=实际灌装量＋灌注时损耗量
6
-+
污染途径 • 溶剂 (主要) • 原辅料 • 制备过程 • 输液器引入 处理措施 • 高温法 →注射用水新鲜、质量检查符合药典规定 去除方法 • 酸碱法：Ka2Cr2O7浓硫酸液、2％NaOH液 • 吸附法：活性炭，0.05～0.5%(w/v) →选用质量好的原料药，• 离子交换 包装完整，贮藏不宜太久 • 凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛） • 容器、用具等 →严格按要求处理 →按GMP要求，↓操作t • 反渗透法：三醋酸纤维膜 • 超滤法：3～15nm的超滤膜 • 其他方法：2次以上湿热灭菌，微波
2、注射容器的处理 （符合要求的安瓿 → 检查 → 切割和圆口 → 洗涤 → 干燥灭菌） (1)安瓿的种类和样式
①玻璃（中性、含钡、含锆）
A、粉末安瓿；B、曲颈易折安瓿（色环易折安瓿、点刻痕易折安瓿）
规格分1、2、5、10、20ml。国标GB 2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 ②塑料：无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯
(2) 安瓿的质量要求
①应无色透明； ②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低，易于熔封； ④不得有气泡、麻点及砂粒；
⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性
(3) 安瓿的检查
① 物理检查：安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性 ② 化学检查：容器的耐酸、碱性和中性检查 ③ 装药试验：安瓿与药液的相容性
(4) 安瓿的切割和圆口
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切割：使安瓿颈具有一定的长度，便于灌药与安装。圆口：利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。
(5) 安瓿的洗涤
一般用离子交换水灌瓶蒸煮（100℃，30min），除去杂质，提高化学稳定性。 安瓿洗涤设备：喷淋式、气水喷射式、超声波 喷淋式 优点：效率高，设备简单缺点：占地大、耗水多， 效果欠佳 组成：喷淋机→蒸煮箱→甩水机 适用范围：5ml以下的安瓿 缺点：工艺设备较复杂 优点：洗涤效果好（GMP） 适用范围：大安瓿、曲颈安瓿 气水喷射式 操作：洗涤水、经滤过压缩空气→交替喷射→安瓿（逐支清洗） (6) 安瓿的干燥和灭菌
一般置于120-140℃干燥；180℃, 1.5h干热灭菌。
大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。
3、注射液的配制与过滤 （一）注射液的配制
(1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 (2)配制方法：
A、稀配法：原料药→加入规定量溶剂中一次配成所需浓度。 适用范围：质量好的原料药
B、浓配法：原料药→加入部分溶剂中→浓溶液→加热/冷藏滤过→稀释至所需浓度 适用范围：溶解度大的原料药（∵溶解度小的杂质在浓配时可滤除） (3)注意事项
• • • •
配制环境要清洁，一般不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌； 配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；
对不稳定性药物应注意调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；
对不易滤清的药液可加入0.1-0.3%的活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。
（二）注射液的过滤
(1)影响过滤的因素
液体的流动遵循Poiseuile公式：
V-过滤容量； P-操作压力； r-流过层中毛细管半径； t-过滤时间； -液体粘度； L-毛细管长度； V/t-过滤速度
增加滤速的方法：①加压/减压滤过法；②加热保温滤过（降低粘度）；③先进性预滤，降低滤饼厚度；
④加助滤剂；⑤加大滤过面积
(2)过滤介质与助滤剂
惰性材料制成，耐酸、耐碱、耐热，过滤阻力小、滤速快，反复应用易清洗，具有足够的机械强度，价廉、易得 常用过滤介质：滤纸、脱脂棉、织物、烧结金属、多孔塑料、垂熔玻璃、多孔陶瓷、微孔滤膜 常用的助滤剂：硅藻土、活性碳、滑石粉、纸浆 (3)过滤装置
①普通漏斗(玻璃漏斗、布氏漏斗)；②垂熔玻璃滤器；③砂滤棒；④微孔滤膜过滤器；⑤板框式压滤机； ⑥其他：超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧结管过滤器 垂熔玻璃滤器 类型：滤球、漏斗、滤棒 规格：1～6号 应用：预滤、精滤 优点：化学性质稳定（不影响药液pH值、类型：硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒 优点：价廉易得，滤速快 优点：滤过快、无介质脱落、不影响pH值、不产生交叉污染，广泛用于注射用水的滤过 缺点：易堵塞，不能用于浓有机溶液 砂滤棒 微孔滤膜过滤器 缺点：易脱砂、吸附强、难洗清、改无碎渣，不吸附等） 变pH值 缺点：价贵，易破碎 应用：常用于粗滤脱炭 处理：纯化水→硝酸钠硫酸液浸泡12-24h →纯化水→注射用水
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4、注射液的灌封
封口：拉封(对药液影响小)、顶封 灌封操作：手工灌封、机械灌封
灌封注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；通惰性气体时既不能使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。 灌封常见问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等
5、灭菌与检漏
灭菌：熔封后要立即灭菌
1-5ml安瓿：流通蒸汽100℃，30min；10-20ml安瓿：流通蒸汽100℃，45min；对热稳定品种：热压灭菌 检漏：灭菌完立即检漏——灭菌检漏两用灭菌器，灌注有色溶液进行检漏
五、注射剂的质量检查
常规检查：装量、装量差异、可见异物（灯检法、光散射法）、不溶性微粒（显微记数法、光阻法 ）、无菌（直
接接种法、薄膜过滤法）、细菌内毒素（鲎试剂或细菌内毒素的凝聚反应，凝胶法、光度测定法<浊度法、显色基质法>）或热源（家兔法）
热原检查：
家兔发热试验法
初试：3只均低于0.6℃且总升高数低于1.4℃→合格
如有1只升高0.6℃以上或3只升高均在0.6℃以下，但3只总数达1.4℃或以上→则另取5只复试 复试：升高0.6℃及以上仅1只,且8只总升高不大于3.5℃→合格 其余情况不合格 细菌内毒素检查法
优点：操作简单，费用少，结果迅速可靠
–
缺点：对G菌以外的内毒素不够灵敏
适用范围：1）不能用家兔进行检测的品种；2）生产过程中的热原控制
六、典型注射剂处方与制备工艺分析 ★ 1.VC注射液 2.VB2注射液 3.柴胡注射液
第四节 输液
一 概述 输液特点：容量大，静脉注射，不含防腐和抑菌剂 二 输液的分类与质量要求
分类及临床用途 • 电解质输液:如氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠等注射液，用以补充体内水分及电解质，纠正体内酸碱平衡等 • 营养输液:如糖类、氨基酸、脂肪乳注射液等，用以补充体液、营养及热能等 • 胶体输液:如右旋糖酐、羟乙基淀粉、变性明胶注射液等 • 含药输液:如替硝唑输液 质量要求（与注射液基本一致） • 无菌 • 无热原 • 澄明度 • pH • 等渗 • 不得添加抑菌剂 三 输液的制备
我国GMP规定： • 洁净室温度 18-24℃ • 相对湿度 45％-65％ • 室内正压 ≥ 4.9Pa • 车间洁净度：配液1万级，滤过灌封100级 • 配液：新鲜用水，浓配法 • 滤过：加压三级过滤，砂滤棒——垂熔玻璃 滤球——微孔滤膜 • 灌封：灌注、加薄膜、盖胶塞、轧铝盖 • 灭菌：灌封结束后立即灭菌 14 / 53
输液容器的准备
输液瓶 橡胶塞 规格100、250、500 ml； 口径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封度，在贮存期间，可能污染长菌。 ①弹性、柔韧性； ②具耐溶性； ③耐穿刺、不脱碎屑； ④耐高温； ⑤高度化学稳定性； ⑥吸附少； ⑦无毒 质量要求：性质稳定、弹性好、耐热等 隔离膜 常用：涤纶薄膜、聚丙烯薄膜 涤纶薄膜处理：散开→药用乙醇液浸>8h/115℃△30min→滤过的注射用水漂洗→至漂洗水澄明度合格(动态漂洗下随洗随用) 五 主要存在的问题及解决方法 1. 澄明度问题： 2. 染菌：生产过程污染严重、灭菌不彻底、瓶塞松动不严 3. 热原反应：使用过程的污染占84% 四 输液的质量检查
1. 澄明度与微粒检查：100ml以上静脉滴注用注射液在澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查 2. 热原与无菌检查 3. 含量、pH及渗透压检查 4. 其它项目与注射剂相似
六 输液的包装、运输与贮存 七 典型输液处方及制备工艺分析 ★
葡萄糖输液、脂肪乳注射液
第五节 注射用无菌粉末
一 概述
• 注射用无菌粉末又称粉针剂，供临用前配成溶液/混悬液注入体内的无菌粉末。 • 适用：①遇热不稳定药物；②在水溶液中不稳定药物
1.分类（按制法）
• 注射用冷冻干燥制品(生物制品)：药物→无菌溶液/混悬液→无菌分装→冷冻干燥→冻干粉末 • 注射用无菌粉末分装产品：原料药精制→无菌粉末→无菌分装
2.注射用无菌粉末的质量要求
• 粉末无异物，澄明度检查 • 无菌、无热原
• 粉末细度或结晶应适宜，便于分装
• 应符合《中国药典》对注射用原料药物的各项规定
二 注射用无菌粉末分装产品
• 将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。 • 测定物料的理化性质的主要内容：热稳定性、临界相对湿度、粉末的晶型与松密度等
1、原材料的准备
• 灭菌结晶法：将药物在一定条件（温度，搅拌速度）下通过溶剂转换作用使药物结晶析出 • 喷雾干燥法：将药液在热气流中进行喷雾雾化使液体迅速蒸发最终得到药物无菌粉末
2、分装：
• 在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行；青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。
3、灭菌和异物检查
• 耐热药物（青霉素）热压灭菌；不耐热，严格控制无菌操作。 异物检查：目检
4、设施：微电脑双头分装机 5、存在的问题及解决措施
装量差异——改善流动性； 澄明度问题——防止污染； 无菌度问题——采用层流净化装置； 吸潮变质——防止水气透入
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三 注射用冻干制品：预冻→升华干燥→再干燥
优点：①粉末呈多孔疏松结构，加水后易溶解；②产品不受热变化或是氧化；③适用于不耐热的药品的干燥；
④可除去95－99％的水，有利于长期保存；⑤提高一些化学、物理、生物性不稳定的药物制剂的稳定性
制备工艺：
(1)预冻：恒压降温过程，降至共熔点以下10-20℃ (2)升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程
• 一次升华法：适用于共熔点为-10〜-20℃，且溶液粘度不大的制品。
• 反复冷冻升华法：预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻。适用于结构较复杂、稠度大和溶点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。
(3)再干燥：升华完成后，温度继续升高至0℃或室温，并保持一段时间，可以使已升华的水蒸气或残留水分被抽尽，再
干燥可以保证冻干制品含水量<1％，并有防止回潮的作用。
存在的问题和处理方法
• 含水量偏高：装入容器的药液过厚；升华干燥过程中供热不足；冷凝器温度偏高；真空度不够
• 喷瓶：供热太快受热不匀，预冻不完全，控制预冻温度在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，温度不超过共熔点。 • 产品外形不饱
四 典型处方及制备工艺分析 ★ 注射用辅酶A
第六节 眼用制剂
一、概述
按用法分：滴眼剂、洗眼剂。工业制药只有滴眼剂
二、吸收途径及影响因素
吸收途径： 角膜途径：角膜→前房→虹膜； 结膜途径：结膜→巩膜→眼后部 影响因素：
1. 药物从眼睑缝隙的损失：增加滴药次数
2. 药物从外周血管消除：当有外来物引起刺激时，血管扩展，透入结膜的药物有很大比例将进入血液，并有可能引起
全身性副作用。
3. pH值与pKa值：角膜上皮层和内皮层有丰富的类脂物，脂溶性药物易渗入，水溶性药物则较易渗入角膜的水性基质
层，两相都能溶解的药物容易通过角膜，完全解离的药物难以透过完整的角膜。 4. 刺激性：扩张血管、淋巴管，刺激泪腺
5. 表面张力：愈小，愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合，也有利于药物与角膜上皮接触，使药物容易渗入。适量的表
面活性剂有促进吸收的作用。
6. 粘度：增加黏度延长作用时间，利于吸收
三、滴眼剂与洗眼剂的质量要求
滴眼剂：系指药物制成的专供滴眼用的澄明溶液或混悬液，供治疗和诊断使用
质量要求：pH值（ 5～9 ）；渗透压（相当于0.6％～1.5％的氯化钠溶液）；无菌；澄明度；粘度；稳定性
洗眼剂：系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗，清洁用，如生理盐水,2％硼酸溶液。质量要求与注射液同。
四、眼用液体制剂的制备 容器及附件的处理→配滤→无菌灌装→质量检查→印字包装
容器及附件的处理：
橡胶塞、帽有吸附药物与抑菌剂问题
饱和吸附法：0.5%～1.0%碳酸钠煮沸15min，放冷，常水洗净，0.3%盐酸煮沸15min，放冷，刷搓，洗净重复两次，
最后用过滤蒸馏水洗净，煮沸灭菌。
五、制备举例 ★ 氯霉素滴眼剂、醋酸可的松滴眼液（混悬液）、人工泪液
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第七节 其他灭菌与无菌制剂
一 体内植入制剂
植入给药系统特点：①经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用，避开了首过效应，生物利用度高。
②作用时间较长，血药浓度波动小。③需医生进行植入和取出。
二 创面用制剂
１.溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂：属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备，注意防止微生物污染，所用基质、药
物、器具、包装等均应严格灭菌。
成品中不得检出金黄葡萄球菌和铜绿假单胞菌。
对于伤口、眼部手术用的溶液、软膏剂应进行无菌检查。 ２.溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂：可用于保护创伤面、清洁消毒、局部麻醉和止血等局部作用。
用途不同，其要求亦不同，用于创面保护和治疗的气雾剂，必须无刺激，防止吸收中毒，有利于创面修复、抗菌且具有良好的透气性。
三 手术用制剂 止血海绵、骨蜡
海绵剂：指亲水性胶体溶液，经冷冻或其他方法处理后可制得质轻、疏松、坚韧而又具有极强的吸湿性能的海绵状固体
灭菌制剂。 原料有糖类和蛋白质，如淀粉、明胶、纤维、蛋白等。 主要用于外伤止血。
骨 蜡：骨科止血剂，用于骨科手术及脑手术时骨出血。 在无菌状况下密封于玻瓶或铁盒中。
固体制剂（solid preparation)
特点：与液体制剂相比，稳定性好，生产成本低、服用携带方便；剂量的准确性好；体内过程相似：通过生物膜，被吸收
进入血液循环
散剂
要求 ➢ ➢ ➢ 口服散：细粉－5筛100%，6（100目）95% ＃＃儿科及局部散：最细粉－6100%，7（120目）95% ＃眼用散：极细粉－9（200目） ＃＃➢ ➢ ➢ ➢ ➢ 特点 粒径小，比表面积大，容易分散、起效散 外用散覆盖面积大，可起收剑和保护作用 贮存、运输、携带方便 制备工艺简单，剂量易控制 吸湿性、化学活性、气味、刺激性加强 粉碎 原理：冲击力，压缩力，剪切力，弯曲力，研磨力，机械能转变为表面能。 器械：研钵；球磨机(适用毒、贵重药材）；冲击式粉碎机(万能粉碎机)；流能磨(适用热敏性物料的超细碎) 筛分 设备：冲眼筛和编织筛。 中国药典筛：1－9号，筛号小，粒孔大。 “目”（mesh)数表示筛孔大小，每一英寸（25.4mm)长度上的筛孔数目表示（M） 操作：摇动筛、振荡筛 其他：除另有规定外，均应通过6号筛，儿科用散剂应通过7号筛 混合(mixing) 混合度的表示方法：混合均匀程度的指标：①标准偏差或方差；②混合度 机理：对流混合，剪切混合，扩散混合 影响因素：物料粉体性质、设备、操作条件 方式：搅拌混合、研磨混合、过筛混合 设备：1）容器旋转型混合机：圆筒水平型混合机、V型混合机（效果最好）、双锥形混合机 2）容器固定型混合机：搅拌槽型混合机、锥形垂直螺旋混合机 分剂量：目测法、重量法和容量法 质检：防湿性：临界相对湿度CRH。 质量要求：粒度、外观均匀度、干燥失重、水分、装量差异、装量、无菌、微生物限度 举例：冰硼散；脚气粉 17 / 53
颗粒剂 概述 • ＞1和＜5不超过15%。 • 可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂、泡腾性颗粒剂 ＃＃特点 • 飞散性、附着性、团聚性、吸湿性均较小 • 服用方便 • 包衣，制成防潮性、缓释性和肠溶性 • 粒度 • 水分 质量要求 • 溶化性 • 装量 • 干燥失重：<2% • 装量差异 • 肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒 • 注意离析现象 片剂 片剂优点：剂量准确，含量均匀；化学稳定性好；三方便；生产自动化；可满足不同的要求 片剂分类： 口服用片剂：素片；包衣片（糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、缓释片、控释片、多层片、口腔速崩片） 口腔用片剂：舌下片、含片、口腔贴片。 外用片剂：可溶片、，阴道片 压片条件: 良好的可压性，流动性和润滑性 制直接备压片 方制粒法 压片 制粒直接粉末（结晶）直接压片 : 适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性 半干式颗粒(空白颗粒)压片法 : 结晶性药物+辅料→混合→直接压片 湿法制粒压片：适于对湿热稳定的药物 干法制粒压片:适用情况：①药物对湿、热不稳定；②有吸湿性；③采用直接压片法流动性差 ①改善可压性，降低损耗；②改善流动性，使分剂量准确；③避免粉末分层；④调节崩解、溶出速率；过程：原、辅料的处理（粉碎→过筛→混合）→加黏合剂（崩解剂、润滑剂）→造粒→干燥→整粒→加润滑剂（崩解剂）混合→压片 原、辅料的处理： 混合前一般均需经过粉碎、过筛（80～100目）或干燥等加工处理。 制软材 粘合剂用量多、混合时的强度大、时间长所制得颗粒的硬度大。“握之成团，触之即散” 手工法 湿法制粒压片 湿颗粒的干燥 流程 制颗粒 制湿颗粒 机械法 ①挤压制粒（螺旋式、旋转式、摇摆式颗粒机） ②转动制粒 ③高速搅拌制粒 ④流化喷雾制粒法（一步制粒） ⑤喷雾干燥制粒法 ⑥复合型制粒 湿颗粒制成后，应立即干燥，逐渐升高温度，一般以50～60℃为宜。一些对湿热稳定的药物，80～100℃。干颗粒含水量一般应为3%~ 压片前 整粒和混合 压片前干颗粒的处理 压片
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目的 ⑤避免细粉飞扬；⑥避免粘冲，拉模等现象；⑦减少松裂现象。 整粒→片重计算→选择适宜冲模→安装 制得的干颗粒应符合以下要求:①主药含量 ②含水量 1.过筛整粒：筛网孔径≤制粒筛网孔径 2.挥发油或挥发性物质 3.加润滑剂与崩解剂 调节器（片重调节器、出片调节器、压力调节器） 调节次序:出片—>片重—>压力
★ 辅料 ★ 应用：药物剂量过小（<100mg） 填充剂 淀粉 糖粉 糊精 预胶化淀粉 乳糖 微晶纤维素（MCC) 无机盐类：硫酸钙，磷酸氢钙及碳酸钙 糖醇类：甘露醇和山梨醇（两者为同分异构体） 润湿剂 常用：乙醇、蒸馏水 黏合剂 淀粉浆；纤维素及其衍生物（MC，EC，HPC，HPMC，CMC-Na）；聚维酮 (PVP) ；明胶；聚乙二醇（PEG）；其他：50%－70%蔗糖，海藻酸钠 崩解剂的加入方法：内加法：制粒时加入(50％～75％)；外加法：压片时加入 (25％～50％) 崩解剂 崩解剂的作用机制：膨胀作用；产气作用；毛细管作用 特点：①不溶于水 ②遇水膨胀而不溶化 干淀粉； PVPP； CCNa；CMS-Na； L-HPC；
干燥: 方法：常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥、红外线干燥、微波干燥
设备：厢式干燥、隧道型干燥器（适合湿颗粒干燥的快速、方便的设备）、减压干燥器、喷雾干燥器、红外干燥器、
微波干燥器
泡腾崩解剂:碳酸氢钠和枸櫞酸 ；其他（氢化植物油、聚乙二醇类PEG、月桂醇硫酸钠） 润滑剂 硬脂酸镁；滑石粉；液状石蜡；微粉硅胶（助流剂）
影响片剂成型的主要因素有：【掌】
固体桥现象：压片压力和摩擦使颗粒熔融、重结晶、粘合剂的固结； 固体桥的多少可影响片剂的硬度、崩解
度溶出度；与原辅料性质、用量、颗粒水分、压片压力有关。
1) 药物的可压性：物料的弹性复原率大则可压性不好（易裂片）。
2) 药物的熔点及结晶形态：药物的熔点低（固体桥多），片剂的硬度大；立方晶和树枝状晶易于成型，而鳞片状或针状结晶不能直接压片（影响流动性和可压性）。
3) 粘合剂和润滑剂：粘合剂用量越大片剂越易成型（可影响硬度、崩解、溶出）。 4) 水分：水分过多会造成粘冲现象，一般控制在3%。
5) 压力：加大压力和延长加压时间可有利于片剂成型（可影响崩解）。
压片过程可能出现的问题及解决方法：可从辅料、颗粒、设备三方面的原因分析
1) 裂片：选用弹性小，塑性大的辅料。顶裂、腰裂。压力分布的不均匀（主因），细粉太多、颗粒过干、粘合剂 粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片 2) 松片：添加黏合剂；调整压片。硬度不足，影响片剂成型的因素都是其原因
3) 黏冲：重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头。原因：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等
4) 崩解迟缓：选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力。原辅料的可压性过强，颗粒硬度小，压力过大，表面活性剂（影响润湿性），疏水性滑润剂，粘合剂黏度太强，崩解剂的效果，片剂贮存条件（吸湿影响崩解剂）
5) 片重差异过大：重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、饲粉器。原因：颗粒流动性不好；细粉太多或颗粒的大小相差悬殊；加料斗内的颗粒时多时少；冲头与模孔吻合性不好 6) 变色和色斑：针对问题，及时检查； 7) 叠片：停机检修；
8) 卷边：更换冲头；调整机器 9) 麻点
10) 片剂含量不均匀：片重差异过大；混合不均匀；可溶性成分在颗粒之间的迁移
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片剂包衣 种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣 薄膜材料 薄膜衣材料：聚乙二醇(PEG)及以下 普通型：纤维素衍生物(HPMC、HPC、EC(水不溶型)、MC); 丙烯酸树脂VI号；聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 缓释型：甲基丙烯酸酯共聚物、EC、醋酸纤维素； 肠溶衣： GAP、PVAP、CAT、HPMCP、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂类（EuS100、EuL100） 其他常用的材料：增塑剂（蓖麻油，甘油）、溶剂、着色剂、蔽光剂（二氧化钛）、释放速度调节剂等 包衣方法： 1滚转包衣法(最经典、最常用的方法) 包括普通锅、埋管锅、高效锅包衣法。可用于包糖衣或薄膜衣 2悬浮包衣法：（流化包衣法或沸腾包衣法）: 片芯流化→包衣液喷雾，适于包薄膜衣 3压制(干压)包衣法: 适用于包各类衣，尤其是药物衣（多层片） 包 糖 衣：片芯→包隔离层（防水分入片芯，CAP，虫胶）→包粉衣层（糖+滑石粉）→包糖衣层→包有色糖衣层（加食用色素）→打光（川蜡） 包薄膜衣：片芯→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→成品
片剂质检 《中国药典》附录ⅠA规定了片剂的相关检查项目 ➢ ➢ ➢ ➢ ➢ 重量差异 崩解时限 发泡量 分散均匀度 微生物检查 片剂的其他检查项目 ➢ ➢ ➢ ➢ 硬度与脆碎度 溶出度测定：崩解度≠溶出度;方法：转篮法,浆法,小杯法 释放度测定 含量均匀度测定 崩解时限 1. 压制片应在15min内全部崩解 2. 薄膜衣片应在0.5h内全部崩解。 3. 肠衣片先在盐酸溶液（9→1000）中检查2h，每片不得有裂缝崩解或软化现象，于pH为6.8的磷酸盐缓冲液中1h内应全部崩解
胶囊剂(capsules) 特点 1) 可掩盖药物不适的苦味及臭味 2) 药物的生物利用度高 3) 提高药物稳定性 4) 能弥补其他固体剂型的不足 5) 可定时定位释放药物 囊材：一般以水溶性明胶为主要原料，其他：甲基纤维素、海藻酸钙、PVA、变性明胶等高分于材料（为变其溶解性或达到肠溶） 制备 1、空胶囊的制备 硬胶囊的制（1)空胶囊的组成：明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。 A型明胶:酸水解,PI pH7-9 ； B型明胶:碱水解,PI pH4.7-5.2 （2)空胶囊的制备工艺：溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整理等六个工序，主要由自动化生产线完成。 生产环境应达10000级，温度10-25℃，RH35%-45% （3)空胶囊的规格：由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，一般常用的是0-5号。 微生物检查 不宜做成胶囊 1) 药物的水溶液或稀乙醇溶液 2) 易溶性药物和刺激性较强的药物 胶囊剂的分类 1) 硬胶囊（通称胶囊) 2) 软胶囊（胶丸) 3) 肠溶胶囊 5) 控释胶囊 3) 风化药物可使胶囊软化、潮解药物 4) 缓释胶囊 备 （4)空胶囊的质量要求：外观；长度和厚度；应无臭、无味；含水量应在12%-15%；脆碎度；溶化时限；炽灼残渣; 20 / 53
2 、填充物料的制备、填充与封口 ·填充方式：（四类）用螺旋钻压进物料；用柱塞上下往复压进物料；自由流进物料；在填充管内，先将药物压成单位量药粉块，再填充入胶囊中。 ·空胶囊的选用：普通胶囊；锁口胶囊（目前多用，密闭性好，不必封口） 1 、影响软胶囊成型的因素 (1)囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊的特点，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比通常是，干明胶:干增塑剂:水=1:(0.4－0.6):1。 (2)药物性质与液体介质的影响 软胶囊的制备 • 对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充。 • 液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物均不宜制成软胶囊。 • 液体药物pH以2.5－7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整 • 为求得适宜的软胶囊大小可用“基质吸附率”来计算，既1g固体药物制备的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算：基质吸附率=基质重量/固体药物重量 剂(3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响： • 根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小 软胶囊剂的制备方法 (1)滴制法：由具双层滴头的滴丸机完成。滴制时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。 (2)压制法：目前生产上主要采用旋转模压法。 肠胶囊剂的制备 • 明胶与甲醛作用生成甲醛明胶(改变溶解性)，受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素的影响较大，使其肠溶性极不稳定。 • 在明胶壳表面包被肠溶衣料，其肠溶性较稳定。 胶囊剂的质量检查与包装贮存 质量检查：外观、水分、装量差异、崩解度与溶出度 包装贮存：一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25℃、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏。
滴丸剂
应用：口服；耳用（环丙沙星滴丸）；眼用（氯霉素控释眼丸）；多用于病情急重者，如冠心病（川归）、心绞痛（速效救心丸）、咳嗽（华山参）、急慢性支气管炎（芸香油）等。 基质的要求：好的化学惰性；对人体无害；熔点较低，在60~100℃条件下能熔化成液，遇冷又能立即凝成固体。 常用基质：水溶性基质：聚乙二醇类（PEG）、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸钠、泊洛沙姆 非水溶性基质：硬脂酸、虫蜡、氢化植物油、十八醇(硬脂醇) 混合基质（水溶性与水不溶性基质混合） 冷凝液的要求：①安全无害；②与主药和基质不混溶，不发生反应；③有适宜的相对密度和粘度；④适宜的表面张力，便于在滴制过程中能顺利形成滴丸。 冷凝液：水性冷凝液：水；不同浓度的乙醇等。适用于非水溶性基质的滴丸。 油性冷凝液：液体石蜡；二甲基硅油；植物油、汽油或它们的混合物等。适用于水溶性基质的滴丸。 制备流程图：药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装 制备要点：保证滴丸圆整成形、丸重差异合格，关键： ①选择适宜基质；②确定合适的滴管内外口颈；③滴制过程中保证恒温；④滴制液液压恒定；⑤及时冷却
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膜剂 结构：单层膜、多层膜（复合）、夹心膜。 特点：①工艺简单；②成膜材料较其他剂型用量少；③含量精确；④稳定性好；⑤吸收起效快；⑥体积小，使用方便；⑦采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂 缺点：①载药量小，只适用于小剂量药物；②重量差异不易控制，收率不高 成膜材料的种类 天然高分子化合物：明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精 特点：可降解或溶解，但成膜、脱模性能较差，常与其他材料合用。 合成高分子材料： 聚乙烯醇类化合物（PVA）；纤维素衍生物类；乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA) 特点：成膜性能优良，成膜后的强度与柔韧性均较好。 ★膜剂制备工艺： 匀浆制膜法;成膜材料→溶解于水→滤过→加主药（不溶性药物先粉碎）→搅拌溶解→涂膜→剪切→成品 热塑制膜法:药物细粉+成膜材料→混合→橡皮滚筒混炼→热压成膜 复合制膜法: 主药 着色剂(色素，TiO2等) 成膜材料(PVA等) 增塑剂(甘油、山梨醇) 填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉) 脱膜剂(液体石蜡) 膜剂的质量要求 1) 外观完整光洁，厚度均一，无明显气泡 2) 所用的包装材料无毒、易于防污染 3) 宜密封保存，防潮、发霉、变质 4) 重量差异应符合要求 0~70% (W/W) 0~2% (W/W) 30~100% 0~20% 0~20% 适量 表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠) 1~2% 举例：复方替硝唑口腔膜剂；毛果芸香碱膜剂 涂膜剂：药物＋成膜材料＋挥发性有机溶剂 用法：用时涂于患处，溶剂挥发后形成薄膜，对患处有保护作用，同时逐渐释放所含药物起治疗作用 一般用于治疗慢性无渗出液的皮肤损伤、过敏性皮炎、牛皮癣和神经性皮炎。 特点：制备工艺简单，无需特殊的机械设备，使用方便。 成膜材料：常用的有聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇-124、火棉胶等。 增塑剂有邻苯二甲酸二丁酯等。 涂膜剂的一般制法：药物若能溶于溶剂中，可直接加入溶解；如为中草药，则应先制成乙醇的提取液或提取物的乙醇丙酮溶液，再加入到基质溶液中去。
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第六章 半固体制剂
半固体制剂共同特点是：能在较长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，主要用于局部疾病的治疗。如抗感染、消毒、
止痒、止痛和麻醉等
这些作用要求药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮下组织 一般并不期望产生全身性作用：亚微粒乳剂载体系统 剂型：软膏剂、眼膏剂、凝胶剂、栓剂
软膏剂
第一节 概述
组成： 药物＋基质 特热敏性：反映遇热熔化而流动 按分散系统分: 溶液型、混悬型、乳剂型（乳膏剂） 按基质的性质和特殊用途分：油膏剂、乳膏剂(霜剂)、凝胶剂(Gels)、糊剂(25%以上固体粉末)、眼膏剂 糊剂:主要用作保护剂。分为脂肪性和凝胶性，固体粉末的量以脂肪性为少些。 点 触变性: 反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动 类型 软处• 活性成分和附加剂的稳定性 方• 流变性、稠度、黏性和挤出性能 膏• 水分及其它挥发性成分的损失 前• 均匀性、分散相的颗粒大小及粒度分布、涂展性等 剂 研• pH值 究 • 微生物 ★• 应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感。 质• 有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位。 • 性质稳定，无酸败、变质等现象。 量• 无刺激性、过敏性及其它不良反应。 要• 用于创面的软膏剂还应无菌。 求 • 遮光密闭保存
第二节 软膏剂的基质
基质：(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分；其性质对软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等 理想软膏剂基质：①性质稳定；②无刺激性和过敏性；③稠度适宜，容易涂布；④具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物；⑤具有良好的释药性；⑥易于清洗，不污染皮肤和衣物等。 特 点：①润滑、无刺激性；②涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有保护、软化油作用；③不易长菌；④适用于表皮增厚、角化、龟裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期 脂缺 点：①油腻性及疏水性大；②药物释放性能差；③不易用水洗涤；④不适用于有渗出液的皮肤损伤，软性主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用（不可直接倒入水池！！！） 膏基烃 类：系从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。 ★剂质 类脂类：系由高级脂肪酸和高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物。化学性质稳定，具有一定表面活性作用常而具有一定的吸水性。多与其它油脂性基质合用 的用组 成：水相＋油相＋乳化剂 基基乳质 质剂适 用：急、慢性、无渗出液的皮肤损伤和搔痒症。 忌用：糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。 分 类：(依据乳化剂性质决定）W/O型：冷霜； O/W型：雪花膏 概型特 点：O/W型较W/O型基质中药物的释放和透皮吸收较快。 述 基当O/W型基质用于分泌物较多的皮肤病时,其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化 质 O/W型基质常需加入防腐剂、保湿剂，遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。 亲水或水溶性基质 特点：释放药物较快，无油腻感，易涂展，能吸收组织渗出物。耐高温，不易霉败。 用途：用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的吸收和促进干燥。 缺点：润滑作用差，有较强的吸水性，对皮肤有刺激感。 23 / 53
性质：熔点38－60℃，无嗅无刺激、不酸败、性质稳定。 凡士林 烃类 油脂性基质 类脂类 石蜡 液体石蜡 羊毛脂 蜂蜡 与 鲸蜡 二甲基硅油 (软石蜡) 适用：遇水不稳定的药物 优点：有适宜的粘稠度和涂展性，可单独用作基质。 缺点：油脂性大，吸水性差，不适宜急性而且有多量渗出液的患处。 性质：石蜡为固体，熔程为50-65℃ 液体石蜡为液体饱和烃，能与多数脂肪油或挥发油混合。 用途：最宜用于调节凡士林基质的稠度。 性质：淡棕黄色粘稠半固体，熔点36-42℃,吸水性强,可吸收约2倍其重量的水分 用途：凡士林+羊毛脂；改善凡士林的吸水性与渗透性。 性质：有较强的润滑性，较弱的吸水性，含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂。 用途：常用于增加基质的稠度。 性质：无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，在应用温度范围内粘度变化极小。有优良的疏水性和较小的表面张力，润滑作用好且易于涂布，对皮肤无刺激。 用途：常用于乳膏中作润滑剂，也常与其他油脂性原料合用制成防护性软膏。 油相：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇（如十八醇）…… 稠度调节剂：液体石蜡、凡士林、植物油 一★软膏剂的基质 肥皂价皂 组成：COO-+X+=硬脂酸盐 特点：O/W型乳剂基质用于皮肤不显油腻感。 缺点：易被酸、碱、 Ca2＋、Mg2＋或其他电解质破坏，忌与阳离子药物配伍。制备乳剂基质的水不宜用硬水。 类 多价皂 组成：Ca2＋、Mg2＋ 、Al3＋的氧化物＋脂肪酸 特点：在水中解离度小，亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。HLB<6，形成W/O基质。易形成，稳定性高。 脂肪醇硫酸(酯)钠类：十二烷基硫酸酯钠 性质：阴离子表面活性剂，常用量0.52%，适宜pH6－7，不应<4或>8。阳离子表面活性剂作用形成沉淀失效，加入1.5－2%氯化钠使之丧失乳化作用。 乳剂型基乳化高级酸及多元醇酯类 配伍：常与其他W/O型乳化剂合 十六醇与 十八醇 十六醇 （鲸蜡醇）：熔点45-50℃ 十八醇 （硬脂醇）：熔点56-60℃。 特 点：弱乳化剂均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。 质 剂 脂肪硬脂酸甘油酯 吐温和 司盘类 性 质：较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，制得的乳剂型基质稳定 且产品细腻润滑。 用 途：用作乳剂基质的稳定剂或增稠剂，并使产品润滑。 司盘类：HLB值4.3-8.6，W/O型乳化剂。 吐温类：HLB值在10.5-16.7，O/W型乳化剂。 用 途：均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。 特 点：非离子O/W型乳化剂，可溶于水，常与其他乳化剂合用； 耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定； 不宜与羟基类化合物，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。 聚氧乙烯醚的衍生物类 乳化剂OP 平平加O 特 点：非离子型表面型活性剂，HLB值为15.9，O/W型乳化剂，良好的乳化性能。 用 途：单用不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。 24 / 53
第三节 软膏剂的附加剂
抗氧剂 抗软膏剂的附加剂 防腐剂 分类 醇类 酸类 氧剂 还原剂 抗氧剂的辅助剂 抑菌剂的要求 它能与自由基反应，抑制氧化反应（VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚和丁羟基甲苯)等。 其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应（抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐）。 它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用（枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸）。 ①和处方中组成药物没有配伍禁忌； ②在较长的贮藏时间及使用环境中稳定； ③有热稳定性； ④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性 使用浓度7%。 如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇 使用浓度0.1－0.2%。 如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸 芳香酸类 使用浓度0.001－0.002%。 如茴香醚、香茅醛、丁子香酚、香兰酸酯
第四节 软膏剂的制备及举例
★软膏剂的制备
基本要求 研磨法 熔融法 乳化法 必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。 溶液型或混悬型软膏 半固体＋药物粉末。 药物＋部分基质→细腻糊状，再递加其余基质，检查无颗粒感觉为止 溶液型或混悬型软膏 大量制备或熔点较高的基质。 基质→熔化→过滤+药物→搅匀→冷凝 乳剂型软膏 第五节 软膏剂的质量检查
药物的含量 • 溶剂提取→排除基质干扰→合适的测定方法 物理性质的★软膏剂的质量检稳定性 刺激性 测定 1、熔程：以接近凡士林的熔程为宜——显微熔点仪 2、粘度和流变性：流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性主要是考察半固体制剂的物理性质——锥入度仪 1、软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。 2、药物和基质引起过敏反应者不宜采用。 3、若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱度近似中性 • 软膏剂应进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、粒度、装量、卫生学检查（用于严重创伤要求无菌检查、微生物限度）、皮肤刺激性试验等方面的检查，在一定的贮存期内应符合规定要求 1、体外试验法：离体皮肤法、凝胶扩散法、半透膜扩散法、微生物法等 2、体内试验法 3、释放度检查法 查 药物释放度及吸收的测定
眼膏剂
基质是黄凡士林8份、液体石蜡1份、羊毛脂1份
用于眼部手术或创伤的眼膏应灭菌或无菌操作，且不得加入抑菌剂或抗氧剂
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栓 剂
第一节 概述
栓剂的一般质量要求： ① 药物与基质混合均匀，栓剂外形应完整光滑； ② 塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用； ③ 应有适宜的硬度，以免包装、贮藏或使用时变形。 栓剂分类 按其作用分类 起局部作用 起全身作用 如起滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用。 如起镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用 按其应用部位分类 肛门栓 阴道栓 其形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易压入直肠内。 亦称阴道弹剂，其形状有球形、卵形、鸭嘴形等，其中以鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大 尿道栓、喉道栓、耳用栓、鼻用栓….. 栓剂给药的特点 ① 可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效； ② 不受胃肠pH或酶的影响； ③ 可避免药物对胃肠粘腹的刺激； ④ 对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂。 ⑤ 主要缺点：使用不如口服方便；栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；生产效率低 治疗作用及临床应用：局部作用与全身作用 全身作用途径：栓剂直肠给药 • 通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环； • 通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔大静脉,绕过肝脏而进入大循环。塞入肛门约2cm处，可避免肝脏首过效应 全身作用的栓剂 • 要求迅速释放药物，特别是解热镇痛药物宜迅速释放、吸收。 • 应根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收 局部作用的栓剂 • 只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择融化、或溶解、释药速度慢的栓剂基质 • 水溶性基质栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。 • 局部作用通常在半小时内开始，要持续约4h。
第二节 栓剂的处方组成
一、药物：可溶于基质中，也可混悬于基质中。
▪ ▪
二、基质
基本要求：①适宜的硬度，在体温下易软化、融化；②具有湿润和乳化能力，水值较高；③对粘膜”三无“刺激、毒性、过
敏性；性质稳定，不影响测定；④不因晶形的转化而影响栓剂的成型；⑤酸值（<0.2），碘值，皂化值，熔点与凝固点差距不宜过大；⑥适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。
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供制栓剂用的固体药物,除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。 根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。
油溶★栓剂基质分水溶基质
性基质 可可豆脂 ★ 半合成或全合成脂肪酸甘油酯 甘油明胶 ★ PEG ★ • 白色或淡黄色、脆性蜡状固体脂肪。 • 熔点29-34℃，10-12℃脆而容易粉碎；目前仍然是较理想的基质（我国生产很少）；无刺激性，能与多种药物配伍而不发生禁忌 • 称半合成脂肪酸酯。 • 化学性质稳定，成形性能好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败。为目前取代天然油脂的较理想的栓剂基质。 • 组成：水:明胶:甘油（10:20:70） • 优点：有弹性,不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久，常用于作局部杀虫、抗菌的阴道栓的基质。多做阴道栓 • 为难溶性药物的常用载体。于体温不熔化，能缓缓溶于体液中而释放药物 • 吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性 • 不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍 类 性聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 三、栓剂添加剂：硬化剂，增稠剂，乳化剂，吸收促进剂，着色剂，抗氧剂，防腐剂
吸收促进剂：表面活性剂、★ Azone（月桂氮卓酮）★、其他（氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；β-二羧酸酯；
芳香族酸性化合物；脂肪族酸性化合物）
第三节 栓剂的制备及处方举例
制备方法 （栓剂的重量一般为2～5g）
1.冷压法：(cold compression method）采用制栓机制备，将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然
后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂。栓剂一致、美观。
2.热熔法（fusion method）
置换价：药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价 ★ 润滑剂：脂肪性基质（软肥皂、甘油、95％乙醇）水溶性基质（液状石蜡 植物油）
G：纯基质平均栓重； M：含药栓的平均重量； W：每个栓剂的平均含药重量 x：各种含药栓所需基质的量 y：处方中药物的剂量
包装材料：栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后置于小硬纸盒或塑料盒内，以免互相粘连，避免受压。
贮藏：置于干燥阴凉处30℃以下贮存；而甘油明胶栓及PEG栓可室温阴凉处贮存，并宜密闭于容器中以免吸湿、
变形、变质等。油脂性基质的栓剂应在冰箱中保存
DVWG(MW)y)nN：拟制备栓剂的枚数 DV
x(G第四节 栓剂的质量评价
检查项目：
1、重量差异 2、融变时限
3、药物溶出速度和吸收速度试验 4、稳定性和刺激性试验 5、微生物限度
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第七章 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂
第一节 概述
喷雾粒径：50μm以下
喷出状态：雾状、泡沫状、液状、烟雾状（粉末） 治疗作用：局部作用：皮肤、体腔；全身作用：肺吸收
影响药物在呼吸系统分布的因素
1) 呼吸的气流：支气管以下多为层流，支气管以上多为湍流；呼吸频率（反比）与呼吸量（正比） 2) 微粒的大小：0.5~5μm范围内最宜
3) 药物的性质：小分子吸收快；油/水分布系数大的吸收快；药物吸湿性大则妨碍吸收
第二节 气雾剂
特点 吸收 作用 喷射药物的动力，有时兼有药物的溶剂作用。 性质 多为液化气体，在常压下沸点低于室温，常温下蒸气压高于大气压 要求 用量 抛射剂 气雾剂的组成 药物 附加剂 分类 氟氯烷烃 常温下,蒸气压>大气压；无毒、无致敏反应、无刺激性；惰性；不易燃、易爆；无色、臭、味；价廉易得 一般说来，用量大，蒸气压高，喷射能力强，反之则弱。 一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。 ① 溶液型，种类及用量会直接影响雾滴大小(20-70%)。 ② 混悬型，主药微粉，用量高（30-40％、99%）。 ③ 乳剂型，用量8-10％ 优点：速效,定位；清洁,无菌,稳定；使用方便，可避免胃肠道的破坏和肝首过效应；定量阀门可准确控量 缺点：成本高；有致冷效应，引起刺激；抛射剂（氟氯烷烃类）对心脏有作用
从肺吸收：肺泡总表面积约100m2，到毛细血管总面积90m2；肺泡表面至毛细血管表面0.5-1μm；血液通过肺循环量很大
用量与气雾剂种类、用途的关系 亦称氟里昂(Freon) ，F12，常用 特点：沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制； 性质稳定，不易燃烧 液化后密度大,无味,基本无臭,毒性小；不溶于水,可作为脂溶性药物的溶剂 碳氢化合物 丙烷、正丁烷和异丁烷，国内不常用 压缩气体 CO2，N2和NO等，气雾剂中基本不用，常用于喷雾剂。 固体、液体 潜溶剂、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、润湿剂、矫味剂 要求：坚固、耐用、结构稳定；阀门材料对内容物为惰性，其加工应精密 耐压容器 玻璃容器（外层可用橡胶套包裹）、金属容器。 （外层染料可用于防热） 类型：非定量阀门，定量阀门(推动钮、封帽、阀门杆（内孔和膨胀室）、橡胶封圈、弹簧、浸入管、定量室) 材料：塑料、橡胶、铝、不锈钢
阀门系统 28 / 53
气雾剂的分类
分散系统 溶液型：药物+抛射剂 混悬型：药物微粉+抛射剂 乳剂型（泡沫型）：药物+抛射剂+乳化剂
二相气雾剂：气相（抛射剂蒸汽）+液相（抛射剂+药——均相溶液） 三相气雾剂：
• O/W型乳剂型：喷射成泡沫状－－泡沫气雾剂。 气相（P）+液相（油相
+水相<水>） • W/O型乳剂型：喷射時成液状。 气相（P）+液相（油相
+水相<水>） • 混悬型：噴射時成烟雾状，又称为粉末气雾剂。 气相（P）+混悬型液体（液体
+药物粉末）
溶液型气雾剂处方组成 药 物 溶 剂 抗氧剂 香 料 抛射剂 溶解于系统中 乙醇、甘油、水 增溶剂 Vc 芳香油 F 12/11、12/114、12 混悬型气雾剂处方组成 药 物 润湿剂 分散剂 助悬剂 稳定剂 抛射剂 混悬于系统中 表面活性剂 表面活性剂 表面活性剂 油酸 F 12/11、12/114、12 乳剂型气雾剂的处方组成 药 物 乳化剂 附加剂 (其 他) 抛射剂 溶解于脂肪酸、植物油/甘油 脂肪酸皂、聚山梨酯类 乳化蜡等表面活性剂 柔软剂、润滑剂、防腐剂 F 12/11、碳氢化物…. 医疗用途 呼吸器官吸入用（局部/全身作用） 皮肤粘膜用：皮肤、阴道和鼻腔粘膜 空间消毒用：杀虫、驱蚊、室内空气消毒 根据相的組成分类 二相气雾剂: 三相气雾剂: • O/W型乳剂型 • W/O型乳剂型 • 混悬型
气雾剂的制备工艺
容器阀门系统的处理与装配→药物配制→分装和充填抛射剂（压灌法、冷灌法）→质量检查
气雾剂的质量评定：
①安全、漏气检查 ②装量与异物检查
③微生物限度 ④无菌检查
⑤喷射速度和喷出总量检查 ⑥有效部位沉积量检查
⑦喷射总次与喷射主药含量检查 ⑧喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定
第三节 喷雾剂
喷雾装置：主要结构为喷射用阀门系统 喷雾剂的质量评价：
1、喷雾剂应标明：每瓶的装量；主药含量、总喷次；贮藏条件
2、检查内容类似气雾剂：每瓶总喷次、每喷量、每主药含量；装量；微生物限度；无菌
第四节 吸入粉雾剂
贮藏：粉雾剂应特别注意防止吸潮，置于凉暗处保存，以保持粉末细度和良好的流动性。 粉雾雾化器：(吸纳器)结构：雾化器的主体、扇叶推进器、口吸器。如：碟式吸纳器
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第八章 浸出技术与中药制剂
第一节 概 述
药物的分类：化学药物 和 天然药物（植物药、动物药、矿物药） 中药制剂的特点
1. 多种成分共存： 中药制剂的物质基础，但各成分的治疗作用及其机理不太明确，而且其质量评价方法相对于西药制
剂来说不容易建立。
2. 质量控制方法： 控制型而非评价型(西药)，采取综合措施，建立制剂质量保障体系：
1) 严格药材质量、规格，GAP-----质控基础 2) 切实执行生产规程，GMP-----质控保证 3) 完善质量标准-----质控手段
4) 强化职业道德、提高人的素质-----质控根本
浸出制剂
分类 水浸出剂型
有效成分、辅助成分↑ 含醇浸出剂型 无效成分、组织物↓
含糖浸出剂型 精制浸出剂型
①成分非单一，综合疗效。 ②作用缓和持久，毒性较低。
③与原药材相比，提高了有效成分的浓度，减少了用量，便于服用。 ④因含一定量的胶性物质等无效成分，在贮存过程中，常因胶体老化，某些成分的水解或氧化，而产生沉淀、变质，影响外观和药效。
★特点★
第二节 浸出操作与设备
药材的预处理 洗涤→干燥→粗碎（或切片）→磨粉
1. 药材品质检查：药材来源与品种的鉴定：有效成分或总浸出物测定；含水量测定，药材含水量一般为9% ~ 16%。 2. 药材的粉碎：增加药材的表面积，将药材粉碎成适当粒度→有利于有效成分的浸出
粉碎方法：干法粉碎与湿法粉碎、低温粉碎、混合粉碎、加液研磨、串研法、串油法
浸出(萃取)过程：系指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程，系以扩散原理为基础。 关键：保持最大浓度梯度。
阶段：浸润、渗透阶段 → 解吸、溶解阶段 → 扩散过程 → 置换过程
浸润、渗透阶段 极性溶剂提取较易,加表面活性剂湿润；非极性溶剂提取,先干燥；水提醇提,先脱脂脱蜡 解吸、溶解阶段 水能溶解晶质及胶质；乙醇浸出含较少胶质；非极性溶剂浸出不含胶质 扩散过程 置换过程
影响浸出的因素
水：离子水、蒸馏水；最常用，但选择性差，易霉变；提取生物碱盐、1.浸出溶剂 甙、氨基酸、蛋白质、鞣质等. 乙醇：防腐，不同浓度乙醇可选择浸出不同有效成分： 90％以上：挥发油、树脂、内酯等； 50％~70%：生物碱、甙类; 50％以下：葸醌类化合物等. 氯仿、乙醚、石油醚：非极性有机溶剂 提取脂肪油、挥发油、蜡质、生物碱及某些甙； 或是用于有效成分的提纯、精制，脱脂或脱蜡. • 浸出有效成分，无效成分; • 安全无毒，价廉易得; • 浸出辅助剂：提高浸出效果（酸、碱、表面活性剂等）; • 混合溶剂. Fick’s方程：dM=-DF(dc/dx)dt（浓度差、渗透压差）
DRT1N6πη用新鲜溶剂、低浓度浸出液置换高浓度浸出液；提高浓度梯度，加快浸出速度
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2. 药材粗细：药材粗,表面积小,浸出效率低，太细，浸出杂质多。 药材的性质、浸出溶剂、浸出方法。 水（膨胀）：粗粉；乙醇：中等粉。 含粘性物药材：粗粉；坚硬药材：细粉；疏松药材：粗粉。 3. 浸出时间：浸出时间，浸出量 (扩散平衡) 4. 浸出温度：微沸…温度，溶解，扩散，浸出；蛋白质凝固、酶破坏，制剂稳定性；热敏感药材,温度 5. 浓度梯度：浓度梯度，浸出速度。 6. 操作压力：组织坚实的药材，压力，润湿，浸出 7. 药材与溶剂的相对运动：渗漉 8. 新技术的应用：超声波、流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等 浸出方法 1．煎煮法： 药材→适当的粉碎→加入适量的水→浸渍(20-60min)→沸腾→滤过→滤液(滤渣再煮沸)→合并→分离→浓缩 适用范围：有效成分溶于水、对湿、热稳定、杂质多、易霉变 2．浸渍法： 药材用适当溶剂在常温、温热条件下浸泡，浸渍出有效成分 常温浸渍法(冷浸法)：浸出2w以上； 加热浸渍法：40 ~ 60℃，3-7d（粘性、新鲜、挥发性药材）； 多次浸渍法(重浸渍法) 3．渗漉法： 将药材装入渗漉筒(圆锥形、圆筒形、漏斗形)，在药粉上加浸出溶剂渗过药粉，在流动过程中浸出有效成分。 特点：浓度梯度大，浸出效果好。溶剂用量少。适于贵重、含量低的药材。 慢速浸出：1 ~ 3ml/min。快速浸出：3 ~ 5ml/min。 4．大孔树脂吸附分离技术 5．超临界流体萃取技术： 特点：萃取效率高，可避免高温破坏，且没有溶剂残留 浸出工艺及设备 单级浸出工艺：溶剂一次加入。 多级浸出工艺：溶剂分次加入。 连续逆流浸出工艺：浸出效率高、浸出液浓度高、浸出速度快 浸出液的蒸发与干燥 蒸 发 自然蒸发、沸腾蒸发 影响蒸发的因素: 传热温差(20℃)、传热系数(减少热阻，排除不凝性气体、污垢层)、蒸发面积(正比)、★ 蒸发设备 常压蒸发: 蒸发速度慢，适合耐热成分 减压蒸发: 移去蒸气,降低沸点,提高温度差。 蒸发温度低,速度快,浓缩效率高。适用于不耐热成分。 薄膜蒸发: 使浸出液形成薄膜后进行蒸发。热传播快而均匀,药液受热时间短。不受液体静压和过热影响, 可在常压或减压下进行。浓缩效率高,适用于热敏性成分。 蒸汽浓度（吹散蒸汽、减压蒸发）、液表压力(反比，减压蒸发) 干 燥 方法： 常压干燥: 时间过长，过热引起有效成分的破坏，干燥后难粉碎。 减压干燥: 温度较低、减少了空气对产品的影响、产品质松易于粉碎。 喷雾干燥: 物料的受热表面积大，传热传质迅速，水分蒸发快；特别适用于热敏物料的干燥；成品质地松脆，溶解性能好。是浸膏液固化的常用方法。 冷冻干燥: 避免高热而分解变质；质地疏松，加水后迅速溶解；含水量低，1％ ~ 3％；外观优良；成本较高 干燥设备:厢式干燥器、流化床干燥、喷雾干燥器：高速离心喷雾干燥机、红外干燥器、微波干燥、冷冻干燥 31 / 53
第三节 常用浸出制剂
常用浸出制剂
中药合剂：内服液体制剂
汤剂：可供内服和外用。 制备：煎煮法（关键:入药顺序、煎药器具、加水量及煎煮时间、煎煮次数） 酒剂：浸渍法和渗漉法
酊剂：稀释法（以流浸膏为原料；加适量规定浓度的乙醇稀释）、溶解法（把药物粉末直接溶解于不同浓度乙醇中）、
浸渍法（冷浸法）、渗漉法
流浸膏剂：规定有乙醇量项目检查。制法：常采用渗漉法制备——渗漉、浓缩及调整含量三个步骤 浸膏剂：分稠浸膏剂和干浸膏剂两种。制法：浸出、精制、浓缩、干燥、调整浓度等。 煎膏剂：一般采用煎煮法→收膏（清膏加入规定量的炼糖或炼蜜） 颗粒剂：保持汤剂特色，克服临用时煎煮；不易变霉
微 丸：包衣锅滚制法、离心造粒法、挤出滚圆法、流化床喷涂法
★流浸膏剂与浸膏剂的异同
流浸膏剂 蒸去部分溶剂 液体制剂 1ml：1g原药物 作其它制剂的原料
浸膏剂 蒸去全部溶剂 固体制剂（膏状、粉末状）
1g：2 ~ 5g原药物 作其它制剂的原料
浸出制剂的质量：严格控制药材的质量、提取过程、浸出制剂的理化指标
第四节 中药成方制剂
中药成方制剂：中药颗粒剂、软膏剂、注射剂、眼用制剂、片剂、胶囊剂、栓剂、膜剂与中药涂膜剂、橡胶硬膏剂、巴布剂 中药质量标准的内容
药
材
名称、基源、药用部位、采收加工、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、功能主治、用法用量、注意、储藏等 除性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、功能主治、用法用量、注意、储藏外，还需处方、制法，检查项中还包括重金属、砷盐及相应制剂通则下的各项检查
成方制剂
常用项目和方法：宏观→微观→化学成分
性状（外形、质地、颜色、气味等） 鉴别（显微、经验、理化、薄层色谱等）
检查（水分、灰分、装量差异、崩解时限、溶散时限、相对密度、pH值、乙醇量、重金属、农残等
浸出物（水、醇、醚等溶剂） 含量测定（挥发油、各种指标性成分） 微生物限度（细菌总数、霉菌总数等)
第十章 表面活性剂
概述：
表面活性剂：使液体表面张力下降且显著下降的物质。Surfactant是Surface active agent的缩合词，也做tenside 结构：非极性亲油碳氢链+极性亲水基团 特点：两亲性、界面效应、生成胶束、多功能性
亲水性、亲油性：并不是亲水亲油的就是表面活性剂。表面活性剂碳链长度>8个碳原子 界面效应：
❖ 界面定向：表面活性剂在界面上会定向排列成分子层
❖ 界面吸附：达到平衡时，表面活性剂溶质在界面上的浓度要大于在溶液整体中的浓度
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临界胶束浓度：（Critical Micelle Concentration C.M.C.）形成胶束所需的最低浓度 ❖ 在CMC时，表面张力达最小
❖ 到达CMC后，胶束数量与表剂浓度成正比
❖ 相同亲水基团的同系列表剂，亲油基团越大CMC越小
❖ 溶液中表活剂浓度>20%：从球形到层状--碳氢链从紊乱到有序--从液态向液晶态--表现出光学各向异性
表面活性剂分类
分类依据：在水中，亲水基电离有否 结构：亲水基团：甘油、PEG、山梨醇等多元醇；亲油基团：长链脂肪酸（醇）、烷基、芳基 结合方式：酯键、醚键 性质：①毒性、溶血作用较小；②化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；③能与大多数药物配伍，应用广泛（外用、内服、注射）。 脂肪酸甘油酯 脂肪酸单甘油酯（硬脂酸甘油酯）、脂肪酸二甘油酯 性质：不溶于水，热、酸、碱、酶等作用下易水解；表面活性弱HLB3~4 应用：主要用作W/O型辅助乳化剂。 蔗糖脂肪酸酯（简称蔗糖酯）：是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物。根据脂肪酸取代数不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。 非离子型表面活性剂 多元醇型 性质：溶于丙二醇、乙醇，不溶于水和油；酸、碱及酶等作用下易水解HLB5-13，表面活性弱。 应用：主要用作O/W型乳化剂、分散剂。 脂肪酸山梨坦：<商品名司盘(Spans)>是失水山梨醇脂肪酸酯(混合物) 根据脂肪酸品种数量不同分为： Span -20 -40 -60 -65 -80 -85 脂肪酸 单月桂 单棕榈 单硬脂 三硬脂 单油 三油 性质：不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱、酶作用下易水解。 应用：HLB1.8-3.8常用的W/O型乳化剂；常与吐温配伍，用于搽剂，软膏。乳剂的辅助乳化剂 聚山梨酯：<商品名-吐温(Tweens)>由失水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的亲水性化合物。（混合物） 性质：粘稠的黄色液体；对热稳定，但酸、碱、酶作用下水解，与司盘相比，增加了聚氧乙烯基团，亲水性大大提高 应用：可作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂 聚氧乙烯型 聚氧乙烯-聚氧丙聚氧乙烯脂肪酸酯（商品名-卖泽（Myrij））； 聚氧乙烯脂肪醇醚（商品名-苄泽（Byrij）） 特点：具有较高的HLB值，亲水性较强；可作增溶剂及O/W型乳化剂 又称为泊洛沙姆，商品名-普朗尼克。 特点：聚氧乙烯基团比例增加，亲水性增加 烯共聚物 Poloxamer188是一种O/W型乳化剂，用于静脉乳化 亲油基主要为烷基、异烷基、烷基苯等，亲水基主要为水溶性盐类 离子型表面活性剂 硫酸化物 ( ROSO3M) -+碱金属皂：可溶性皂，常为O/W型乳化剂，月桂酸(C12)/棕榈酸(C16)/,硬脂肥皂类 阴离子 (高级脂肪酸盐) (RCOO)nM -n+分类 酸(C18)+碱金属（纳/钾） 碱土金属皂：不溶性皂，常为W/O型乳化剂. 有机胺皂：硬脂酸三乙醇胺常作乳膏剂的乳化剂 性质：乳化能力好；遇酸不稳定；电解质可使之盐析 应用：有刺激性、只供外用 分类：硫酸化油（硫酸化蓖麻油）、高级脂肪醇硫酸酯类 性质：①可与水混溶，为无刺激的去污剂、润湿剂；②乳化能力强，较肥皂稳定，耐酸、钙；③可与高分子阳离子药物作用沉淀 应用：对粘膜有刺激性，主要做外用软膏的乳化剂；有时用于片剂润湿剂或增溶剂 33 / 53
阳离子 两性
分类：脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基奈磺酸化物 性质：水溶性、耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差；酸性水溶液中不易水解 -+)(RSO3M 应用：胃肠道脂肪的乳化剂，单硬脂酸甘油酯的增溶剂，广泛应用的洗涤剂 五价氮原子：季铵盐(R1R2N+R3R4X-)，苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）、度米芬 磺酸化物 特点：①水溶性大，酸、碱性溶液中均稳定；②杀菌作用强，主要用于防腐杀菌；③不能与大分子阴离子药物共用 天然两性表活剂：卵磷脂 合成两性表面活性剂：氨基酸型、甜菜碱型 特点：适于任何pH溶液 性质：碱性-阴离子性质，起泡性好，去污性强；酸性-阳离子性质，杀菌力强，毒性小 表面活性剂基本性质
1、物理化学性质：表面活性，临界束胶浓度，HPLB值，增溶作用
2、生物学性质：对药物吸收的影响，与蛋白质相互作用，毒性和刺激性(阳离子>两性离子>阴离子>非离子) 亲水-亲油平衡值：HLB值 ❖ 非离子表面活性剂的HLB值均以石蜡的HLB＝0，聚氧乙烯的HLB＝20，作为参考标准。 HLB= 7+亲水HLB数-亲油HLB数 HLB范围 1~3 3~8 8~16 7~9 13~16 15~19 适应性 消泡剂 W/O型乳化剂 O/W型乳化剂 湿润剂、铺展剂 去污剂 增溶剂 ❖ HLB值仅适用于非离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。 HLBab HLB aWaHLB b W bW a W b
束胶增溶：CMC越小、缔合数越大，MAC（最大增溶浓度）越高 温度对增溶的影响 ①影响胶束的形成；②影响增溶质的溶解；③影响表面活性剂的溶解度 Krafft点：离子表面活性剂随温度升高溶解度急剧升高所对应的温度，相对应的溶解度即为CMC 离子表活剂的特征值，为表面活性剂应用温度的下限。 起昙与昙点 ❖ 对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，T↑可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点或浊点。 ❖ 在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高 ❖ 应用：控制温度 解离药物的增溶 ①解离性药物+离子表活剂（相反电荷） 增溶作用 不同配比→增溶/可溶性复合物/不溶性复合物；烃链越长→疏水性越大，越易形成不溶性复合物 ②解离性药物+非离子表活剂： 很少形成不溶性复合物；增溶量受pH影响：弱酸性药物在偏酸性环境中增溶效果好，弱碱性药物在偏碱性环境中增溶效果好，两性离子在等电点时增溶量最大 多组分的增溶：对主药的增溶效果取决于各组分与表活剂的相互作用 应用 组分与主药竞争同一位置或组分吸附或结合表活剂分子，增溶量减少；某些组分可扩大胶束体积，主药增溶量增加。例：苯甲酸可增加羟苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解，而二氯酚则减少其溶解 抑菌剂的增溶：抑菌剂在表面活性剂中被增溶而降低活性，必须增加用量。 增溶剂加入顺序：增溶质与增溶剂先混合效果好 药物增溶后的稳定性 ①.例：酯类药物，在碱性溶液中水解，水解中间产物为带负电的阴离子，阳离子型表活剂的正电荷加速其反应，阴离子型表活剂产生抑制作用。 ②.聚氧乙烯型非离子表面活性剂，在聚氧乙烯基发生部分水解和自氧化，生成的过氧化物将促使药的氧化降解。如：用聚氧乙烯脂肪醇醚增溶的苯佐卡因极易氧化变黄 34 / 53
表面活性剂在药剂学中的应用 ❖ 增溶剂 ❖ 乳化剂 ❖ 润湿剂 ❖ 起泡剂和消泡剂 ❖ 去污剂 ❖ 消毒剂和杀菌剂 影响药物溶解度因素 ❖ 分子结构 ❖ 溶剂化作用与水合作用(阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个H2O) ❖ 晶型：溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列 ❖ 粒子大小的影响：粒径在0.1-100nm时，粒径↓，S↑ ❖ 温度的影响 ❖ pH值与同离子效应 ❖ 混合溶剂的影响 ❖ 添加物的影响
第十二章 药物制剂稳定性
药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定。
药物化学降解途径：水解反应、氧化反应、其它（异构化，聚合，脱羧） 药物降解公式: dckCndt
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
处方因素：pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度；辅料 外界因素（环境）：温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等 k = k0 + kH [H] + kOH [OH] pH低，lgK=lgK H - pH； pH高，lgK=lgKOH- + lgKW + pH 确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题. ++--+pH 一般是通过在较高温(恒温,如60C)下进行加速实验求得。一般可适用于室温，不致产生很大误差。 pH调节剂：最常用:盐酸或氢氧化钠；应考虑稳定性、溶解度、药效；与药物性质相似的酸或碱：如氨茶碱+乙二胺；马来酸麦角新碱+马来酸 处方因：介电常数 溶剂 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷 lgKlgKK'ZAZBε素 离子Ko：溶液无限稀释时的速度常数； 强度 相同电荷，，k； 相反电荷，，k 广义酸碱催化：缓冲对：磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐 lgklgko1.02ZAZB表面活性剂： 如苯佐卡因，t0.5=64min， 用5%十二烷基磺酸钠后t0.5=1150min 辅料：如硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及镁，提高了pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 温度 Van’t Hoff规则：温度，反应速度T=10℃，反应速度加快2~4倍 A：频率因子； E：为活化能；R：为气体常数；Ｔ：绝对温度； 1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中几乎不含O2），惰性气体饱和溶液。 kAeE/RT光线 波长越短，能量越大，紫外线更易激发化学反应，药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） 空气外界因素 湿度与 水分 金属离子 包装 容器中：充惰性气体（CO2、N2），抽真空 水溶性：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸盐、半胱氨酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 固体制剂一旦接触水分，即在表面形成液膜，药物在其中分解。 实验设计：将样品放在不同无机盐饱和溶液的密闭器皿中恒温以获得不同水分含量。测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。 催化氧化反应速度：0.0002M的Cu可使VC氧化反应加快10000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度 避免生产过程、原料辅料中带入；加螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等 隔绝热、光、水、氧，不与药物反应 2+(氧) 2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂） 材料 种类：玻璃，棕色玻璃；塑料（透湿、透气、吸着性）；金属；橡胶（塞子、垫圈等） “装样试验” 35 / 53
药物制剂稳定化的其它方法：
①改进剂型及生产工艺：制成固体制剂；制成微囊或包合物；直接压片或包衣；制成膜剂 ②制成难溶性盐：青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G； ③制成复合物； ④制成前体药物
固体药物制剂稳定性的特点
1固体药物与制剂的一般特点： ①多相系统:水分的影响；②系统不均匀性；③反应速度缓慢 2晶型与稳定性的关系 方法：差热分析和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射 3固体药物之间的相互作用 4固体药物分解中的平衡现象
5温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。若出现平衡现象，则要用Van’t Hoff方程来处理。
固体剂型化学降解动力学
1.成核作用理论：诱导期，加速期，衰变期; 2.液层理论：制备高熔点衍生物; 3.局部化学反应原理：圆柱体模型.
药物制剂稳定性实验方法
稳定性试验的基本要求
1.试验内容：影响因素(原料药1)、加速与长期试验(原料药与制剂3) 2.供试品应是一定规模生产的，应与大生产一致
3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床试验所使用的供试品质量标准一致 4.供试品的容器和包装(材料)应与上市产品一致
5.要用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证
稳定性的常用测定方法：HPLC、TLC，热分析法，漫反射光谱法 影响因素试验 目的 为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据 为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料 试验方法 高温试验：60℃或40℃ 高湿度：相对湿度(90±5%) 或(75±5%) 强光照射：照度(4500±500)lx 温度(40±2)℃、湿度(75±5)% 对温度特别敏感的药物 温度(25±2)℃、湿度(60±5)% 温度(25±2)℃、湿度(60±10)% 3批、市售、36个月 3批、市售、6个月 1批、敞口、10天 批数、包装、时间 加速试验 长期试验 为制订药物有效期提供依据 补充 影响因素试验：要求：将原料药摊成≤5mm厚薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层。 加速试验：3个月资料，用于新药申报临床试验；6个月资料，用于申报生产。 恒湿条件：NaCl饱和溶液(RH75％)； KNO3饱和溶液(RH92.5％)； NaNO2饱和溶液(RH64％) 长期试验：6个月数据用于新药申报临床研究；12个月数据用于申报生产；12个月后继续考察，确定有效期。
固体制剂稳定性实验的特殊要求和方法 ★
(一) 固体制剂稳定性实验的特殊要求：
①水分 ；②密封问题；③单次包装；④含量均匀；⑤药物颗粒；⑥温度；⑦赋形剂 (二)热分析法的应用
DTA differential thermal analysis（差示热分析法） DSC differential scanning calorimetry（差示扫描量热法）
新药开发过程中药物系统稳定性研究步骤：
①原料药的稳定性试验； ②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验 ③包装材料的稳定性与选择； ④药物制剂的加速试验与长期试验； ⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察； ⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。 36 / 53
第十三章 粉体学基础
“粉”<100μm的粒子；“粒”>100μm的粒子
粉体粒子的性质：①粒子大小与粒度分布；②粒子的形态；③粒子的比表面积（常用单位重量的表面积表示） 粒径 几何学径、 球相当径 筛分径 测定方法 1. 显微镜法 2. 筛分法 粒度分布 平均粒径 长径和短径 定向径 等价径 外切圆等价径 等体积 等表面积 等比表面积 等沉降速度 3. 库尔特计数法 4. 沉降法 5. 激光衍射粒度分析法 粒度分布直方图 粒度分布曲线图 粒子累计分布曲线图 个数平均径（算术平均径） 体积-面积平均径 平均面积径 平均体积径 比表面积：根据计算基准不同分为体积比表面积SV=6/ρdVS和重量比表面积SW=6/dVS。
SV=6/ρdVS ；SW=6/dVS ；ρ为粒子的真密度，dvs为面积平均径 。测定：吸附法；透过法
流动性特征系数：休止角、流出速度、压缩指数 休 止 角：用θ表示，tanθ=H/r ； <300，流动性较好；>400时, 流动性较差。 ① 固定漏斗法：固定漏斗高度 ② 固定圆锥底法：固定直径 ③ 倾斜箱法：装入矩形箱中铺平，抬盒至粉粒开始流动盒的底与水平夹角。粉体厚度勿大。 ④ 转动圆柱体法：在一圆柱体中装入粉粒至半满，水平缓缓移动，水平与粉粒表面的夹角。 流出速率：单位时间粉体从其底部有一定孔径的小孔的容器中流出的量，值越大，粉体的流动性越好。 流动性 小孔的直径应是粒子径的 5~10倍为宜 压 缩 度：C=（Df-D0）/ Df×100%；无振动：初始堆密度D0；振动后：最紧堆密度 Df 改善流动性的方法 ①适当增加粒径：>200 m，好 ； <100 m，粒子发生聚集，流动性差。 ②控制粉粒湿度：通常为5％左右 ③加入润滑剂：降低固体粉粒表面吸附力，改善其流动性。各润滑剂的常用量：氧化镁1％、滑石粉1％~2％、硬脂酸镁0.3％~1％、氢氧化铝1％~3％、微粉硅胶1％~3％。 • 松比容、松密度、空隙率、空隙比、充填率、配位数 充填性 • 颗粒的排列模型影响到粉体的体积与空隙率 • 助流剂对充填性的影响：助流剂的粒径一般为40μm左右，用量为0.05%-0.1%(w/w)。 临界相对湿度（CRH）：Elder假说 吸湿性 水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。 水不溶性药物吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点，混合物的吸湿性具有加和性。 润湿性 受力达平衡时符合Yong’s公式：Ysg=Ysl+Ylgcosθ， Ysg、Ysl、Ylg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。 黏附性凝聚性 产生原因 ①在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用； ②在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。 压缩性
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粉体学在药剂学中的应用
(1)粉体的理化特性对制剂工艺的影响；
(2)对混合均匀性有影响(粗细、密度、形态)；
(3)对分剂量准确性有影响(堆密度、流动性、粗细)； (4)对可压性有影响(结晶形态、颗粒大小、粒度分布)； (5)粉体的理化特性对制剂有效性的影响；
(6)难溶性药物的溶解与比表面积有关，粒子小比表面积大，溶解性能好，疗效好；
(7)药物的溶出性还与其可湿性有关，疏水性较强的药物在减少粒径同时还应改善其可湿性； (8)缓释制剂控制粒子大小可以控制表面积大,粒子大，表面积小，药物吸收减慢，药效可以延长。
粉体的理化特性对制剂安全性的影响
(1) 静脉注射混悬液粒子应在1μm以下，否则引起微血管栓塞； (2) 肌肉注射混悬液粒子应在10μm以下；
(3) 混悬型滴眼剂（醋酸可的松）粒子应在 10μm以下；
(4) 治疗指数低的药物粒径减小后，药物的毒副作用也将增大。
第十四章 流变学基础
牛顿流动 牛顿粘度定律：纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力（S）与剪切速度（D）成正比。遵循该法则的液体为牛顿流体。 Sη-黏度/黏度系数：表示流体黏性的物理常数。单位：泊,1P= 0.1N·s ·m-2，SI单位中黏度用Pa·s或Kg/(m·s)表示。黏度系数除以密度ρ得的值ν（ν =η/ρ）为动力黏度（SI单位为m2/s）。 塑性 流动 假塑性剂型：浓度较高的乳剂和混悬剂。 D=(S-S0)/η 特点：有屈伏值，不经过原点，当切变应力增加至屈伏值时，液体开始流动，切变速度D和切变应力S呈直线关系 剂型：某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。 D=S/a ，n>1 特点：没屈伏值；过原点；切应速度增大，形成向下弯的上升曲线，黏度下降，液体变稀。 剂型：含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀粉混悬剂、糊剂等。 D= S/a ，n<1 特点：没屈伏值；过原点；切应速度很小时，液体流动速度较大；当切应速度逐渐增加时，液体流动速度逐渐减小，液体对流动的阻力增加，表观黏度增加，流动曲线向上弯曲。 剂型：塑性流体、假塑性流体、胀性流体中多数具有触变性。 原理：对流体施加切应力后，破坏了液体内部的网状结构，当切应力减小时，液体又重新恢触变 流动 复原有结构，恢复过程所需时间较长，因而上行线和下行线就不重合。 特点：等温的溶胶和凝胶的可逆转换。 其他：触变性的测定可以通过计算滞后环状曲线所包围的面积，推测由触变流动而产生的结构的破坏和恢复原来状态的程度。通过这种方法可以控制制剂的特性和产品的质量。 非牛顿流动可用旋转黏度计进行测定 nnFDA流变非性牛质 顿流动 流动 胀性 流动 黏弹性：麦克斯韦尔（Maxwell）模型、福格特（Voigt）模型、双重黏弹性模型 流变学在药剂学中的应用 流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究具有重要意义。
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第十五章 药物制剂的设计
药物制剂设计：新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节
第一节 制剂设计的基础
一、给药途径和剂型的确定 给药目的与剂型设计： ① 在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能、吸收是发挥疗效的重要保证； ② 避免胃肠道的刺激作用； 口服给药 ③ 克服首过效应； ④ 具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法； ⑤ 适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。 • 根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。 注射给药 • 需长期给药时，可采用缓释注射剂。 • 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。 皮肤、粘膜给药 • 应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。 • 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。 理化性质与剂型设计：重点考察溶解度和稳定性
二、药物制剂设计原则
• •
三、制剂的剂型与药物吸收
• 固体制剂中药物吸收速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。 • 药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关 • 药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。 固体制剂 • 同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。 • 速释技术以及制剂新技术的应用一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加 • 固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响 • 静脉注射剂不存在吸收过程，直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。 液体制剂 • 混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。 • 粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。 • 药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有皮肤、粘膜给药
四、制剂的评价与生物利用度
①毒理学评价 ②药效学评价 ③药物动力学与生物利用度
一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。 • 药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。 良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。
药物制剂设计的基本原则：安全性、有效性、可控性、稳定性、顺应性
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第二节 药物制剂处方设计前工作
一、任务和要求
一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；
④临床研究；⑤处方与制备工艺研究；⑥制剂药理、毒理研究；⑦申报工作.
二、文献检索
三、药物理化性质测定：溶解度和pKa，分配系数，熔点和多晶型，吸湿性，粉体学性质......★
❖ pKa：通常用酸碱滴定法。
❖ 溶解度：通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、
0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
❖ 分配系数：（P）代表药物分配在油相和水相中的比例。有机溶剂常用N-辛醇；测定方法或溶剂不同，P值差别大。 ❖ 多晶型：（polymorphism）化学成分相同，结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，
而产生不同晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度及化学稳定性等。 测定方法：溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。
❖ 药物的粉体学性质：包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。
粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。
四、稳定性研究
1、药物的稳定性与剂型设计 2、固体制剂的配伍研究
3、液体制剂的配伍研究：1、pH-反应速度图；2、液体制剂（注射剂中辅料稳定性，口服药物制剂）
第三节 药物制剂处方的优化设计
优化过程包括： ①选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；②建立效应与因素之间的数学关系
式，并通过统计学检验确保模型的可信度；③选择最佳工艺条件。
处方优化设计方法：正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等
第五节 新药制剂的研究与申报
药品注册申请：
1.新药申请； 2.已有国家标准药品的申请； 3.进口药品申请； 4.其补充申请 申报新制剂的主要内容：
1.处方、制备工艺、辅料等； 2.稳定性试验； 3.溶出度或释放度试验； 4.生物利用度.
第十六章 制剂新技术
制剂新技术: ①固体分散技术、②包合技术、③纳米乳与亚纳米乳的制备技术、④微囊与微球的制备技术、
⑤纳米囊与纳米球的制备技术、⑥脂质体的制备技术
第一节 固体分散技术
★固体分散技术特点【掌握】
①药物高度分散性；
③增强药物稳定性；
⑤调节药物释放速度；
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②增加药物溶解度，提高生物利用度； ④提高药物的溶出速率； ⑥降低药物毒副作用。
固体分散体的释药原理【了解】
1、速释原理
从药物角度进行分析：1）由于药物以分子、胶体、微晶状态高度分散在载体材料中，药物的溶出速率将显著加快
2）药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，因此溶出很快
对载体的作用进行分析：载体材料提高药物的可湿性、对药物有抑晶性、保证了药物的高度分散性 2、缓释原理：采用水不溶性的网状骨架结构，使药物的释放受到阻碍。 3、定位释药原理
固体分散技术载体材料
• 对载体材料的要求：①无毒、无致癌性；②不与药物发生化学变化；③不影响主药的化学稳定性；
④不影响药物的疗效与含量测定；⑤能使药物得到最佳分散状态或缓释效果；⑥廉价易得
• 载体材料分类【熟悉】
水溶性材料：高分子聚合物（PEG4000 、 PEG6000、PVP)、表面活性剂（泊洛沙姆188）、有机酸、
糖类、醇类(甘露醇)和纤维素衍生物(PMC、HPMC)
难溶性材料：纤维素类（EC）、聚丙烯酸树酯类(Eudragit E、RL、RS型)、蜡类
肠溶性材料：纤维素类（CAP、HPMCP、CMEC）、聚丙烯酸树酯类(Eudragit L100和Eudragit S100)
固体分散体的类型【掌握】
• 简单低共熔混合物体：药物以微晶形式分散在载体材料中，属物理混合物，药物与载体的用量比一般为
低共熔组分比。如：20%氯霉素与80%尿素
• 固态溶液：药物以分子状态分散在载体材料中，成为固态溶液。可分为置换型和填充型 • 共沉淀物：药物以无定形态分散在载体材料中
固体分散体的制备方法【掌握】
熔融法 药物+载体→加热至熔融→剧烈搅拌迅速冷却 关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。 药物+溶剂→加入到熔融载体→剧烈搅拌迅速冷却。适用于液体药物（<10%（w/w)) 药物+载体(不溶于此溶剂)+溶剂→喷雾或冷冻干燥除去有机溶剂 溶剂-喷雾干燥法 适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物 选用C1-C4的低级醇或起其混合溶剂 常用载体材料，如PVP类、PEG类、乳糖、甘露醇等 研磨法 双螺旋挤压法
应用固体分散技术的注意点
1、适用于剂量小的药物，即固体分散体中的药物含量不应太高。
通常药物占5%-20%，液体药物占<10%；药物比例过高，不易固化得坚脆物，难以粉碎
2、固体分散体在贮存过程中会逐渐老化
与药物浓度、贮存条件、载体材料性质有关
固体分散体的物相鉴定【熟悉】
溶解度和溶出速度 将难溶性药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速度比原药快。
热分析法 X射线衍射法
差热扫描量热法（DSC）谱图显示药物的晶体存在情况，晶体存在越多，吸热峰总面积越大 • 定性鉴别药物固体分散体中药物的分布情况
• 如药物与载体材料制备成共沉淀物后， X射线衍射图中纯药晶体的特征峰消失，说明药物
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溶剂法(共沉淀法) 药物+载体+溶剂→蒸去溶剂→药物+载体共沉淀 溶剂-熔融法 药物与载体材料以氢键相结合；常用载体材料，如微晶纤维素、PEG类、PVP类等 制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点 以无定形存在于固体分散体中
红外光谱法 核磁共振谱法
• 由于药物与载体材料间发生某种反应而使药物的红外吸收峰发生位移或强度发生改变 • 氢键常使正常共价键伸长，键能降低，表现为谱线变宽。
药物与载体材料间以氢键结合使药物的核磁共振谱峰发生改变,出现氢键特征峰。
第二节 包合物制备技术
一、概述
包合物：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。又叫分子胶囊。这种结合并不以
化学键结合为特征，而且包合过程是物理过程而不是化学过程，故属于一种非键型络合物。由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子.
包合物分类
1、按结构和性质分类（Frank分类法）：多分子包合物；单分子包合物；大分子包合物
1)多分子包合物：辅料：硫脲，尿素，苯酚，去氧胆酸 2)单分子包合物：辅料：环糊精
3)大分子包合物：辅料：蛋白质，淀粉，纤维素
2、按几何形状分类：管状包合物；笼状包合物；层状包合物
管状包合物 由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。
尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物
层状包合物
包合原理
包合物的主体可以是界面活性剂，它与某些药物形成胶团，这些胶团结构也属于包合物。 例：采用月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于界面活性剂亲油基的层间，而形成层状包合物
1、分子结构及大小：主分子需具有一定形状和大小的空洞，特定的笼格，洞穴或沟道，以容纳客分子；客分子的大
小、形状应与主分子所提供的空间相适应。主客分子之间的间隙够小，产生足够的范德华力才能形成稳定的包合物。
2、包合物中主、客分子的比例：不遵守化学计量关系，有较大的变动范围。
3、客分子的极性：以β环糊精为例，因其具有环外亲水、环内疏水的结构特征，所以疏水脂溶性药物容易包合到孔
穴中，形成的包合物溶解度较小，极性药物可嵌在空穴口，形成的包合物溶解度较大。
二、包合材料【掌握】 1.环糊精★
1) 环糊精（CYD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的碱性淀粉水解酶作用而成的产物。 2) 6～10个D-葡萄糖分子连接成；水溶性 3) CYD的上、中、下三层分别由不同基团组成 4) 常见的有α-、β-、γ-CYD三种
5) β-CYD：最为常用，它在水中溶解度最小，易从水中析出结晶。随温度的升高溶解度增大。经动物试验证明毒性很低，可作为糖类被人体吸收。
6) CYD的立体结构：是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形状，空洞外部分和入口处为椅式构象的葡萄糖分子上的伯醇羟基，具有亲水性，空洞内部由碳-氢键和醚键构成，呈疏水性，故具有某些特殊性质，如能与一些小分子药物形成包合物。 2.环糊精衍生物
水溶性环糊精衍生物：β-环糊精中引入甲基、羟丙基、葡萄糖基等，其溶解性显著增加。 疏水性环糊精衍生物：β-环糊精中羟基上的氢被大量的乙基取代的衍生物。
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CYD包合物在药剂学上的应用 ① 增加药物的溶解度 ② 提高药物的稳定性 ③ 液体药物的粉未化 ④ 防止挥发性成分的挥化 ⑤ 遮盖药物的不良气味 ⑥ 调节释药速度 ⑦ 提高药物的生物利用度 ⑧ 降低药物的刺激性与毒副作用 ① 饱和水溶液法、 ② 研磨法、 ③ 超声波法、 ④ 冷冻干燥法、 ⑤ 喷雾干燥法、 ⑥ 液-液或气-液法等 ① X射线衍射法 ② 红外光谱法 ③ 核磁共振谱法 ④ 荧光光谱法 ⑤ 圆二色谱法 ⑥ 热分析法 ⑦ 薄层色谱法 ⑧ 紫外分光光度法 ⑨ 溶出度法 β-环糊精包合物的制备方法 包合物的验证方法
第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术
一、概述
纳米乳：10-100nm； 亚纳米乳：100-500nm。 组成：药物+油相+水相+乳化剂+助乳化剂+附加剂
二、载体材料
常用乳化剂与助乳化剂 ➢ 天然乳化剂
• 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。 • 降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳滴稳定。 • 优点是无毒、价廉，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。
➢ 合成乳化剂
• 常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrj，亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(Brij，亲水性)、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品名poloxamer或pluronic)、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。
• 非离子型的乳化剂口服一般认为没有毒性，静脉给药有一定的毒性（轻微溶血性）。
➢ 助乳化剂【掌握】
• 可调节乳化剂的HLB值，形成更小的乳滴。
• 助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。 • 常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
三、纳米乳的制备 1.纳米乳的形成条件
需要大量乳化剂：因纳米乳乳滴小，界面积大，需要更多的乳化剂才能乳化，乳化剂的用量一般为油量的20％～30％，而普通乳中乳剂多低于油量的10％。 需要加入助乳化剂
2.制备纳米乳的步骤
确定处方：处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。通过三元相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。 配制纳米乳：从相图确定了处方后,将各成分按比例混合即可制得纳米乳(无需作很大的功),且与各成分加入的次序无关 3.自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery systems，SEDDSs) 4.修饰纳米乳
用聚乙二醇(PEG)修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间。
5.制备静脉注射用脂肪亚纳米乳
要求：等张、无热原、无毒、可生物降解，生物相容、理化性质稳定等。油相主要用植物来源的长链甘油三酯(如大豆
油、藏红花油、玉米油等)
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四、亚微乳的制备
影响亚纳米乳形成的因素
1.稳定剂的影响：（油酸）的作用：增大膜的强度，增大药物的溶解度，使亚纳米乳的ζ电位绝对值升高。 2.混合乳化剂的影响
常用的附加剂：用于调节生理环境所需的pH值、张力。
等张调节剂 （甘油）：常用盐酸或氢氧化钠调节pH值至7～8，以便符合生理条件并减少甘油三酯的水解。 定位在界面膜内的稳定剂 （油酸或其钠盐，胆酸、脱氧胆酸及其盐） 抗氧剂或还原剂（生素E或抗坏血酸） 防腐剂及增色剂
五、质量评价
1) 乳滴粒径及其分布：衡量静脉注射用亚纳米乳的质量指标之一。静注亚纳米乳的乳滴不应产生毛细血管阻塞或肺栓塞 2) 药物含量溶剂提取法：原则：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不干扰测定 3) 稳定性
第四节 微囊与微球的制备技术
作用特点
1. 掩盖药物的不良气味及口味 2. 提高药物的稳定性
3. 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 4. 使液态药物固态化便于应用与贮存 5. 减少复方药物的配伍变化 6. 缓释或控释药物
7. 使药物浓集于靶区，降低毒副作用 8. 可将活细胞或生物活性物质包囊
对囊材的要求
1. 性质稳定
2. 有适宜的释药速率 3. 无毒，无刺激
4. 能与药物配伍,不影响药物的药理作用及含量测定 5. 有一定的强度及可塑性,能完全包封囊心物
6. 具有符合要求的粘度，溶解性，渗透性等特性。
囊材的分类 明胶 壳聚天然高分子囊材 糖 分为酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)，可生物降解，几乎无抗原性。可同阿拉伯胶等配使用 由甲壳素脱乙酰化制得的一种氨基葡聚糖，为阳离子聚合物；无毒无味，具有优良的生物降解性能和生物亲和性。 白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白，常采用加热固化或化学交联剂（如甲醛、戊二醛或丁二烯）固化。 海藻酸钠 蛋白类 半合成高分子囊材 纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。EC、CAP、CMC-Na、MC、、HPMC、 合成高分子囊材
微囊的制备方法
1.物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法 2.化学法：界面缩聚法、辐射交联法
3.物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法
单凝聚法： 以一种高分子化学物为囊材，加入的凝聚剂使囊材凝聚析出，形成含药微囊。再利用囊材
的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。
成囊条件：①凝聚系统的组成；②明胶的浓度与温度；③药物与凝固相的性质；
生物降解型：PLA（聚乳酸）PLGA（乳酸－羟基乙酸共聚物/丙交酯乙交酯共聚物） 聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）： 非生物降解型：PVA、PEG、PVP、聚丙烯酸树酯… 44 / 53
④凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力⑤交联固化.
复凝聚法： 利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法。
阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与明胶溶液混合(此时明胶带负电荷),用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。
影响粒径的因素：①囊心物的大小；②囊材的用量；③制备温度；④搅拌速度；⑤附加剂的浓度；⑥囊材的粘度 微粒的释药规律：
• 释药机制：①扩散；②囊膜或材料的溶解；③囊膜或材料的降解
• 影响药物释放速率的因素：①粒径；②囊壁的厚度；③载体材料的物理化学性质；④药物的性质；
⑤工艺条件与剂型；⑥介质的pH值；⑦介质的离子强度
微囊的质量评价：
1) 形态、粒径及其分布 2) 药物的释放速率 3) 有机溶剂残留量 4) 载药量和包封率
第五节 纳米囊与纳米球的制备技术
纳米粒：10-100 nm。纳米囊（膜壳库型），纳米球（骨架型） 亚微粒、亚微囊：100-1000nm
固体脂质纳米球(SLN)系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。
第六节 脂质体的制备技术
脂质体：(liposome)是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。通过渗透或
巨噬细胞吞噬之后，载体被酶类分解而释放药物，直达作用靶点。
膜材结构：亲水基在膜的内外两个表面上，类脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，小室中水溶液被磷
脂双层包围而独立，磷脂双层形成囊泡又被水相介质分开。在电镜下脂质体常见的是球形或类球形
载体材料：
磷 脂：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等。
而卵磷脂的成本要比大豆磷脂高得多，不宜大量生产。国内常用大豆磷脂作为载体。
胆固醇：两亲物质，但疏水性较亲水性强，又称“流动性缓冲剂”，低于相变温度，流动性↑；高于相变温度，
流动性↓。还可提高膜稳定性和药物包封率。
脂质体分类：根据磷脂层数分类
单室脂质体 由一层类脂质双分子层构成
– 小单层脂质体 0.02-0.08微米, 稳定, 包封率低 – 大单层脂质体 0.1-1微米,不稳定,包封率高
多室脂质体 由多层类脂质双分子层构成
– 1-5微米，稳定, 包封率高
脂质体的特点
1.靶向性和淋巴定向性：脂质体→巨噬细胞吞噬→治疗肿瘤、防止肿瘤扩散 2.缓释性
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3.使抗癌药物在靶区具有滞留性 4.细胞亲和性和组织相容性 5.降低药物毒性 6.保护药物提高稳定性
• 肿瘤细胞比正常细胞含有更高浓度的磷酸酶与酰胺酶
• 将脂质体混悬液做成注射液经皮下注射和肌内注射，能迅速到达局部淋巴结。由于脂质体对癌细胞的亲和性，使药物能选择性的杀伤和抑制癌细胞。从而提高疗效、减少剂量。降低变态反应
脂质体的制备
1.注入法：磷脂+胆固醇+脂溶性药物，共溶于有机溶剂（乙醚），用注射器注入50～60℃含水溶性药物的磷酸
盐溶液，不断搅拌除尽乙醚
2.薄膜分散法：磷脂+胆固醇+脂溶性药物→溶于氯仿→旋转蒸发形成薄膜+水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液→搅
拌成脂质体
3.超声波分散法：水溶液药物溶于磷酸盐缓冲液→加入磷酸、胆固醇、脂溶性药物→共溶于有机溶液，搅拌蒸
发除去有机溶剂→残液经超声波处理，分离出脂质体（大多数为单室脂质体）
4. 冷冻干燥法：适合包封对热敏感的药物
5.逆向蒸发法：适合包裹水溶性药物及大分子生物活性物质。制得大单室脂质体。
脂质体的修饰：长循环脂质体 、免疫脂质体 、糖基脂质体 、温度敏感脂质体 、pH敏感脂质体
脂质体质量评价 1.形态与粒径及其分布
2.包封率：脂质体中药物的重量/投药量×100%
3.渗漏率：贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封药量×100% 4.磷脂的氧化程度
• 氧化指数测定—检测双键偶合的指标。氧化偶合后的磷脂在波长230nm左右具紫外吸收峰而有别于未氧化的磷脂。 • 氧化产物的测定—卵磷脂氧化产生丙二醛(MDA)及溶血磷脂等，MDA在酸性条件下可与硫巴比妥酸(TBA)反应，生
成一种红色染料TBA-pigment)
5.有机溶剂残留量
纳米乳、亚纳米乳及普通乳剂的区别与联系？
亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1~100nm）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，
第十七章 缓释、控释制剂
按释药方式：一级、零级释药制剂，自调式控释给药系统，脉冲式释放系统 分按直接供用形式：胶囊剂，片剂，丸剂，乳剂，注射剂等 类 按给药途径：口服缓控释给药系统，透皮缓控释给药系统，植入缓控释给药系统，注射缓控释给药系统等。 按释药机理：骨架型，膜控型，渗透泵型缓、控释制剂等。 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数，对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数 2.保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用 3.减少用药的总剂量 不适于制备缓释、控释的药物 1. 剂量很大（1g） 2. 半衰期很短（1h）或很长（24h） 3. 不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、 46 / 53
4.缓释、控释制剂的缺点： • 不能灵活调节给药方案（剂量、病人） • 设备及工艺制作费用昂贵 • 易产生体内药物蓄积 • 受胃肠转运时间限制，生物利用度低 受pH影响、有特定的吸收部位的药物） 缓释、控释制剂释药原理和方法 1.溶出原理
制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）
与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素） 控制药物粒子大小 2.扩散原理
➢ 膜控型缓控释制剂：可获得零级释药，释药速率可通过聚合物膜加以控制。水不溶性包衣膜（Fick’s 第一定律）
与含水孔道的包衣膜（零级释放过程） 缺点：对工艺要求高。
➢ 骨架型缓控释制剂：很难达到零级释放。药物释放符合Higuchi方程。优点：制备工艺简单
• 利用扩散原理达到缓控释作用的方法：①制成不溶性骨架片；②包衣；③制成微囊；④制成乳剂W/O型；
⑤增加粘度以减少扩散速度(液体制剂)；⑥制成植入剂
3.溶蚀与扩散、溶出结合
• 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。
4.离子交换作用
• 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上，形成药树脂。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。
5.渗透压原理：口服渗透泵片：释药小孔+片芯+半透膜
释药小孔：当片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，片内溶液渗透压远大
于体液渗透压，使药物由小孔持续流出，直到片芯内的药物溶尽为止。
片芯：水溶性药物或水溶性化合物、聚合物
半透膜：水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能 优点：药物释放不受胃肠道环境的影响；可传递体积大，药物的释放与药物性质无关。 缺点：成本高，不适于在溶液中不稳定的药物。
缓释、控释制剂的设计【掌握】
(一).影响缓释、控释制剂设计的因素
❖ 药物理化因素：剂量、pKa、水溶性、Ko/w、稳定性
❖ 生物因素生物半衰期、吸收（速度、部位）、代谢
(二).设计要求
1.生物利用度：普通制剂的80~120% 2.峰浓度与谷浓度之比：低于普通制剂 3.缓释、控释制剂的剂量设计 4.采用的辅料：★
骨架型阻滞材料
➢ 不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶
➢ 溶蚀性骨架材料：疏水性的高级脂肪酸或高级脂肪醇酯。蜂蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯 ➢ 亲水凝胶骨架材料：MC、HPMC、CMC-Na、Carbopol 膜控型阻滞材料
➢ 不溶性高分子材料：EC
➢ 肠溶性高分子材料：CAP、HPMCP
(三)缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂
1)骨架片：①不溶性骨架片；②亲水性凝胶骨架片（扩散原理）；③溶蚀性骨架片（根据Noyes-Whitney方程原理） 47 / 53
制法：①水分散法；②凝固法；③热混合法
2)缓释、控释颗粒（微囊）压制片
制法：①将不同释药速度的颗粒混合后，压片。②先制成微囊，再压制成片剂。③将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。
3)胃内滞留片：一般可在胃内滞留时间达5-6h，一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备 4)生物粘附片：具有生物粘附性的聚合物与药物混合制成片芯，再用此聚合物围成外周，最后加覆盖层即得 5)骨架小丸制法有:旋转滚动制丸法（泛丸法）、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备。
2.膜控型缓释、控释制剂
1)微孔膜包衣片：微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无
数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。
2)膜控释小片：将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 3)膜控释小丸：将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂 4)肠溶膜控释片
3. 渗透泵缓释、控释制剂
半透膜：EC、醋酸纤维素
片芯：水溶性药物、渗透压促进剂、推动剂
释药：水渗透，溶解药物产生渗透压，药物由激光小孔泵出 关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方
缓释、控释制剂体内、体外评价【熟悉】 1.体外释放度试验 1）释放度试验方法
释放介质：水、0.1M盐酸、不同pH值的缓冲液
漏槽条件：药物在介质中的溶解度至少大于3倍于样品全溶出时介质中药物的浓度。
2）取样点的设计
2.体内生物利用度和生物等效性试验：单次给药（双周期交叉）、多次给药 3.体内外相关性
目的：反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通
过体外释放曲线预测体内情况
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统 （一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统
1. 膜包衣技术：膜包衣定时爆释系统；薄膜包衣片 2. 压制包衣技术：
压制包衣脉冲片按其外层材料分：半渗透型：蜡类加致孔剂； 溶蚀型：低粘度羟丙甲纤维素；
膨胀型：高粘度HPMC，HEC等
（三）柱塞型定时释药胶囊：使用水不溶性胶囊壳体，分为膨胀型、溶蚀型、酶可降解型
二、口服定位释药系统 胃定位释药系统 小肠定位释药系统
结肠定位释药系统(OCDDS)：时控型OCDDS、pH敏感型OCDDS、生物降解型OCDDS
胃：pH 1-3
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小肠：十二指肠pH 4-5、空肠pH 6-7 、回肠pH 6-7 大肠：盲肠、结肠pH 7-8
第十八章 经皮吸收制剂
第一节 概述
一、经皮传递系统（TDDS）或称经皮治疗制剂(TTS）
★优点★
• 可以避免肝首过效应及胃肠灭活
• 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用 • 延长有效作用时间，减少用药次数
• 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药
★缺点★
• 多数药物透过皮肤屏障的速度小，给药后几小时才能起作用
• 多数药物不能达到有效治疗浓度 • 水溶性药物皮肤透过率低
• 本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS
二、经皮吸收制剂的分类【掌握】★
膜控释型 背衬层+药库层+控释膜层+粘胶层+粘附层
药物储库：药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，药物混悬在不渗透粘稠液体中控释膜：EVA，PU，PVA
粘胶分散型 背衬层+粘胶层+药库层+控释黏胶层
药库层及控释层均由压敏胶组成；药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库
骨架扩散型 背衬层+吸收垫+闭合底盘+粘胶层+药库层
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜
微贮库型 闭合底盘+粘性泡沫层+粘胶层+微型药库层
兼具膜控释型和骨架扩散型的特点
第二节 经皮吸收制剂的研究
一、影响经皮吸收的因素
1.生理因素：皮肤的水合作用；角质层的厚度；皮肤的条件；皮肤的结合作用与代谢作用。 2.剂型因素与药物性质：药物剂量和药物浓度；分子大小及脂溶性；pH和pKa；熔点与热力活度
二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂【掌握】
理想的经皮吸收促进剂：对皮肤无损害或刺激；无药理活性；无过敏性；理化性质稳定；与药物及材料有良
好的相容性；无反应性；起效快以及作用时间长
常用的经皮吸收促进剂：★
① 表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂
② 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜（DMSO）和癸甲基亚砜(DCMS))；
③ 月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同系物：主要作用在角质层部分；透皮作用呈浓度依赖性；起效缓慢，持续较久；量大时对皮肤有刺激作用；对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物 ④ 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇 ⑤ 角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类 ⑥ 萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等
三、透皮给药的新技术【了解】
物理学方法 除去角质层；角质层的水化作用；离子渗透法；电致孔法；超声波法；温热热能法；无针注射系统
（液体注射器、粉末注射器）
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化学方法 脂质类物质的合成；角质层去脂质化；化学吸收促进剂的合用；前体药物的合成 生化学方法 生物转化前体药物的合成；皮肤代谢抑制剂的合用
四、经皮吸收制剂的研究内容 1.皮吸收制剂的处方研究 2.药物透过速率的计算
经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间(lag time)
角质层中药物的透过速率（吸收速度）J(dQ/dt)： J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 属于零级反应过程
tlag=h2/6D 通常tlag<1h
3.经皮吸收的药动学解析 4.体外经皮吸收的研究
1）透皮扩散池 2）扩散液和接收液
扩散液：难溶性药物，饱和水溶液；溶解度大的药物，扩散液浓度大于接收液浓度(10倍以上) 接收液：生理盐水、磷酸盐缓冲液 3）皮肤的种类和皮肤的分离技术
大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。必须注意不损伤角质层。
第三节 经皮吸收制剂的制备
一、膜材的加工和改性
1、膜材的加工方法：涂膜法、热熔法（挤出法、压延法） 2、膜材的改性：溶蚀法、拉伸法（单轴取向、双轴取向）
二、制备工艺： 1.涂膜复合工艺 2.充填热合工艺 3.骨架粘合工艺
三、经皮给药系统高分子材料 1.膜聚合物与骨架聚合物
乙烯－醋酸乙烯共聚物(EVA)，聚氯乙烯(PVC)，聚丙烯(PP)，聚乙烯(PE)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) 2.压敏胶(PSA)：药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能
聚异丁烯(PIB)类压敏胶：有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明
丙烯酸型压敏胶：溶液型、乳剂型(系各种丙烯酸酯单体, 无有机溶剂污染，对极性高能表面基材亲和性好，但耐
水耐湿性差)
硅橡胶压敏胶
3.背衬材料：多层复合铝箔、PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）、高密度PE 4.防粘材料：PE、PP
5.药库材料：卡波沫、HPMC、PVA
四、经皮吸收制剂的质量控制【了解】
体外评价：含量测定；体外释放度检查；体外经皮透过性的测定；粘着性能的检查 体内评价：生物利用度杜的测定（血药法；尿药法；血药加尿药法）；体内相关性的研究
其他一些质量控制：粘性
粘性胶的检测：粘附力（adhesive strength）；快粘力(tacking strength)；内聚力(cohesive strength) 贴剂应保持下列四种力的关系（这四种力配合不协调，就可能出现种种问题）
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粘附力(胶粘剂与基材间粘附力) > 胶粘剂的内聚力 > 粘着力(胶粘剂与皮肤间的粘附力) > 快粘力。
第十九章 生物技术药物制剂
分类：生物技术：基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程、生化工程
生物技术药物：糖类、脂类、蛋白质类、酶与辅酶类、生物制品与细胞生长因子等
生物技术药物制剂的特点
蛋白质
分 类：按组成成分分：单纯蛋白质和结合蛋白质；按形状分：纤维状蛋白和球状蛋白
理化性质：旋光性；紫外吸收；两性本质与电学性质；不稳定性，易变性（受温度、pH、有机溶剂、盐、表
面活性剂的影响）
蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成:蛋白质类药物注射剂：
• 溶液型注射剂，使用方便，但需在低温（2~8°C）下保存。 • 冷冻干燥型注射剂，溶液型冷冻干燥型比较稳定，但工艺较为复杂。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳定，极易变质；这类药物对酶敏感又不易穿运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其他途径给药，以提高药物的稳定性和患者使
透胃肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便。 用的顺应性。
蛋白类药物制剂的稳定化方法
• 在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：①改造其结构；②加入适宜辅料。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：缓冲液；表面活性剂；糖和多元醇；盐类；聚乙二醇；大分子化合物；组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐；金属离子
• 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。
新型注射给药系统 1.控释微球制剂★
• 生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA），聚乳酸乙醇共聚物。
• 制备方法：相分离凝聚法；乳化蒸发法；喷雾干燥法；复乳液干燥法；低温喷雾干燥法；超临界萃取法
2.脉冲式给药系统：适于肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白
非注射给药系统【了解】
鼻腔给药系统：中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高
而酶相对较少
口服给药系统：主要存在的问题：(1)在胃内酸催化降解；(2)在胃肠道内的酶水解；
(3)对胃肠道粘膜的透过性差；(4)在肝的首过效应。
主要剂型：微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；脂质体
直肠给药系统：水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，可基本上避免肝的首过效应，常使用吸收促进剂
口腔粘膜给药系统：口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层；避开胃肠消化液降解和肝的首过效应，吸收主要改进药物的
膜穿透性和抑制药物的代谢
经皮给药系统：皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，为多肽和蛋白
质药物经皮吸收创造了有利条件
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肺部给药系统：主要问题:长期给药后安全性评估;吸收分子大小的限制;促进吸收的措施;稳定的蛋白质药物的处方设计.
VC注射液 【制法】加80%处方量注射用水（通CO2），加VC溶解，【处方】 VC 105g 主药 分次缓缓加NaHCO3，加入预配的EDTA-2Na
碳酸氢钠 49g pH调节剂 和NaHSO3液，搅拌均匀，调节pH6.0~6.2，亚硫酸氢钠 3g 抗氧剂 添加CO2饱和的注射用水至足量，用垂熔玻依地酸二钠 0.05g 络合剂 璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通CO2 ，灌封，注射用水加至 1000ml 100℃流通蒸气15min灭菌
【处方及工艺分析】 • 维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性。
2+
• 维生素C易氧化分解。（氧气、溶液pH和金属离子（特别是Cu）对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧剂、金属离子络合剂及pH调节剂，工艺中采用充惰性气体CO2、流通蒸汽灭菌等措施） • 本品稳定性与温度有关。
VB2注射液 【处方及工艺分析】 【处方】 VB2 2.575g 主药 维生素B2在水中的溶解度小。
乌拉坦 38.625g 局麻剂 维生素B2的水溶液对光不稳定。 烟酰胺 77.25g 助溶剂 本品稳定性与温度有关。 苯甲醇 7.5ml 抑菌剂 注射用水 加至1000ml
【制法】 将V B2用少量注射用水调匀，将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加活性炭0.1g，搅拌放置15
分，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml ，水浴加热至80~90℃，慢慢加入V 全溶后冷却至室温。B2液，
加苯甲醇，调pH至5.5~6.0，调整体积至1000 ml，在10℃以下放置8h，过滤至澄明、灌封，灭菌
乳化剂
鱼肝油乳的制备（cod liver oil emulsion） 【处方】 鱼肝油 500ml 主药，油相 阿拉伯胶（细粉） 125g 乳化剂 西黄蓍胶（细粉） 7g 稳定剂（增加连续相黏度） 挥发杏仁油 1ml 矫味剂 糖精钠 0.1g 矫味剂 尼泊金乙酯 0.5g 防腐剂 蒸馏水 适量 水相 全量 1000ml
【制法】 将阿拉伯胶与鱼肝油研匀，一次加入蒸馏水250ml，研磨制成初乳；加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、
尼泊金乙酯醇液，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加蒸馏水至1000ml，搅匀，即得。
不稳定药物片剂 复方乙酰水杨酸片
【处方】 乙酰水杨酸(阿司匹林) 对乙酰氨基酚(扑热息痛) 咖啡因 淀粉 淀粉浆(15~17%) 滑石粉 轻质液体石蜡
268g 136g 33.4g 266g 85g 25g(5%) 2.5g
主药 主药 主药 填充剂 粘合剂 润滑剂
(使滑石粉附着于颗粒)
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酒石酸 共制 2.7g 1000片 稳定剂(减少乙酰水杨酸分解)
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