一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 107382750 A(43)申请公布日 2017.11.24

(21)申请号 201710487481.7(22)申请日 2017.06.23

(71)申请人 山东科源制药股份有限公司

地址 251600 山东省济南市商河经济开发

区科源街(72)发明人 任小亮　伦立军　王广洪　王继彬　

吴玉良　(74)专利代理机构 北京一格知识产权代理事务

所(普通合伙) 11316

代理人 滑春生　赵永伟(51)Int.Cl.

C07C 213/00(2006.01)C07C 213/08(2006.01)C07C 213/10(2006.01)C07C 215/60(2006.01)

权利要求书1页 说明书3页

(54)发明名称

一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法(57)摘要

本发明公开了一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，包括下列步骤：（1）在室温下，异丙肾上腺素酮体在甲醇的溶剂里与硼氢化钠作用下经加氢还原得到异丙肾上腺素；（2）负压浓缩完溶剂甲醇，加入水之后，再用乙酸乙酯萃取，用60%硫酸调体系pH值至酸性，之后升温至回流30分钟溶清；（3）冷冻过夜，得到白色粉状结晶；（4）过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到异丙肾上腺素硫酸盐；本发明规避了高压加氢的危险隐患，采用硼氢化钠还原使反应更加安全；采用常压反应，避免使用金属高压反应釜；原料易得，工艺简单合理。CN 107382750 ACN 107382750 A

权　利　要　求　书

1/1页

1.一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，该异丙肾上腺素硫酸盐的反应方程式如下：

其特征在于，主要包括下列步骤：（1）在室温下，异丙肾上腺素酮体在甲醇的溶剂里与硼氢化钠作用下经加氢还原得到异丙肾上腺素；（2）负压浓缩完溶剂甲醇，加入水之后，再用乙酸乙酯萃取，用60%硫酸调体系pH值至酸性，之后升温至回流30分钟溶清；（3）冷冻过夜，得到白色粉状结晶；（4）过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到异丙肾上腺素硫酸盐。2.如权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，硼氢化钠与异丙肾上腺素酮体的摩尔比为4-10:1。

3.如权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，异丙肾上腺素酮体溶于甲醇，溶剂甲醇与异丙肾上腺素酮体的质量比为8-15:1。

4.如权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，萃取液选用乙酸乙酯，乙酸乙酯与异丙肾上腺素酮体的质量比为4-8:1。

5.如权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，烘干的温度为25-40℃；烘干的时间为2-5小时。

6.如权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述调pH值为1-3。

2

CN 107382750 A

说　明　书

一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法

1/3页

技术领域

[0001]本发明涉及到一种异丙肾上腺素硫酸盐的绿色制备方法，属于医药领域。背景技术

[0002]异丙肾上腺素硫酸盐，CAS号：299-95-6，英文名：Isoproterenol Sulfate Dihydrate ，分子式：C22H34N2O6•H2SO4•2H2O ，化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚硫酸盐二水合物。异丙肾上腺素药物主要用于治疗支气管哮喘，适用于控制哮喘急性发作，常气雾吸入给药，作用快而强，但持续时间段。心脏骤停，用于治疗各种原因如溺水、电击、手术意外和药物中毒等引起的心跳骤停。必要时可与去甲肾上腺素混用。房室传导阻滞。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。其化学结构式如下：

目前生产异丙肾上腺素硫酸盐主要采取以下反应路线：

异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液在钯碳作用下经催化加氢还原之后再经一系列后处理得到异丙肾上腺素硫酸盐。此路线中需要用到钯碳催化剂，钯碳催化剂极易自燃也极易失活中毒，同时反应需要保持氢气压力在0.3-0.6MPa，在使用过程中存在安全隐患。而且异丙肾上腺素硫酸盐水溶液不能与金属接触，否则容易失去活性。综上所述，无论从安全性还是产品质量稳定性综合考虑在高压金属反应釜内催化加氢合成异丙肾上腺素硫酸盐的工艺是不甚科学、不甚合理的。发明内容

[0003]本发明的目的就是针对现存的缺陷，提供一种工艺简单、安全环保并便于实际操作的异丙肾上腺素硫酸盐绿色合成工艺。

[0004]本发明合成异丙肾上腺素硫酸盐反应方程式如下：

3

CN 107382750 A

说　明　书

2/3页

实现本发明目的所采取的技术方案是：一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法，主要包括下列步骤：（1）在室温下，异丙肾上腺素酮体在甲醇的溶剂里与硼氢化钠作用下经加氢还原得到异丙肾上腺素；

（2）负压浓缩完溶剂甲醇，加入水之后，再用乙酸乙酯萃取，用60%硫酸调体系pH值至酸性，之后升温至回流30分钟溶清；

（3）冷冻过夜，得到白色粉状结晶；（4）过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到异丙肾上腺素硫酸盐。[0005]作为本发明之优选，所述步骤（1）中，硼氢化钠与异丙肾上腺素酮体的摩尔比为4-10:1。

[0006]作为本发明之优选，所述步骤（2）中，异丙肾上腺素酮体溶于甲醇，溶剂甲醇与异丙肾上腺素酮体的质量比为8-15:1；

作为本发明之优选，所述步骤（2）中，萃取液选用乙酸乙酯，乙酸乙酯与异丙肾上腺素酮体的质量比为4-8:1；

作为本发明之优选，所述步骤（4）中，烘干的温度为25-40℃；烘干的时间为2-5小时。[0007]作为本发明之优选，所述步骤（2）中，调pH值为1-3。[0008]本发明的积极效果是：（1）规避了高压加氢的危险隐患，采用硼氢化钠还原使反应更加安全。（2）采用常压反应，避免使用金属高压反应釜，从而规避了异丙肾上腺素硫酸盐水溶液与金属接触，失去活性的可能。（3）原料易得，工艺简单合理。与现有传统的生产工艺相比，本发明具有非常明显的经济效益和环境效益。具体实施方式

[0009]下面采用具体实施方式对本发明作进一步的说明。[0010]实施例1

在带有机械搅拌、温度计、导气出口的四口烧瓶中加入异丙肾上腺素酮体（94.1g，0.45mol）、甲醇750g混合搅拌，25℃下分批加入硼氢化钠（69.6g，1.8mol），加完硼氢化钠之后保温2小时，反应加入去离子水1000g，用乙酸乙酯（2×400g），合并乙酸乙酯层。用60%硫酸调体系pH值至2，之后升温至回流30分钟溶清。之后冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到盐酸异丙肾上腺素(102.7g，0.369mol)，收率82.0%。[0011]实施例2

在带有机械搅拌、温度计、导气出口的四口烧瓶中加入异丙肾上腺素酮体（94.1g，0.45mol）、甲醇940g混合搅拌，25℃下分批加入硼氢化钠（104.4g，2.7mol），加完硼氢化钠之后保温3小时，反应加入去离子水1000g，用乙酸乙酯（2×470g），合并乙酸乙酯层。用60%硫酸调体系pH值至3，之后升温至回流30分钟溶清。之后冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到盐酸异丙肾上腺素(104.3g，0.375mol)，收率83.4%。[0012]实施例3

在带有机械搅拌、温度计、导气出口的四口烧瓶中加入异丙肾上腺素酮体（94.1g，0.45mol）、甲醇1030g混合搅拌，25℃下分批加入硼氢化钠（121.8g，3.15mol），加完硼氢化钠之后保温4小时，反应加入去离子水1000g，用乙酸乙酯（2×560g），合并乙酸乙酯层。用

4

CN 107382750 A

说　明　书

3/3页

60%硫酸调体系pH值至1.5，之后升温至回流30分钟溶清。之后冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到盐酸异丙肾上腺素(104.8g，0.377mol)，收率83.8%。

[0013]实施例4

在带有机械搅拌、温度计、导气出口的四口烧瓶中加入异丙肾上腺素酮体（94.1g，0.45mol）、甲醇1200g混合搅拌，25℃下分批加入硼氢化钠（139.2g，3.6mol），加完硼氢化钠之后保温4小时，反应加入去离子水1000g，用乙酸乙酯（2×650g），合并乙酸乙酯层。用60%硫酸调体系pH值至1，之后升温至回流30分钟溶清。之后冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到盐酸异丙肾上腺素(105.7g，0.380mol)，收率84.5%。[0014]实施例5

在带有机械搅拌、温度计、导气出口的四口烧瓶中加入异丙肾上腺素酮体（94.1g，0.45mol）、甲醇1400g混合搅拌，25℃下分批加入硼氢化钠（174.0g，4.5mol），加完硼氢化钠之后保温4小时，反应加入去离子水1000g，用乙酸乙酯（2×750g），合并乙酸乙酯层。用60%硫酸调体系pH值至1.8，之后升温至回流30分钟溶清。之后冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到盐酸异丙肾上腺素(107.2g，0.386mol)，收率85.7%。[0015]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

5