急性肾损伤：慢性肾脏病进展至终末期肾病的跳板

・８３０・　中国中西医结合肾病杂志２０１３年９月第１４卷第９期ＣＪＩＴＷＮ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３．Ｖｏ１．１４．Ｎｏ．９　急性肾损伤：慢性肾脏病进展至终末期肾病的跳板　张改华①饶向荣①　迄今为止，尽管研究者对急性肾损伤（ＡＫＩ）、慢性肾脏病　发损伤会增加甚至恶化原有病理显得合理。　（ＣＫＤ）与终末期肾脏病（ＥＳＲＤ）之间的关联进行了大量研究，　这些研究提示我们，肾脏的慢性和急性事件，可以促使彼　从而导致肾脏的结构和功能进一步恶化，并形　其潜在机制仍未完全明了。近期的临床研究显示ＡＫＩ、ＣＫＤ与　此进一步损伤，ｈ等¨　为急性事件导致原发病自我强化损伤　ＥＳＲＤ的进程密切相关　。这些研究立足于流行病学数据，　成恶性循环。Ｎａｔｆ—ｒｌｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ）提供了实验依据。作为单一事件，肌　提示ＡＫＩ、ＣＫＤ相互作用可能会严重影响肾脏的病理生理，并　（ｓｅ促使其进展为ＥＳＲＤ。因此，临床医生更需认识ＡＫＩ—ＣＫＤ关　联对ＥＳＲＤ发生的意义。　１　原发病病理不是ＣＫＤ进展为ＥＳＲＤ的唯一决定因素　以往报道认为，随着时间推移，ＣＫＤ患者的肾功能呈线性　下降　．４］。但是，在５／６肾切除大鼠模型，多数实验数据提示　ＥＳＲＤ进展与ＣＫＤ原发病进程并无直接关联　。在５／６肾切　除模型中，“残余肾”通过代偿性反应（增加血流，提高肾小球　滤过率）使每个肾单位的功能维持在较高水平，从而导致肾小　球和肾小管肥大。由于这些代偿性反应，肾脏结构和功能逐步　恶化，在几个月内到达末期。这些部分肾切除模型大鼠的主要　肾脏表现为小动脉硬化、肾小球硬化以及小管间质纤维化，和　人类患病的肾脏表现相似　’Ｊ。所以，有观点认为在部分肾切　除模型，恶化的肾小球硬化、肾小管周围毛细血管灌注下降以　及高滤过状态导致了小管间质的病理变化；同理可推，在人类　ＣＫＤ亦会出现类似进展　。　在ＧＩＬＤ患者和残余肾模型中，小管问质纤维化的严重程　度与肾小球硬化不成正比，甚至更为严重；其病理生理学特点　主要表现为以ＥＳＲＤ为最终结局的自我强化（ｓｅｌｆ—ｒｅｉｎｆｏｒ—　ｃｉｎｇ）。因此，ＣＫＤ患者的进程中通常无持续性肾小球损伤的　表现　Ｊ。此外，肾切除术后，小管间质纤维化可以在肾小球硬　化之前发生　。以上内容均提示原发病病理并不是ＣＫＤ进　展为ＥＳＲＤ的唯一决定因素。　２　ＣＫＤ进展至ＥＳＲＤ可能与其病程中反复发生的ＡＫＩ相关　根据５／６肾切除实验，病情进展中肾功能呈线性下降的观　念已经遭到质疑　。研究者认为ＣＫＤ病程中肾小球滤过率　（ＧＦＲ）并不是持续下降　；该观点支持了“未知的病理变化可　能促使ＣＫＤ进展加剧”这一论点。最新的ＣＫＤ—ＡＫＩ患者结　果分析研究提示新发生的病理变化促进了疾病的进展。如　Ｏｋｕｓａ等　的研究显示ＣＫＤ与并发的ＡＫＩ之间关系复杂。原　发肾脏疾病使患者易罹患ＡＫＩ；ＡＫＩ风险与ＣＫＤ阶段相　关　。相反地，由于已受损肾脏的进一步损伤，原发ＣＫＤ患　者的ＡＫＩ发生加剧了ＥＳＲＤ的进展　ｌ２　Ｊ。临床事件提示在没有　原发肾病的情况下，ＡＫＩ肾脏的不完全恢复也会导致继发肾损　伤；这进一步证明病情进展中急性肾损伤起着重要作用　。　据此可推，相较于单纯的ＡＫＩ，慢性疾病基础上的急性损伤（如　ＣＫＤ基础上发生的ＡＫＩ）更易导致疾病的进展　；因此ＡＫＩ继　①中国中医科学院广安门医院肾病科（北京１０００５３）　红蛋白尿导致的ＡＫＩ是可逆的；但是，当这一事件偶然复发时，　则会导致小管一间质纤维化　。这些慢性病基础上的急性损　伤导致了肾实质功能的逐渐丧失。因此，可以认为ＡＫＩ事件后　进展至ＥＳＲＤ的ＣＫＤ患者已经存在肾单位的丢失。考虑到残　余肾的渐进性损伤这一背景，我们有理由认为ＣＫＤ进程中肾　单位的丢失为ＣＫＤ、ＡＫＩ和ＥＳＲＤ相互关联的主要病理生理学　基础。因此，只要理解了减少的肾单位在ＥＳＲＤ进程中的病理　作用，那么在ＣＫＤ并发ＡＫＩ患者其残存的超负荷工作的肥大　肾单位更易于损伤、且损伤后不易于恢复就显得合理了。　３　ＣＫＤ为何易发生ＡＫＩ　肾单位的逐渐缺失会导致肥大肾单位的工作负荷增加，使　小管易于发生急性损伤并难以恢复。研究显示单侧肾切除继　发的高滤过导致小管肥大，以及诸如上皮转运增加之类的相应　变化　。次全肾切除术后，单个肾单位的ＧＦＲ增加２倍以上，　同时上皮转运和氧耗大幅度增加。尽管如此，氧耗增加较转运　速率提高将更为需要；这在以酪蛋白为基础的高蛋白饮食动物　中尤为突出　。因此，有研究者认为肾切除背景下，工作负荷　相关的上皮异常和（或）高蛋白摄入相关的氧化应激促使了小　管间质纤维化的形成”　。另外，高速率氧耗会减少组织氧含　量，产生低氧信号转导，从而干扰损失和修复过程中的上皮应　答。此外，残余肾小管细胞的增殖也会产生相应的应激反应。　但是小管细胞肥大却没有这种效应，并且这种应激反应是可以　避免的。　有关小管负荷增加对疾病进展的负面影响，在减轻高滤过　缓解疾病进展的试验中已得到证实；且该试验提示在缓解高滤　过所致疾病进展方面控制进食最为有效”ｊ。其保护作用包括　阻止小管间质纤维化；在肾切除术后的残余肾，小管间质纤维　化同时出现，而此时肾小球硬化很少且不明显甚至不出现　。　因此，根据ＣＫＤ、ＡＫＩ相关的临床研究背景，可以提出以下假　设：高滤过肾脏小管工作负荷的增加使其易罹患急性损伤，且／　或在该类损伤中恢复较差。　４　ＡＫＩ如何影响到ＣＫＤ　实验证实，ＡＫＩ后肾单位减少的肾脏易于发生ＣＫＤ和小　管间质纤维化。ＡＫＩ病程中，小管上皮细胞缺失后，残存细胞　继发去分化、迁移以及增殖。ＡＫＩ后，随着小管上皮细胞的分　化，正常的再生应该促使一般的结构愈合。然而，由于损伤严　中国中西医结合肾病杂志２０１３年９月第１４卷第９期ＣＪＩＴＷＮ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，ｖ０１．１４。Ｎｏ．９　・８３１・　重，一般结构通常不能完全愈合，肾脏有可能形成局部小管间　细胞浸润　。缺血早期的中性细胞反应　刮是一个短暂的过　质纤维化　刮；这和人类ＡＫＩ后的肾脏相似　。这点支持了下　程，可能由损伤导致　。单核细胞浸润延期与疾病稳定期、恢　列假设，即相较于一侧肾完整的缺血性大鼠，单侧肾切除引起　复期的病理关联密切，并且是修复、再生和组织重构的主要因　的单个肾缺血性ＡＫＩ继发的小管间质纤维化更为严重“　。在　素　。缺血后，单核细胞在促进纤维组织母细胞增殖和纤　移植过程中，通过比较双肾、单肾移植增加肾单位对肾脏的保　维化的同时加重损伤　；而缺血后再灌注引起的内皮激活和　护作用，研究者发现在罹患缺血性损伤的孤立肾患者肾单位的　损失则是炎症的潜在诱因。此外，单核细胞浸润也与肾毒性药　减少产生了慢性的病理影响　。值得注意的是，孤立肾缺血　物引起的选择性小管上皮损伤相关。Ｆｕｊｉｇａｋｉ等　的实验显　性ＡＫＩ继发的小管间质纤维化与ＣＫＤ的病理并不能区分。在　示肾毒性药物引起小管急性损伤后，再生小管周围的纤维组织　孤立肾缺血后期，可以观察到小管膨胀和萎缩，小管基底膜明　母细胞数目增加；但是邻近的没有立即受损的小管周围并没有　显增厚，间质纤维组织母细胞增多，以及小管密度减少等ＣＫＤ　该种情况发生。这些现象提示，内皮细胞和小管细胞一起参与　组织学证据　。这些实验提示：肾单位减少使缺血性ＡＫＩ实　了ＡＫＩ后组织重构相关的炎症和纤维化。　验大鼠恢复能力减弱，并且易于发生小管间质纤维化。　鉴于多数患者并没有明显的急性起病或进展，不少临床病　程也不是急性起病，可以说ＡＫＩ并不是ＣＫＤ发展到ＥＳＲＤ的　主要因素。因此，有必要寻找其他原因来解释进程更为缓慢的　病理进展。关于这点，有必要强调高血压肾和肾血管病变的重　要性　。肾切除模型研究已经阐述高血压如何损伤肾脏并加　快ＣＫＤ的进展。拿掉一侧肾的同时，手术切除另一侧肾的双　极或者是结扎其肾主动脉的２／３分支引起其梗死，从而形成　５／６肾切除术。这两种情况下都会出现血流动力学改变，高滤　过和肾脏肥大。在“结扎模型”，动物发生肾素一血管紧张素一　依赖型高血压；而在手术切除模型，动物长期处于正常血　压　。尽管两组的功能性参数和肥大指数相似，只有高血压　组出现了严重的肾小球硬化　Ｊ。自发性高血压大鼠（ＳＨＲ）虽　然出现系统动脉压相对升高　，但是相较于显著高血压大鼠，　ＳＨＲ大鼠直到生命后期才会出现血管或者是肾小球损害。上　述事件提示在ＳＨＲ大鼠，高血压的纠正阻止了血管损失的发　展，但是在肾切除大鼠却不然　。此外，研究者对肾切除的正　常高血压大鼠、结扎的高血压大鼠、以及ＳＨＲ或ＳＰ—ＳＨＲ大　鼠的肾脏病理进行了再评价。研究显示，在肾单位减少的情况　下，高血压小动脉硬化对于小管间质病理的发展有着极为重要　的作用。只有在结扎的高血压大鼠出现明显的小管间质纤维　化；这些大鼠肾脏的小叶间动脉和入球小动脉变化程度不一，　从良性小动脉硬化到严重的增殖性损伤及中层变性均有。与　结扎组相比，经外科手术行肾切除的非高血压大鼠出现相等的　小管和球性肥大；但是没有小管间质纤维化或者是小动脉硬　化。在未行肾切除的ＳＨＲ或者是ＳＰ—ＳＨＲ大鼠，没有出现小　管间质纤维化；但是在肾切除后这些大鼠将很快出现小动脉硬　化　。这些数据显示无论是肾单位减少或者是高血压本身都　不能够引起明显的小动脉硬化，也不能够导致小管间质纤维　化。但是当二者同时出现时，却会产生这两种病理变化。此　外，在这些肾切除大鼠模型，高血压引起闭塞性小动脉硬化，进　而继发缺血或缺氧从而导致局部肾损伤也是合理的；甚至在没　有严重的小动脉硬化的情况下，在肾切除的肾脏也可能继发局　部缺血。这些发现提示肾单位减少的背景下，高血压小动脉硬　化致显微镜下反复发生的亚临床ＡＫＩ会导致快速进展性小管　间质纤维化。　那么ＡＫＩ如何影响ＣＫＤ的进程？多项研究显示ＡＫＩ并不　能完全治愈　ＩＩ　；其原因在于ＡＫＩ继发的小管间质纤维化导　致了残余肾功能的进一步丢失　。迄今为止，大家更多地认　为炎症是ＡＫＩ继发间质纤维化的主要原因。ＡＫＩ急性期的炎　症表现为中性细胞浸润，随后在小管再生的同时出现单核淋巴　５　ＣＫＤ—ＡＫＩ关联的重要病理生理学基础：“慢性低氧”　研究者认为内皮信号转导事件可能与纤维化相关；毛细血　管内皮可能是缺血或缺氧引发信号异常转导的位置，即纤维化　区域的毛细血管稀薄可能会导致组织缺氧或者加重之前存在　的缺氧　圳。在实验动物和人类ＣＫＤ患者心乱的小管间质纤　维化区域，毛细血管稀薄诱导信号转导从而促使ＣＫＤ进展：这　种信号转导通过缺氧诱导因子和其他途径经加重间质炎症和　纤维化，从而导致肾小管间质的毛细血管稀薄、缺氧信号转导　和各种低氧对象彼此作用，最终导致ＥＳＲＤ。现行观点认为小　管一间质纤维化区域血管刺激源的丢失导致了毛细血管的稀　薄化。确实，有报道称应用血管源血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ一　１２１）能改善缺血性损伤后的毛细血管稀薄和纤维化　。然　而，在缺血性损伤患者，作为ＶＥＧＦ一般来源的小管上皮数量　逐渐减少，而缺血后的ＶＥＧＦ阻滞剂ＡＤＡＭＴＳ一１数量却逐渐　增加　。不仅如此，在人类ＣＫＤ患者，小管ＶＥＧＦ减少的同时　伴随着缺氧信号的增强　Ｊ。这与小管病变中ＶＥＧＦ的生成和　分泌减少、毛细血管变稀薄相吻合。根据这一观点，在小管细　胞进行快速信号转导的阶段进行干预能够中止所有的继发事　件，即毛细血管稀薄和炎症。鉴于小管的受损和再生可能是继　发病理的早期诱因，我们认为在研究炎症、毛细血管稀薄和纤　维组织母细胞增殖的过程中，应该对相关研究排出优先次序。　６小结　在过去的几年里，研究者对ＡＫＩ和ＣＫＤ的关系进行了深　入地研究　ｊ。但是，它们加重彼此病情从而导致疾病进展的机　制仍有待明了。疾病进程中ＡＫＩ—ＣＫＤ的关联并不一定平行，　因为快速恶化的病情随时可以打断其原先的联系。尽管ＡＫＩ　本身能够继发肾结构损伤，但是肾单位减少也能对残肾功能的　恢复产生严重影响，并加重继发小管间质纤维化的严重度。　肾切除的正常高血压大鼠、结扎的高血压大鼠、以及ＳＨＲ　（或ＳＰ—ＳＨＲ）大鼠的实验提示仅仅是高血压或者是肾单位减　少就足够引起疾病快速进展　Ｊ。因此，尽管许多ＣＫＤ患者　并不表现为明显的ＡＫＩ，但是其显微镜下的ＡＫＩ可能是疾病进　展的重要病理改变。　再生小管分化失败导致小管间质纤维化是ＡＫＩ促使ＣＫＤ　向ＥＳＲＤ发展的重要病理变化。在这个过程中，慢性低氧发挥　着重要作用［３ｏ　３。因此，针对慢性低氧的措施有可能对ＥＳＲＤ　进程产生一定的影响。　综上所述，急性肾损伤与慢性肾脏病关系密切，一方面慢　性肾脏病患者更容易出现急性肾损伤，另一方面急性肾损伤易　・８３２・　中国中西医结合肾病杂志２０１３年９月第ｌ４卷第９期ＣＪＩＴＷＮ。Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３，Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．９　ｅ　ｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ａｃｕｔｅ　ｋｉｄｎｅｙ　加重慢性肾脏病，从而导致肾脏功能与结构的进一步丧失，并　１６．Ｄｅｖａｒａｉａｎ　Ｐ．Ｕｐｄａｔ最终进展为终末期肾病。因此，可以说急性肾损伤是慢性肾脏　病进展至终末期肾病的跳板。　参考文献　ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００６，１７（６）：１５０３—１５２０．　１７．Ａｚｕｍａ　Ｈ，Ｎａｄｅａｕ　Ｋ，Ｔａｋａｄａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｉｔｉａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕ—　ｓｉｏｎ　ｉｎｉｕｒｙ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ　ｌａｔｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｍｃ，１９９７，２９（１—２）：１５２８—１５２９．　１８．Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ　ＨＳ，Ａｚｕｍａ　Ｈ，Ｔｒｏｙ儿，ｅｔ　ａ１．Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ　ｋｉｄｎｅｙ　１．Ｋｈｏｓｌａ　Ｎ，Ｓｏｒｏｋｏ　ＳＢ，Ｃｈｅｒｔｏｗ　ＧＭ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｅｘｉｓｔｉｎｇ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄ－　ｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｉｍｐｍｖｅｄ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｆｒｏｍ　ａｃｕｔｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｍａｓｓ　ａｔ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ａｂｒｏｇａｔｅｓ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｒｅｎａｌ　ａｌｌｏｇｒａｆｔ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ｐｒｏｃ　Ａｓｓｏｃ　Ａｍ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，１９９６，１０８（２）：１２７—１３３．　１９．Ｇｅｎｇ　Ｈ，Ｌａｎ　Ｒ，Ｗａｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ＴＧＦ・　ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒ－　ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００９，４（１２）：１９１４—１９１９．　２．Ｏｋｕｓａ　ＭＤ，Ｃｈｅｒｔｏｗ　ＧＭ，Ｐｏｒｔｉｌｌａ　Ｄ．ｒＩ＇｝ｌｅ　ｎｅｘｕｓ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｉｎｊｕｒｙ，ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ　Ｗｏｒｌｄ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄａｙ　２００９．Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００９，４（３）：５２０—５２２．　３．Ｍｉｔｃｈ　ＷＥ，Ｗａｌｓｅｒ　Ｍ，Ｂｕｆｆｉｎｇｔｏｎ　ＧＡ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｉｍｐｌｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｒｅｎａｌ　ｆａｉｌｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ，１９７６，２　（７９９９）：１３２６—１３２８．　４．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ　ＷＥ，Ｂｌｏｎｄｉｎ　Ｊ，Ｍｉｌｌｅｒ　ＪＰ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｒｅｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｒａｔｅ　ｏｆ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ｓｅｎ．ｉａｒ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ，１９７７，１１（１）：６２—７Ｏ．　５．Ｂｒｅｎｎｅｒ　ＢＭ，Ｍｅｙｅｒ　，Ｈｏｓｔｅｔｔｅｒ　ＴＨ．Ｄｉｅｔａｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔａｋｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｍｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ　ｍｌｅ　ｏｆ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉ—　ｃａｌｌｙ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｐｍｇｒｅｓ—　ｓｉｖｅ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ａｇｉｎｇ，ｒｅｎａｌ　ａｂｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ　ｒｅ—　ｎａｌ　ｄｉｓｅｓａｅ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９８２，３０７（１１）：６５２—６５９．　６．Ｈｏｓｔｅｔｔｅｒ　ＴＨ，Ｏｌｓｏｎ　ＪＬ，Ｒｅｎｎｋｅ　ＨＧ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｅｒｆｉｈｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｍ－　ｎａｎｔ　ｎｅｐｈｒｏｎｓ：ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｒｅｎａｌ　ａｂｌａｔｉｏｎ．　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｆｌｕｉｄ　Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９８１，２４１（１）：Ｆ８５　一　３．　７．Ａｂｒａｍｓ　ＪＲ，Ｔａｐｐ　ＤＣ，Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ　ＭＡ．Ｄｉｅｔａｒｙ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｃｈａｎｇｅｓ．Ｉｎ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｒｅｎａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ，ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｍｉｔｃｈ　ＷＥ．Ｎｅｗ　Ｙ０ｒｋ：Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ．１９９２．１３３—１４８．　８．Ｈｉｌｌ　ＧＳ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｎｅｐｈｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｃｕｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｎｅｐｈｍｌ　Ｈｙｐｅｒ－　ｔｅｎｓ，２００８，１７（３）：２６６—２７０．　９．Ｓｈａｈ　ＢＶ，Ｌｅｖｅｙ　ＡＳ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｄｅｃｌｉｎｅ　ｉｎ　ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ　ｓｅｒｕｍ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ：ｅｒｒｏｒ８　ｉｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｌｏｐｅ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，１９９２，２（７）：１１８６—１１９１．　１０．Ｗａｌｓｅｒ　Ｍ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｒｅｎａｌ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｉｎ　ｍａｌ１．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ，１９９０，３７（５）：１１９５—１２１０．　１１．Ｆｉｎｎ　ＷＦ．Ｒｅｃｏｖｅｒｙ　ｆｒｏｍ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｎａｌ　ｆｉａｌｕｒｅ．Ｉｎ：Ａｃｕｔｅ　Ｒｅｎａｌ　Ｆａｉｌｕｒｅ（３ｒｄ　ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｌａｚａｒｕｓ　Ｊ　ａｎｄ　Ｂｒｅｎｎｅｒ　ＢＭ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ．１９９３．５５３—５９６．　１２．Ｎａｔｈ　ＫＡ，Ｃｒｏａｔｔ　ＡＪ，Ｈａｇｇａｒｄ　ＪＪ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｎａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｒｅｐｅｔｉ—　ｔｉｖｅ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｈｅｍｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｎ　ａ—　ｃｕｔｅ　ｉｎｓｕｈ．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ，２０００，５７（６）：２４２３—２４３３．　１３．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ　ＪＲ，Ｂｒｅｎｎｅｒ　ＢＭ，Ｈｅｂｅｒｔ　ＳＣ．Ｕｎｉｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ　ａｎｄ　ｄｉｅｔ—　ａｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｆｆｅｃｔ　ｆｌｕｉｄ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｂｂｉｔ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｓｔｒａｉｇｈｔ　ｔｕ—　ｂｕｌｅｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９８７，２５３（２　Ｐｔ　２）：Ｆ２２２一Ｆ２３３．　１４．Ｎａｔｈ　ＫＡ，Ｃｒｏａｔｔ　ＡＪ，Ｈｏｓｔｅｔｔｅｒ　ＴＨ．Ｏｘｙｇｅｎ　ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｘｉ—　ｄａｎｔ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ　ｎｅｐｈｒｏｎｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９０，２５８　（５　Ｐｔ　２）：Ｆ１３５４一Ｆ１３６２．　１５．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｓ，Ｖｅｎｋａｔａｅｈａｌａｍ　ＭＡ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｆｆｃｅｔｓ　ｏｆ　ｃａｌｏｒｉｅ　ｒｅｓｔｉｒｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ｇｌｏｍｅｒｕｌｉ　ａｎｄ　ｔｕｂｕｌｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｍｎａｎｔ　ｋｉｄｎｅｙ．Ｋｉｄ—　ｎｅｙ　Ｉｎｔ，１９９２，４２（３）：７１０—７１７．　ｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｋｉｄｎｅｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｒｅｐａｉｒ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｒｅ—　ｎａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２Ｏｏ９，１７４（４）：１２９１—１３０８．　２０．Ｇｒｉｆｆｉｎ　ＫＡ．Ｐｉｃｋｅｎ　Ｍ。Ｂｉｄａｎｉ　ＡＫ．Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ｍａｓｓ　ｒｅｄｕｃ—　ｔｉｏｎ　ｉｓ　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ａｎｄ　０・　ｍｅｒｕｌａｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，１９９４，４（１２）：２０２３—２０３１．　２１．Ｇｒｉｉｆｎ　ＫＡ，Ｐｉｃｋｅｎ　ＭＭ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｏｆ　ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｎａｌ　ｍａｓｓ　ｒｅ—　ｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０００，１１（３）：４９７—５０６．　２２．Ａｂｕ—Ａｍａｒａｈ　Ｉ，Ｂｉｄａｎｉ　ＡＫ，Ｈａｃｉｏｇｌｕ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓａｌｔ　ｏｎ　ｒｅｎａｌ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｓｔｒｏｋｅ—ｐｒｏｎｅ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｋｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｓｐｏｎｔａｎｅ－　ｏｕｓｌｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２８９　（２）：Ｆ３０５一Ｆ３１３．　２３．Ｂｉｄａｎｉ　ＡＫ，Ｇｒｉｉｆｎ　ＫＡ．Ｐ１ｏｔｔ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｎａｌ　ａｂｌａｔｉｏｎ　ａｃｕｔｅｌｙ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｓ‘ｂｅｎｉｇｎ’ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｔｏ‘ｍａｌｉｇｎａｎｔ’ｎｅｐｈｒｏｓｃｌｅｍ—　ｓｉｓ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｔｒｅｎｓｉｏｎ，１９９４，２４（３）：３０９—３１６．　２４．Ｋｉｎｓｅｙ　ＧＲ，Ｌｉ　Ｌ，Ｏｋｕｓａ　ＭＤ．Ｉｎｌｆａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｉｎｊｕ－　ｙｒ．Ｎｅｐｈｒｏｎ　Ｅｘｐ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００８，１０９（４）：ｅｌ０２一ｅ１ｏ７．　２５．Ｃａｓｔａｆｉｏ　ＡＰ，Ｕｎ　ＳＬ，Ｓｕｍｗｙ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ａｍｙｌｏｉｄ　Ｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ＦｃｇＲ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｏｎｏｃｙｔｅ—。ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｒｅｇｕ・・　ｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｓｃｉ　Ｔｒａｕｓｌ　Ｍｅｄ，２００９，１（５）：５—１３．　２６．Ｆｕｊｉｇａｋｉ　Ｙ，Ｍｕｒａｎａｋａ　Ｙ，Ｓｕｎ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｍｙｏｉｆｂｒｏｂｌａｓｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｌａ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｔｏ　ｔｕｂｕｌａｒ　ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｕｒａｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｎａｌ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｉｎ　ｒａｔｓ．　Ｖｉｒｃｈｏｗｓ　Ａｒｃｈ，２００５，４４６（２）：１６４—１７６．　２７．Ｂａｓｉｌｅ　ＤＰ，Ｆｒｅｄｒｉｃｈ　Ｋ，ＣｈｅＨａｄｕｒａｉ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｎａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＶＥＧＦ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ＡＤＡＭＴＳ一　１，ａ　ｎｏｖｅｌ　ＶＥＧＦ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，　２９４（４）：Ｆ９２８一Ｆ９３６．　２８．Ｌｅｏｎａｒｄ　ＥＣ，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ　ＪＬ，Ｂａｓｉｌｅ　ＤＰ．ＶＥＧＦ一１２１　ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ　ｒｅ—　ｎａｌ　ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ　ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｒｅｎａｌ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ａｃｕｔｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２ｏ０８，２９５（６）：Ｆ１４６８一Ｆ１６５７．　２９．Ｒｕｄｎｉｃｋｉ　Ｍ，Ｐｅｒｅｏ　Ｐ，Ｅｎｒｉｃｈ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎｄ　ＶＥＧＦ—Ａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｔｕｂｕｌａｒ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｓｔａｂｌｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｒｅｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｂ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００９，８９　（３）：３３７—３４６．　３０．Ｍａｎｊｅｒｉ　Ａ，Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ，Ｋａｒｅｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｕｔｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｉｎｊｕｒｙ：　ａ　ｓｐｒｉｎｇｂｏａｒｄ　ｆｏｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，２９８（５）：Ｆ１０７８一Ｆ１０９４．　（收稿：２０１３—０１—１３修回：２０１３—０３一Ｏ１）