苯丙酮酸尿症是什么大家都了解吗?如果生下来的小宝宝出现了苯丙酮酸尿症应该怎么办呢?苯丙酮酸尿症的宝宝超过50%的几率智力有障碍,那么苯丙酮酸尿症应该如何治疗呢?
疾病描述
苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中,酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病,在1934年因Foiling最早发现病人尿中含有大量的苯丙酮酸而得名。1947年Jervis对病人进行苯丙氨酸负荷实验,揭示PKU发病的生化基础是肝脏苯丙氨酸代谢障碍。1953年,德国的Bickel首先报道用低苯丙氨酸奶方治疗PKU病人获得成功。1963年Guthrie开展了PKU新生儿筛查。1983年Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶基因,为基因诊断和产前诊断开辟了道路。
症状
患儿出生时大多表现正常,新生儿期无明显特殊的临床症状,部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3~4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后,头发由黑变黄,皮肤白,全身和尿液有特殊鼠臭味,常有湿疹。
随着年龄增长,患儿智力落后越来越明显,年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3患儿有轻微的神经系统体征,如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等,严重者可有脑性瘫痪。约1/4患儿有癫痫发作,常在18个月以前出现,可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常,异常表现以癫痫样放电为主,经治疗后血Phe浓度下降,脑电图亦明显改善。PKU患者除了影响智能发育外,可出现一些行为、性格的异常,如忧郁、多动、自卑、孤僻等。
根据不同的临床类型,PKU可分为:
1.经典型PKU(classicalPKU)病儿有典型的临床表现,有程度不等的智能低下,60%属重度低下(IQ低于50)。约1/4病儿有癫痫发作。患者头发、皮肤颜色浅淡,尿液、汗液中散发出鼠臭味,伴有精神行为异常。血Phe浓度>1200μmol/L(20mg/dl),尿FeCl3和DNPH试验强阳性。
2.中度型PKU(moderatePKU)临床表现相对较轻,实验室检查结果同经典型PKU,但是血苯丙氨酸在360~1200μmol/L,患儿对治疗反应较好,血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。
3.轻型PKU(mildPKU)临床表现较轻或者无症状,血苯丙氨酸小于120~360μmol/L,见于极少数新生儿或早产儿,或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。
4.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症临床上将所有血苯丙氨酸>120μmol/L称为高苯丙氨酸血症,从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类:苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏。两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同,早期鉴别诊断十分重要。
BH4缺乏症又称非经典型PKU或恶性PKU,由于PAH辅助因子BH4缺乏所致。患儿除了有典型PKU表现外,神经系统表现较为突出,如躯干肌张力下降,四肢肌张力增高,不自主运动,震颤,阵发性角弓反张,顽固性惊厥发作等。BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降,但神经系统的症状仍呈持续性进展。该病的发生率占PKU的10%左右,因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。CT和MRI检查可见进行性脑萎缩。诊断主要依靠HPLC测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏时所致的BH4缺乏症,尿中新蝶呤明显增加,N/B增高,B%<10%。如为二氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时,N正常,B明显增加,N/B降低,B%可增高。叁磷酸鸟苷环化水解酶(GTPCH)缺乏者,尿中N和B均非常低,N/B正常。因特异性酶的测定较为复杂困难,可进一步作BH4负荷试验以助诊断。
治疗方案
1.治疗原则PKU是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸,低蛋白饮食将导致营养不良,因此要用低苯丙氨酸饮食治疗,例如上海生产的华夏2号或其他同类产品,其治疗原则如下:
(1)早期治疗:一旦确诊,应立即治疗。开始治疗的年龄越小,预后越好,智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3~5岁后治疗者,可能减轻癫痫和行为异常,但对已存在的严重智能障碍改善不明显。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及,筛查出的病人往往能在出生1个月内,甚至2周之内得到确诊和治疗,为病儿的健康成长提供了保证。
(2)控制苯丙氨酸摄入:苯丙氨酸是一种必需氨基酸,为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起,要防止脑损伤,只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围,以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120~360μmol/L较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏,出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻,甚至死亡。
(3)调查个体食谱:由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同,故在饮食治疗中,仍应根据患儿具体情况调整食谱。低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12岁以上。
(4)家长的合作:是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则,饮食控制得比较合理,病儿的智力发育往往正常。
(5)怀孕前女性患者:成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制,直到分娩,以免高苯丙氨酸血症影响胎儿。
(6)高危家庭产前诊断:近年来,北京、上海等地都开展了PKU高危家庭产前诊断,通过直接查找基因突变点结合微卫星遗传多态性分析方法(STR,VNTR),成功地对高危家系实施了产前诊断,取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须采集PKU患儿及其父母静脉血作家系连锁分析,产前诊断于孕9~12周取绒毛或16~18周取羊水细胞。由于STR多态连锁分析不是直接检测基因突变,因此在应用中必须注意临床诊断的准确性,千万不能将非PAH基因突变的PKU当成PAH突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染,尤其是母体细胞污染。
2.治疗方法病人一经诊断,应停止给予天然饮食。母乳是婴儿最理想的天然食品,对哺乳期病儿在确诊后虽应暂停母乳喂养,但切勿断奶,以便在控制血苯丙氨酸浓度后能及时添加。
(1)低苯丙氨酸奶方治疗:病人需给予低苯丙氨酸奶方治疗,剂量按每公斤体重需要的蛋白质计算,国产低苯丙氨酸奶方华夏2号的每100g干粉成分。治疗开始1周内,每天服此特殊奶方后2h采血1次,测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸一般在治疗后4天左右降至600μmol/L以下。待血浓度降至理想浓度时,可逐渐少量添加天然饮食,其中首选母乳,因乳中血苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可添加入牛奶、粥、面、蛋等,添加食品应低蛋白,低苯丙氨酸食物为原则,其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定。每位病人能添加的食物种类与量因人而异,与酶的缺陷严重程度有关。较轻病人的血苯丙氨酸浓度较易控制,而严重缺乏者则不容易增添天然食品。每次添加天然饮食或更换食谱后3天,需再复查血苯丙氨酸浓度,以维持血浓度在120~240μmol/L,较为理想。
(2)生物蝶呤(biopterin,BH4):用于治疗对低苯丙氨酸饮食无反应的变异型,起初所用生物蝶呤(BH4)剂量为每天2.5mg/kg,由于生物蝶呤(BH4)透过血脑屏障甚少,故多数病儿仍不得不合并应用低苯丙氨酸饮食并辅以左旋多巴每天10~15mg/kg,5-羟色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一种脱羧抑制剂)每天1~2mg/kg。Kapatos等证实用大剂量生物蝶呤(BH4)时,脑组织中可达到有效的治疗浓度,而且鉴于左旋多巴长期使用可导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用,5-羟色胺也可引起硬皮病样病变。因此尝试单用大剂量BH4治疗此型PKU,最大剂量曾高达每天40mg/kg。由于每一病儿对BH4的敏感程度不同,故对每个病例的治疗剂量应根据以下临床指标予以调整:
①神经系统症状消失与否。
②血清苯丙氨酸浓度应维持在0.61mmol/L以下。
③尿中5-羟色胺排出量正常。
单独使用BH4的优点是不需要价格昂贵的特殊饮食治疗,每天仅需服药1次,且不需使用上述可能引起副作用的各种药物。不足之处是并非对每一例本型PKU病儿都具有特殊的治疗效果。如Endres曾报告一例自生后54天开始用生物蝶呤(BH4)治疗的病儿,经治疗随访2年余,效果不理想。为何部分BH4生成不足的病例对此治疗不敏感,机制尚不明确。
结语:如果确诊了苯丙酮酸尿症大家应该积极的治疗,因为医学每天的进补都很大。在原来感冒还是大病呢,现在不是吃几颗药就好了吗,只要大家不放弃,一定会有方法治疗的。